JP5194632B2 - 針状体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、微細な針状体に関する。

皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられているが、薬剤の種類によっては経皮吸収法で投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、μｍオーダーの微細な針状体（針状体）を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。

針状体はバリア機能を有する表皮（より具体的には表皮の最外層に形成されている角質層）に穿孔を形成し、その穿孔から通常の経皮吸収では表皮のバリア機能に阻害されて投与不可能な薬剤をも体内に吸収させることが可能となる。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１参照）。

この際に用いる微細な針状体の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされ、針の直径は数μｍから数百μｍ、針の長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度、針の先端角度は鋭角なもの、具体的には３０°以下、であることが望ましいとされている。

より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは人体の部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の針が必要となる。また、採血を目的とする針状体を製造する場合には、上記の皮膚の構成から少なくとも３５０μｍ以上の高さの針状体が必要となる。

また、針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体先端部が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが必要である。この材料としては医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生分解性樹脂が有望視されている（特許文献２参照）。

また、無機フィラーを結晶核剤として用いることで樹脂の結晶化速度を向上させる方法が提案されている（特許文献３参照）。

また、上述した微細な針状体を製造する方法として、Ｘ線リソグラフィにより針状体の原版を作製し、原版から複製版を作り、転写加工成形を行う製造方法が提案されている（特許文献４参照）。

また、機械加工により針状体の原版を作製し、原版から複製版を作り、転写加工成形を行う製造方法が提案されている（特許文献５参照）。

また、プラスチック構造体の大量生産には、転写成形法（例えば、射出成形法、ホットエンボス法など）を用いることが知られている。
一般的な転写成形法は、成形対象である樹脂（図２・２０１）を加熱して融解もしくは軟化させた状態で所定の金型（図２・２０２）へ樹脂を充填（図２・２０３）した後に、樹脂を冷却して固化させることで所望の形状のプラスチック構造体を得る。
このような転写成形法において樹脂の結晶化を行う場合、通常は金型に樹脂が充填された状態で結晶化温度に保持して結晶化を行い（図２・２０４）、結晶化を完了した後に金型より成形した樹脂を離型して所望のプラスチック構造体（図２・２０５）を得る。
また、転写成形法において樹脂の結晶化を行う場合、金型から樹脂を離型した後、結晶化温度まで加熱する方法を行うこともある。
米国特許第６，１８３，４３４号明細書 特開２００５−２１６７７号公報 特開２００４−７６５１６号公報 特開２００５−２４６５９５号公報 特表２００６−５１３８１１号公報

しかしながら、加熱して融解もしくは軟化させた状態で所定の金型へ樹脂を充填し、樹脂を冷却して固化させることで所望の形状の結晶性樹脂構造体を得る場合、一度、樹脂を融解温度に加熱し、結晶化温度に加熱した状態で、一定時間保持する必要がある。このため、成形において高温に保持する必要があるため、結晶性樹脂からなる構造体を成形する場合、成形時間の増大を招き、生産性が著しく低下する。

また、金型から樹脂を離型した後、結晶化温度まで加熱した場合、樹脂の表面張力や自重の影響によって構造体に変形が発生する。
よって、皮膚への穿刺能力を大きく左右する針状体の先端部に変形や丸まりが発生し、針状体の穿刺能力が低下し薬剤投与効果が低下するだけでなく、製造バッチ間でもその穿刺能力にばらつきが生じ、安定した薬理効果を得ることが困難となるため、特に微細な針状体を成形する場合には不適である。

また、無機フィラーを結晶核剤として用いることで樹脂の結晶化速度を向上させる場合、構造体内部に無機フィラーなどが残留する。
よって、穿刺時に針状体が破損して体内に残留した場合、結晶核剤として用いた無機フィラーは分解されることなく体内に残存することとなり、これらの無機フィラーは人体へ悪影響を及ぼす可能性があるため、医療用として使用する必要がある薬剤投与用途の針状体に無機フィラーを用いることは不適である。

