CN109414575A - 用微针阵列递送肉毒杆菌 - Google Patents

用微针阵列递送肉毒杆菌 Download PDF

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Abstract

用于治疗受试者的疾病、病症、或状况的治疗毒素剂型可包括微针阵列和装载到微针阵列用于向受试者施用的治疗有效量的治疗毒素。另外，治疗受试者的疾病、病症、或状况的方法可包括将治疗有效量的治疗毒素通过微针阵列向受试者施用。

Description

用微针阵列递送肉毒杆菌
优先权数据
本申请要求于2016年10月21日提交的美国专利申请序列号15/331,469和2016年1月22日提交的美国临时专利申请序列号62/286,255的权益，其每一个通过引用并入本文。
背景技术
多种皮肤状况由角蛋白(K)中的显性突变引起，如先天性甲肥厚(PC)，其由诱导型角蛋白K6a、K6b、K6c、K16和K17中的突变引起。虽然致残(失能的，disabling)疼痛的足底皮肤角化病一般被公认为在PC患者中影响患者生活质量的主要症状(primary symptom)，多汗似乎促进水疱形成和疼痛。在一些情况下，肉毒杆菌毒素(BTX)的多次皮内注射可有效地治疗多汗并大幅度减轻疼痛和起水疱。然而，与此治疗方案相关的皮肤注射的次数使得此程序(procedure)对患者来说昂贵且困难。例如，BTX皮内注射通常仅通过止血带静脉局部(IVR)或全身麻醉控制疼痛是可行的。而且，注射典型地间隔大约1.5cm网格(grid)，转化为每英尺粗略的50-150次注射，并且症状缓解持续少至1.5-6个月，使得定期维持注射的治疗负担显著。
附图说明
图1A描绘了显示在匹配的足底区域中年龄和性别匹配的PC(先天性甲肥厚)影响的志愿者相对于健康对照志愿者的汗管分布显微照片。使用Adobe Photoshop CS2生成缝合的复合材料。使用Caliber ID VivaScope 1500获取图像。
图1B描绘了非PC志愿者中的掌汗腺放大图像(VivaStack呈现(rendered)为具有Amira 5.2.0的3D结构)。
图2A示例了聚合物针结构如何能穿透入人类皮肤至50-100微米的典型深度，其中嵌入的尖端在潮湿的表皮和真皮环境中迅速水合以形成暂时储库(depot)。
图2B示例了与示例性可溶解微针(microneedle)替代物相邻的26-规格皮下注射针的尖端。斜面的尖端和复合曲线有助于厚的皮肤穿透。
图2C示例了在皮肤施用之前微针结构的装载突出物(protrusion)的扫描电子显微照片。
图2D示例了在皮肤施用之后微针结构的装载突出物的扫描电子显微照片。
图3A显示了微针阵列的制造方法的一个实施方式的示意图，其中钉模板(顶部，左侧图(left panel))和载玻片(底部，左侧图)覆盖有粘性(20％)聚乙烯醇(PVA)溶液的薄膜。放置钉模板与PVA溶液(中间图)接触。当膜干燥时，通过撤走钉生成微针，形成纤维状结构(右侧图)。
图3B示例了在图3A中描绘的纤维的放大视图。
图3C描绘了随后修剪成期望长度和尖端形状或斜面的突出物。
图3D示例了由玻璃基底支撑的微针阵列，用一便士以显示比例。
图3E描绘了在修剪到1mm长度后的一个微针的显微照片，显示促进皮肤穿透的斜面的结构，用人类头发(～100μm直径)以显示比例。
图3F示例了替代地装载有荧光素或R-藻红蛋白的微针阵列。
图4A描绘了与碘-治疗的人掌皮肤接触的膜，显示汗孔上的暗点。