そこで、本発明は上述の問題を解決するためになされたものであり、生産性が高く結晶性樹脂よりなる針状体を製造するのに適した針状体製造方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、皮膚を穿孔するための針状体製造方法であって、ポリ乳酸樹脂からなる樹脂を結晶化させる工程と、結晶化された前記樹脂を針状体形状に成形する工程と、を備え、前記成形の加熱温度は、前記樹脂のガラス転移温度以上、前記樹脂の融解温度以下の範囲内であり、かつ、前記成形はホットエンボス法、ナノプリント法、ロール転写法から選択される成形法を用いることを特徴とする針状体製造方法である。

請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体製造方法であって、前記成形は減圧雰囲気下で行われることを特徴とする針状体製造方法である。

請求項３に記載の本発明は、請求項１または請求項２に記載の針状体製造方法であって、
前記成形は、ロール転写法を用いることを特徴とする針状体製造方法である。

本発明の針状体製造方法は、樹脂を結晶化し、結晶化された該樹脂を針状体形状に成形することを特徴とする。
本発明の構成によれば、成形工程の前段階で結晶化を行うため、結晶化のために金型を一定時間保持することがないこととなり、微細な構造体が熱で変形すること抑制し、成形工程のスループットを向上させることが出来る。
このため、生産性が高く結晶性樹脂よりなる針状体を製造するのに適した針状体製造方法を提供することが可能となる。

本発明の針状体の製造方法は、樹脂を結晶化し、結晶化された該樹脂を針状体形状に成形することを特徴とする。
本発明の構成によれば、あらかじめ結晶化された樹脂に対して成形を行うため、結晶化のために金型を一定時間保持することがないこととなり、微細な構造体が熱で変形すること抑制し、成形工程のスループットを向上させることが出来る。

成形に使用する金型については、樹脂成形用金型として一般的に使用されるニッケル合金を使用することが出来るが、これに限定されず、例えば、形成するポリ乳酸の形状に応じて、型取り用樹脂として一般的に用いられているポリジメチルシロキサンを用いた樹脂製の転写版などを用いても良い。

また、成形する構造体のアスペクト比によっても成形温度及び成形圧力の調整が必要であり、特に、アスペクト比の高い針状体を形成する際には成形環境を減圧した状態で行うことで樹脂の成形精度が向上する傾向がある。

本発明の針状体の製造方法では、樹脂として、ポリ乳酸樹脂を用いることが好ましい。ポリ乳酸は生分解性を有するだけでなく、材料自体の剛性が高いため、針状体のような高アスペクト比（構造体の幅に対する高さの比）構造体である針状体の材料として用いると機械強度の高い針状体を形成することが可能である。さらにポリ乳酸は、ある温度領域において非晶質から結晶状態へ変化する結晶化樹脂であり、ポリ乳酸の結晶化を行うことで、機械的強度をより高めることが可能となり、人体へ穿刺した際の針状体の変形や破損を低減することが可能となる。

ポリ乳酸を用いた場合、ポリ乳酸を結晶化させるためには、ポリ乳酸を結晶化温度に加熱した状態で、一定時間保持する必要がある。ポリ乳酸は一般的には９０℃〜１３０℃の加熱により結晶化が進行するが、その保持時間は１０分から１５分、結晶化温度や結晶化が必要となる樹脂の容量によっては１時間程度かかる場合もある。なお、ポリ乳酸の融点は約１７０°前後であることが知られている。

このため、一般的な転写方法、例えば、ホットエンボス法では、樹脂が成形可能になる温度、いわゆるガラス転移温度まで加熱し、凹凸反転させた金型を樹脂に押し付けて所望のプラスチック構造体を得る。ポリ乳酸のガラス転移温度は約６０℃であり、通常のホットエンボス法であればガラス転移温度以上までポリ乳酸を加熱した後に金型を押し付け、樹脂を冷却すれば完了するが、ポリ乳酸を結晶化させるためには、金型を押し付けた状態で９０℃程度まで加熱する必要がある。このため、通常の成形工程に結晶化のための加熱・冷却工程が必要となり、またロール転写のような大量生産は適用することが出来ない。このためスループットは大幅に低下する。

また、金型から樹脂を離型した後、結晶化温度まで加熱した場合、成形した後に成形用金型から成形後の針状体を取り出す必要がある。ポリ乳酸の結晶化には９０℃〜１３０℃程度の加熱が必要となるが、ポリ乳酸は約６０℃にガラス転移点を有するため、６０℃以上の加熱処理によりポリ乳酸は軟化する。このため、本発明の針状体の製造方法は、ポリ乳酸を用いる場合、特に、有効である。

以下、ポリ乳酸を用いた場合の一例について具体的に説明を行う。

まず、あらかじめ結晶化したポリ乳酸（図１・１０１）をエンボス成形等の一般的に用いられるプラスチック成形法により、所望の形状を凹凸反転させた金型（図１・１０２）を用いて成形を行い（図１・１０３）、結晶化処理を行ったポリ乳酸針状体（図１・１０４）を得る。

これは一度結晶化させたポリ乳酸は、その後融解温度以下の温度領域であれば加熱による結晶性の低下がほとんど発生しないことを利用したものであり、ポリ乳酸のガラス転移温度以上融解温度以下の温度領域であれば予め結晶化処理したポリ乳酸の結晶化度を低下させることなくポリ乳酸の成形が可能となる。

結晶化したポリ乳酸は非晶質のポリ乳酸と同様にポリ乳酸の加熱温度や分子量によりその流動性が変化するため、成形時の加熱温度やポリ乳酸の分子量を勘案して成形圧力の決定することが出来る。

ポリ乳酸の成形法としては、ポリ乳酸をガラス転移温度以上かつ融点以下に加熱し加工する方法、例えばホットエンボス法やナノインプリント法、ロール転写法等のようなプラスチック成形法として一般的に用いられる成形法を用いることが出来る。

また、本発明の針状体製造方法は、結晶化のために金型を一定時間保持することがないため、生産性に優れたロール転写法を用いてロール・ツー・ロール方式で連続的に生産することが出来る。ロール転写法による成形は予めポリ乳酸を結晶化させることで可能となり、ポリ乳酸針状体の生産性を大きく向上させることが可能である。

以下、本発明の針状体の製造方法について、具体的に一例を挙げながら説明を行う。当然のことながら、本発明の針状体の製造方法は下記実施例に限定されず、各工程において公知の資料から類推できる他の製造方法をも含むものとする。

＜実施例１＞
以下、成形に用いるポリ乳酸シートの製造について説明を行う。

まず、ポリ乳酸を用意した。ポリ乳酸の分子量を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、その重量平均分子量は約１５万であった。これらのポリ乳酸は重さ約０．１ｇ程度の顆粒状であったため、１９０℃加熱により融解させてシート状に成形を行った。この際に作製した後のシートの厚みを測定したところ、その厚みは１．０ｍｍであった。シート状に成形したポリ乳酸の分子量を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、重量平均分子量は１５万であり、１９０℃加熱によるポリ乳酸の分解は発生していないことを確認した。

次に、シート状に成形したポリ乳酸を１２０℃に加熱したオーブンへ投入し、１時間加熱した。これにより加熱前は透明であったポリ乳酸シートは加熱後にポリ乳酸シートは白濁しており、偏光顕微鏡により結晶化に起因する複屈折を確認したところ、非晶質に起因する暗部は見られないことから完全な結晶化がなされていることを確認した。

以下、成形に用いるニッケル金型の製造について説明を行う。

まず４インチシリコンウェハを用意した。このシリコンウェハはＬＳＩ製造に用いられる一般的なシリコンウェハであり、ウェハ表面へ結晶方位（１００）であり厚みは５２５μｍである。