图4B描绘了从皮肤移除后的PVA膜，其中可见广义(generalized)染色的一些光，但显示对应于汗孔的不同的(distinct)点状暗点。
图4C示例了用于定量测量的活性腺的阈值检测的实例。
图4D描绘了显示缩放至孔径的纸基淀粉-碘膜的水强度响应的图表，表明大约8-10pL的水产生可测量的响应。
图5A示例了显示此方案在单个操作中记录大面积(例如，整个脚底)上的汗生成的能力的足迹。
图5B示例了记录在膜中的细节的近视图，在足底表面的皮嵴内具有可容易识别的各个孔。不是所有的孔在此健康志愿者中都是活性的，并且亮区对应于PVA膜和干的汗管开口缺乏接触。由于含水量，嵴是可见的，虽然相对于孔的更强烈的着色，这些容易识别。比例尺＝500μm。
图6示例了两个含淀粉的膜与下面的粘合剂膜带耦接在一起，粘合剂膜带在湿气暴露之前粘上。覆盖(overlying)粘合剂膜的膜区展示了在通过与皮肤表面接触检测沉积的含水量中灵敏度增加。
图7A示例了没有处理的情况下暴露于阴性对照脚垫的膜，显示在每只脚上相等的染色强度。
图7B示例了在皮内注射盐水阴性对照(左)和50单位BTA盐水(右)之后24h可见的暴露于脚垫的膜。BTA-处理的爪展示较轻的染色，与汗生成的减少一致。
图7C示例了在用空白微针阵列(左脚)应用和BTA-装载的微针阵列(递送大约50单位BTA，右脚)处理后4天分析的暴露于脚垫的膜。接收由微针阵列递送的BTA的爪(右)显示较轻的染色，与BTA介导的汗生成的减少一致。
图8A示例了显示在每个DAS值麻痹水平增加的指外展比例(Digital AbductionScale)(DAS)。
图8B示例了具有Flex-PAD BTX施用(右后肢)后DAS＝4响应和Flex-PAD对照施用(左后肢)后DAS＝0响应的小鼠的照片。
图8C描绘了显示来自用含有BTX的Flex-PAD和肌肉注射BTX处理的小鼠的DAS读数的条形图。图例以ng显示剂量。
现在将参考所示的示例性实施方式，并且本文将使用特定语言以描述它们。然而，应该理解的是不因此意图限制本发明的范围。
具体实施方式
在公开和描述本发明的具体实施方式之前，应该理解本发明不限于本文公开的具体过程和材料，因为这些可在一定度上变化。还应理解，本文所使用的术语仅是用于描述具体实施方式，而不意图限制。
如在此书面描述中所使用的，除非上下文清晰地规定，否则单数形式“一(a、an)”和“该(the)”应该包括对于复数指示物的明确支持。因此，例如，提及“一个微针”包括提及一个或多个微针，提及“该聚合物”包括提及一个或多个材料。
如本文所使用的，术语“约”用于通过提供给定值可以是“略高于”或“略低于”端点来为数值范围端点提供灵活性。
术语“受试者”是指可从使用该发明的经皮的装置或方法施用受益的哺乳动物。受试者的实例包括人类和其他动物，诸如马、猪、牛、狗、猫、兔子、和水生哺乳动物。
如本文所使用的，术语“活性剂”或“药物”可交换地使用，并且是指药理学活性物质或组合物。在一个实施方式中，活性剂可包含肉毒杆菌毒素或由肉毒杆菌毒素组成。
如本文所使用的，“外部纵向通道”定义为沿着微针的纵向轴的至少一部分延伸(行进，run)的通道或凹槽，并且其沿着其长度的至少一部分向微针的外侧或外面开放。
如本文所使用的，术语“基本上”是指动作、特征、性质、状态、结构、项目、或结果的完全的或几乎完全的程度或度。如本文所使用的，为了方便起见，序列、化合物、制成物、递送机制、或其他项目可呈现在共同列表中。然而，这些列表应该解释(construe)为好像(如同，as though)列表的每个成员个别地鉴定为单独的和独特的成员。因此，这种列表的个别的成员不应该在没有相反指示的情况下仅仅基于共同组中它们的呈现(展示，presentation)而解释为相同列表的任何其他成员的事实上的等同物。
如本文所使用的，术语“毒素”用于意指任何有用的毒物，包括来自生物和非生物来源的那些毒物，并且进一步描述为在生物系统中产生干扰或损伤的任何剂。这些剂可在足够高剂量对有机体有害，但是当以预选的剂量递送时，也可产生有用的治疗效果。在一些实例中，毒素可具体地指这样的小分子、肽、或蛋白质，其在有机体中的至少一种类型的细胞上产生破坏或抑制作用，并且由此可在有机体中引起期望的或有用的结果变化(resultant change)。术语“生物毒素”可进一步指定生物来源(biological origin)的毒素，其经常靶向特定的细胞器或细胞结构，诸如离子通道或受体，或者酶促地或非酶促地切割特定的蛋白质，使得特定的细胞功能被破坏。
如本文所使用的，术语“肉毒杆菌毒素”(BTX)是指由细菌肉毒梭菌和相关物种产生的相关的、急性神经毒性蛋白质的家族，包括两个蛋白质链，通过二硫键连接的100-kDa重链多肽和50-kDa轻链多肽。存在七种血清学上不同的毒素类型，展示显著不同的序列和三级结构，并且指定为类型A至G，其以类似的方式起作用，但可显示不同的物种特异性效能和药效学/药物代谢动力学。
如本文所使用的，“衍生物”是通过借助于氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等转化一个或多个官能团的简单的化学过程由来源化合物、类似物、同系物互变异构形式、立体异构体、多晶型物、水合物、药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物获得的化合物。术语“类似物”是指具有与另一种化合物的结构类似的结构，但相对于某种组分与其不同的化合物。该化合物可在一个或多个原子、官能团、或子结构上不同，其可被其他原子、基团、或子结构取代。在一方面，这些结构对于给定适应症具有至少相同的或类似的治疗功效。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其是可通过低能障(能垒，energy barrier)互相转化的。术语“立体异构体”是指一组异构体中的一种，其分子具有彼此键合的相同数量和种类的原子，但其在这些原子在空间中排列的方式方面不同。术语“多晶型物”是指物质的晶体学上不同的形式。另外，可以说剂是从含有许多化合物或剂的来源“衍生的”，该来源诸如植物、真菌、细菌、或其他有机体。在此上下文中，该剂可依据其来源，而非通过其拥有的性质、特征、名称、或属性本身来描述或以其他方式提及。例如，从植物获得的提取物可描述为从植物“衍生的”。进一步，在一些实例中，衍生物可比来源化合物效力(potent)更高或更低，和/或可比来源化合物毒性(toxic)更高或更低。在一些具体的实例中，衍生物可比来源化合物效力更低和/或毒性更低。
如本文所使用的和在本领域中所公知的，术语“治疗(treat,treating,或treatment)”意指用于获得有益的或期望的结果的方案，包括但不限于被治疗的受试者中的临床结果。有益的或期望的结果可包括但不限于状况的一种或多种体征或症状的缓解或改善、疾病的程度的减小、疾病或状况的状态的稳定化(即，不恶化)、疾病进展的延迟或放慢、疾病状态的改善或缓和、疾病的复发的减少、以及缓解(remission)(无论局部或全部)，无论可检测的或不可检测的。“治疗(treat,treating,和treatment)”还可意指与如果不接收治疗预期的存活相比延长存活，并且可以是预防性的。这种预防性的治疗还可被称为疾病或状况的防止或预防。预防可以是部分的或完全的。部分预防可导致生理状况的延迟发病(开始，onset)。