このウェハに研削加工を施し高さ３００μｍ、先端角度３０°の四角錐形状の針状体を形成した。針状体の配置は、５００μｍ間隔でＸ方向及びＹ方向に２０本ずつ、合計４００本のアレイ構造とした。

この際の研削加工では、使用する研削刃の先端部をあらかじめ７５°の斜面を持たせた形状に加工し、その研削刃を所定の間隔でＸ方向およびＹ方向に直交するようにシリコンウェハを研削することで、先端角度が３０°の針状体を形成した。

このシリコン原版に蒸着法により膜厚３０ｎｍのニッケル層を形成し、そのニッケル層をシード層としてスルファミン酸ニッケル溶液を用いた電解メッキ処理を行い、４インチウェハ全面に厚さ５００μｍのニッケル層を析出させ、その後電解メッキ後にシリコン原版を重量濃度３０％、温度９０℃の水酸化カリウム溶液により溶解除去し、ニッケル金型を完成させた。

以下、ポリ乳酸シートとニッケル金型とを用いた成形（熱プレス法）について説明を行う。

前述したニッケル金型をホットプレス機の上部に設置し、下部には前述したポリ乳酸シートを設置した状態でホットプレス機全体を１６０℃に加熱した。

加熱した状態でニッケル金型が設置されたホットプレス機上部をポリ乳酸シートへ１０ＭＰａの圧力で押し込み、その状態でホットプレス機上部及び下部共に室温まで水冷した。

水冷後、ニッケル金型が設置されているホットプレス機上部を上昇させ、ポリ乳酸シートを取り出した。転写箇所を走査型電子顕微鏡で確認したところ、シリコン原版と同様の形状でポリ乳酸が成形されていることを確認した。

確認のため成形後のポリ乳酸シートを偏光顕微鏡で確認したところ、非晶質に起因する暗部は見られず、結晶化に起因した複屈折が全面に発生しており、結晶化の低下は見られなかった。また、成形後のシートの一部を切り出し、１２０℃で１時間加熱した後に、その白濁量を確認したが、加熱したシートの一部と加熱していないシートの残りの部分で白濁度合いに差は生じておらず、成形によってもポリ乳酸の結晶性は低下していないことを確認した。

本発明の針状体の製造方法は、医薬、創薬、化粧品などの薬物を輸送するデバイスに用いる微細な針状体の製造方法として、利用することが期待できる。

本発明の針状体の製造方法の一例を示す概略図である。 一般的なの転写成形工程を示す概略図である。

符号の説明

１０１……結晶化処理済みポリ乳酸シート
１０２……結晶化処理済みポリ乳酸シート成形用金型
１０３……金型により成形された結晶化処理済みポリ乳酸シート
１０４……本発明にかかる結晶化処理済みポリ乳酸針状体
２０１……非晶質ポリ乳酸シート
２０２……非晶質ポリ乳酸シート成形用金型
２０３……金型により成形された非晶質ポリ乳酸シート
２０４……結晶化処理により結晶化したポリ乳酸シート
２０５……一般的な成形法により作製されたポリ乳酸針状体

Claims (3)

1. 皮膚を穿孔するための針状体製造方法であって、
   ポリ乳酸樹脂からなる樹脂を結晶化させる工程と、
   結晶化された前記樹脂を針状体形状に成形する工程と、
   を備え、
   前記成形の加熱温度は、前記樹脂のガラス転移温度以上、前記樹脂の融解温度以下の範囲内であり、かつ、
   前記成形はホットエンボス法、ナノプリント法、ロール転写法から選択される成形法を用いる
   ことを特徴とする針状体製造方法。
2. 請求項１に記載の針状体製造方法であって、
   前記成形は減圧雰囲気下で行われること
   を特徴とする針状体製造方法。
3. 請求項１または請求項２に記載の針状体製造方法であって、
   前記成形は、ロール転写法を用いること
   を特徴とする針状体製造方法。