如本文所使用的，“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可具有美国专利法中赋予(ascribed to)它们的含义，并且可意指“包括(includes)”、“包括(including)”等，并且通常被解释为开放式术语。术语“由……组成(consisting of)”或“由……组成(consists of)”是封闭式术语，并且仅包括连同这些术语以及根据美国专利法的术语具体列出的组分、结构、步骤等。“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists of essentially)”具有由美国专利法通常赋予它们的含义。特别是，这些术语通常为封闭式术语，除了允许包括不会实质上影响与之相关使用的项目(一个或多个)的基本的和新颖的特征或功能的额外项目、材料、组分、步骤、或要素以外。例如，如果在“基本上由……组成”语言下出现，即使没有在这种术语后的项目列表中确切地列举，存在于组合物中但不影响组合物的性质或特征的痕量元素将是可允许的。当在书面描述中使用开放式术语时，像“包含”或“包括”，应理解的是也应该对“基本上由……组成”语言以及“由……组成”语言给予直接支持，如同明确地规定并且反之亦然。
术语“剂量单位”或“剂量”被理解为意指适合于向受试者施用以便(in order)实现或以其他方式有助于治疗效果的活性剂的量。在一些实施方式中，剂量单位可指能够向受试者或患者施用的单次剂量，其可容易处理和包装，保持如物理上和化学上稳定的单位剂量。
短语活性成分的“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效率”是指在递送药物用于治疗疾病或状况中实现治疗结果的活性成分的无毒但足够的量或递送率。应理解的是各种生物因素可影响物质执行其既定任务(intended task)的能力。因此，“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效率”可在某些情况下取决于这些生物因素。进一步，虽然治疗效果的实现可由医师或其他有资格的医务人员使用本领域已知的评价来测量，但是应该认识到的是对治疗的个体差异和响应可使治疗效果的实现成为主观决定。治疗有效量或递送率的确定完全(well)在制药科学和医学领域中的普通技术内。
术语“提取物”是指使用溶剂，例如，乙醇、水、蒸汽、过热水、甲醇、己烷、氯仿液体、液体CO2、液体N2、丙烷、超临界CO2等、或其任意组合制备的那些物质。如本文所使用的，提取物可指液体形式的提取物，或者可指从液体形式的进一步处理获得的产物，诸如干粉或其他固体形式。提取物可采取许多形式，包括但不限于：固体、液体、颗粒、碎块(chopped)、馏出物等，并且可通过任何数量的程序或方案，诸如切碎、研磨、粉碎、煮沸、蒸、浸泡、浸渍、灌输、应用气体等执行，并且可使用任何适合的试剂，诸如水、醇、蒸汽、或其他有机材料。提取物典型地具有给定纯度百分比，并且可以是相对高纯的。在一些实施方式中，提取物可以是从来源的特定部分制成的植物提取物，诸如植物的外皮、果肉、叶、花、果实等，或者可从整个来源制成。在一些方面中，提取物可包括一种或多种活性组分(fraction)或活性剂。在一些提取物中，额外的成分可作为载体添加。在一些方面中，提取物的纯度和/或活性可通过特定的细菌来源菌株、培养方法、提取过程、或生成提取物后的方案来控制，或者是特定的细菌来源菌株、培养方法、提取过程、或生成提取物后的方案的函数。用于生成、提取和纯化特定的肉毒杆菌毒素的方法是已知的，并且在诸如在美国专利7189541的文献中描述，其通过引用并入本文。例如完善确立的(well-established)Schantz过程可被用于获得A型结晶肉毒杆菌毒素，描述于Schantz,E.J.等人，Properties and use of Botulinum toxinand Other Microbial Neurotoxins in Medicine,Microbiol Rev.56:80–99(1992)中。典型的方法需要(entail)厌氧发酵适合的菌株，然后裂解并过滤培养物，以及用硫酸沉淀毒素。在氯化钙溶液中溶解沉淀物并用乙醇再沉淀，然后在磷酸盐缓冲液中再悬浮并干燥离心的上清液以生成高效能的A型结晶肉毒杆菌毒素。这种和其他适合的方法的修改(Adaptation)可用于生成其他治疗毒素的纯化提取物。
如本文所使用的，“制剂”和“组合物”可交换地使用，并且是指至少两种成分的组合。在一些实施方式中，至少一种成分可以是活性剂，或者以其他方式具有当向受试者施用时发挥生理活性的性质。
浓度、量、和其他数值数据可以范围格式在本文中表达或表示。应该理解，这种范围格式仅仅为了方便起见和简洁而使用，并且因此应该灵活地解释为不仅包括明确地列举为范围限制的数值，而且还包括所有包含在该范围内的个别的数值或子范围，好像每个数值和子范围被明确地列举。作为示例，“约0.5至10g”的数值范围应该解释为不仅包括明确列举的约0.5g至约10.0g的值，而且还包括所指示范围内的个别的值和子范围。因此，包括在此数值范围中的是诸如2、5和7的个别的值，以及诸如2至8、4至6等的子范围。此同样的原则适用于仅列举一个数值的范围。此外，无论所描述的范围的宽度或特征如何，都应该应用这种解释。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的一般理解的含义相同的含义。虽然与本文所描述的那些类似的或等同的任何方法、装置和材料可用于本发明的实践或测试，但以下描述了代表性的方法、装置和材料。
应注意的是，当讨论装置、系统和相关方法时，这些讨论中的每一个可认为适用于这些实施方式中的每一个，无论它们是否在该实施方式的上下文中明确地讨论。因此，例如，在讨论治疗毒素剂型时，这种剂型还可用于治疗疾病、病症或状况的方法，并且反之亦然。
作为总体概述，各种皮肤状况，并且特别是先天性甲肥厚(先天性指趾甲肥厚，pachyonychia congenita)(PC)，可由诱导型角蛋白(K)中的显性突变引起，包括K6a、K6b、K16和K17。虽然致残的疼痛的足底皮肤角化病一般接受为在PC患者中影响患者生活质量的主要症状，但是多汗似乎促进水疱形成和疼痛。在一些情况下，多次皮内注射被称为肉毒杆菌毒素(BTX)的治疗毒素可有效地治疗多汗并大幅度减少疼痛和起水疱。然而，与此治疗方案相关的皮肤注射的次数使得此程序对于患者来说昂贵且困难(使用局部神经传导阻滞或全身麻醉)。例如，BTX皮内注射通常仅在通过止血带静脉局部(IVR)或全身麻醉疼痛控制时是可行的。进一步，注射典型地间隔大约1.5cm网格，转化为每英尺粗略地50-150次注射，并且症状缓解持续少至1.5-6月，使定期维持注射的治疗负担显著。因此，需要改进的治疗方法。
相应地，本公开包括微针阵列，其也称为突出物阵列装置(protrusion arraydevice，PADs)，具有用于人类皮肤的治疗相关的(μg/cm2)剂量递送能力。示例性微针阵列可在申请人的共同未决专利申请美国专利申请序列号14/788,439和14/963,137中找到，其通过引用并入本文。例如，使用装载荧光素的PAD，可以展示这些PAD可相对无痛并且有效地形成聚合物和模型药物的皮内储库，甚至在愈伤组织区域中。与重复皮内注射的不适相对比，可将PAD轻轻地按压或轻弹或以其他方式引入皮肤，例如以1.5mm间距同时递送数百次注射。柔韧的(flexible)背衬符合皮肤的曲率，提高了穿透的均匀性和易用性。能够向多种皮肤类型患者友好地(patient-friendly)施用治疗毒素(诸如，BTX)的治疗毒素剂型可治疗许多疾病、病症或状况，包括先天性指甲肥厚、多汗、遗传性皮肤病、大疱性表皮松懈症、痉挛性病症、面肌抽搐、酒渣鼻、斑块和皮褶性银屑病、弗赖综合征、糖尿病神经病、头痛和偏头痛，其中的多种目前需要多次标准皮内注射用于肉毒杆菌毒素治疗。另外，将BTX的精确施用到肌肉组织中可在各种病症的治疗中产生治疗性局灶性麻痹，各种病症包括斜视、眼震、睑痉挛、半面痉挛、张力障碍、斜颈(torticolis)、大脑性麻痹、失弛缓症、痉挛性发声困难(spasmodic dysphonea)、卒中相关的痉挛性病症、胃肠和泌尿生殖痉挛性病症、婴儿内斜视、和其他病症，以及在美容程序中产生治疗性局灶性麻痹以减少面部皱纹和表达性病症。进一步，神经传递的BTX抑制可扩展(extend)至涉及出汗现象的催汗的神经兴奋(neural firing)。BTX活性还可扩展至外周伤害感受性神经递质的抑制，其可为慢性偏头痛、慢性胸廓造口术后疼痛、和具有神经病性组分的其他疼痛病症(诸如疱疹后神经痛、糖尿病神经病、以及三叉神经痛和潜在地涉及慢性或神经病疼痛的其他状况)提供有效治疗。再进一步，本文描述的微针阵列可提供高度可耐受的递送平台，其可以以预装剂量单位的形式和更通常作为可未经药物装载的装置商业化。
应注意的是，相对于治疗毒素或治疗性神经毒素，为了简洁和清楚(clarity)的目的，在整个公开中肉毒杆菌毒素(BTX)将常常被引用作为可用于本文描述的组合物、剂型、和方法的一种这样的毒素的通用实例。这不是意图限制性的，并且对本领域技术人员将是显而易见的是，本公开可扩展至其他治疗毒素，诸如本文确切地描述的那些和任何其他适合的治疗毒素。考虑到这一点，BTX可在诸如多汗的各种状况的治疗中是有效的，部分由于其抑制交感神经的汗腺调节神经神经元(催汗神经元，sudomotor neuron)中的乙酰胆碱胞吐作用的能力。然而，其在疼痛过程中的作用非常复杂。在一些情况下，BTX可被用作抗伤害剂(antinociceptive agent)并且减少神经源性潮红。然而，尽管它具有抗伤害的活性(antinociceptive activity)，但并非所有疼痛都对BTX响应。因此令人惊讶的是，BTX不仅有效抑制PC中的多汗症状，而且可进一步在这种通常高度顽固的和严重的足底疼痛的疾病中产生显著的疼痛减轻，尽管PC疼痛显示神经源性和伤害性组分(nociceptivecomponent)。因此，在一些方面中，BTX可通过催汗活性的抑制减少疼痛。图1A-1B示例了通过共聚焦显微术在体内可视化的PC足底皮肤中汗管的分布和物理结构中的异常，其可视为与此疾病相关的皮肤结构中破坏的副作用。然而，由BTX治疗引起的疼痛减少可以是由治疗介导的(therapeutically-mediated)停止或减少流入结构上受损的(compromised)汗管中的多汗汗生成的结果，其可引起疼痛或疼痛相关的现象。还应注意，PC致病(causative)角蛋白在汗腺中表达。提供通过可在简短的和可耐受的程序中提供BTX治疗的途径对患有这种疼痛的和使人衰弱的疾病的患者提供真实和可获得的减轻的前景，具有扩展至大得多的患者群体的其他适应症的可能性。
通过微针穿透皮肤的动力学可以是复杂的，并且此过程的一些要素可容易地受到针阵列的设计和应用方法的影响。例如，人皮肤的普通黏弹性流体行为可规定(指示，dictate)应用速度强烈地影响穿透深度，和使微针贴片就座(seat)以穿透皮肤所需要的力可与每单位面积针的数量成比例。针几何形状也可以是正常皮肤中穿透效率和疼痛响应的重要因素。因此，本文描述的微针阵列可具有尖锐的尖端和复合曲线，其可使这些微针阵列能够穿透正常和角化过的(hyperkeratotic)皮肤，从而最大化耐受性和递送。
进一步，本文公开的微针阵列可预装载选择的货物(例如，治疗毒素、质粒、抗原等)并且在不损失活性的情况下干燥储存(stored dry)，通过聚乙烯醇(PVA)、或其他聚合物基质稳定。目前的微针阵列对于制造也是灵活的、便宜的，并且可以在单个应用中递送治疗相关的剂量。在微针阵列是生物可降解的/生物可蚀解的情况下，它们还可以是自钝化的并且减少锐器废弃物(sharps waste)的负担和相关的事故风险。虽然与皮下注射相比，微针技术典型地具有相对低的货物容量，但在BTX的情况下，药物货物的效能取消了这种限制。例如，PC可响应于1.3单位/cm2BTX剂量密度，其低于目前微针阵列的最大装载容量几个数量级。
相应地，本发明提供可用于递送各种治疗剂的微针阵列、相关系统、和方法。再次，虽然本文将具体地参考肉毒杆菌毒素或肉毒杆菌神经毒素，但还可使用其他治疗毒素和剂。在一些实例中，治疗毒素或剂可以是生物学上生成的治疗毒素或剂。生物学上生成的治疗剂通常可以是由天然或生物的来源(诸如植物、细菌、真菌等)生成或衍生的那些毒素、蛋白质、核酸等。也可使用任何这种生物学上生成的治疗毒素或剂，并且认为其在本公开的范围内。
治疗毒素、肽、蛋白质、核酸等可从各种来源获得，各种来源诸如细菌、珊瑚、藻类、真菌、蛇、蜘蛛、蝎子、水母、毒鱼、软体动物、两栖动物、蜥蜴等、或其组合。治疗毒素、肽、蛋白质、和/或其他剂的非限制性实例可包括蓝毒素(cyanotoxins)，诸如变性毒素(类毒素，anatoxin)-a、鞘丝藻毒素(lyngbyatoxin)-a、污秽毒素(海兔毒素，aplysiatoxin)、和由蓝细菌生成的其他毒素；鳍藻毒素(dinotoxins)，诸如蛤蚌毒素和膝钩藻毒素(gonyautoxins)，和由沟边藻类生成的其他毒素；坏死毒素(necrotoxins)，引起坏死或细胞死亡，包括棕色隐士蜘蛛中发现的毒素、响尾蛇和其他蝰蛇的毒液、坏死性筋膜炎细菌的孔形成毒素；神经毒素，包括破坏离子通道传导的毒素，包括河豚毒素、氯毒素、食鱼螺毒素、肉毒杆菌毒素、破伤风毒素、变性毒素、银环蛇毒素、carambotoxin、箭毒毒物、以及黑寡妇蜘蛛、水母、眼镜蛇、毒鱼、软体动物、和两栖动物的毒液、珊瑚和一些藻类中发现的那些毒素；蛇和蜥蜴毒液中发现的肌毒素；细胞毒素，诸如蓖麻毒蛋白、蜂毒、和真菌毒素(mycotoxin)，包括黄曲霉毒素、赭曲毒素、桔霉素、麦角毒素、展青霉素、富莫尼辛(fumonisin)、单端孢菌毒素、玉米赤霉毒素、白僵菌素(beauvercin)、恩镰孢素、丁烯羟酸内酯、木贼镰菌素、镰刀菌素、巴曲酶、箭蛙毒素、眼镜蛇毒素、响尾蛇胺、代代宁(didemnins)、啡肽、毒蛇外泌肽、肾毒素(gephyrotoxin)、hannalgesins、histrionicotoxins、opitoxins、藻毒素、蝎子毒素(诸如蝎子β-毒素等)、蜘蛛毒素(诸如co-美洲蜘蛛毒素、狼蛛毒素(psalmotoxins)等)等、或其组合。可在本文中使用的多个这些和其他类似的治疗剂描述于在美国专利号4493796、4925664、5514774、5672682、5719264、5739276、6165500、7244437、7608275、7833979和8377951以及美国专利公开号2003/0109670、2004/0192594和2007/0191272中，其每一个通过引用并入本文。进一步，还可使用在治疗疼痛、痉挛、多汗、或其他局灶性神经作用中具有类似的药理学效用的任何其他材料。
在一个具体的实例中，治疗毒素可以是肉毒杆菌毒素。将毒素精确施用到肌肉组织中可在各种病症的治疗中产生治疗性局灶性麻痹，各种病症包括斜视、眼震、睑痉挛、半面痉挛、张力障碍、斜颈、大脑性麻痹、失弛缓症、痉挛性发声困难、卒中相关的痉挛性病症、胃肠和泌尿生殖痉挛性病症、婴儿内斜视、和其他病症，以及在美容程序中产生治疗性局灶性麻痹以减少面部皱纹和表达性病症。进一步，神经传递的BTX抑制扩展至涉及出汗现象的催汗神经兴奋，并且皮内和皮下BTX施用是已确定的用于减少多汗的疗法。BTX活性也被理解为扩展至外周伤害神经递质的抑制，被理解为构成其用作对于慢性偏头痛、慢性胸廓造口术后疼痛、和具有神经源性组分的其他疼痛性病症(诸如疱疹后神经痛、糖尿病神经病、和三叉神经痛和潜在地涉及慢性或神经源性疼痛的其他状况)的有效治疗的基础。肉毒杆菌毒素可包括肉毒杆菌毒素A型、肉毒杆菌毒素B型、肉毒杆菌毒素C1、肉毒杆菌毒素C2、肉毒杆菌毒素D、肉毒杆菌毒素E、肉毒杆菌毒素F、肉毒杆菌毒素G，其同系物(即，至少70％同源的、80％同源的、或90％同源的)、其衍生物、或任何突触小体相关蛋白(25kDa)(SNAP-25)裂解剂、小突触泡蛋白II裂解剂、或突触融合蛋白I裂解剂、或其组合。SNAP-25、小突触泡蛋白II、或突触融合蛋白I均可以是BTX的靶向底物，并且可被BTX切割。不受特定解释的束缚的情况下，应理解肉毒杆菌毒素可切割神经突触内的SNAP-25，其是正常小泡融合和在正常运动神经元活动中从轴突末梢释放乙酰胆碱所需的。这种蛋白质的损失导致作为肉毒杆菌中毒特征的特征性弛缓性麻痹。因此，除非另有指定，否则任何SNAP-25、小突触泡蛋白II、或突触融合蛋白I裂解剂都可被认为在肉毒杆菌毒素的范围内。在一种具体的实施方式中，提供了肉毒杆菌毒素A(BTA)的施用。应注意的是，当具体提及诸如BTA的肉毒杆菌毒素的单个血清型时，除非另有指定，这种提及还可包括其同系物和衍生物。在另一个具体的实施方式中，提供了肉毒杆菌毒素B(BTB)的施用。在又另一个具体的实例中，提供了BTA和BTB的组合的施用。
在一些实施方式中，具有生物学活性的BTX可从各种来源获得。例如，BTX可从梭状芽胞杆菌属的多个种获得。例如，这些种可包括肉毒梭菌(诸如I、II、III、IV组)、酪酸梭状芽胞杆菌、巴氏梭状芽胞杆菌(Clostridium baratii)、或其组合。可使用这些来源中的任何一种、或BTX的其他适合的商业来源、或其组合。
通常将BTX浓度定义为单位。将BTX的一单位(U)定义为在腹膜内注射到每只重18–20克的雌性Swiss Webster小鼠时的LD50。换句话说，BTX的一单位是在所描述的条件下杀死一组雌性Swiss Webster小鼠的50％的BTX的量。BTX的治疗有效量可取决于其用于治疗的状况。例如，BTX的治疗有效量可以是足以抑制交感神经的汗腺调节神经神经元中乙酰胆碱胞吐作用的量。在另一个实例中，治疗有效量可以是有效治疗和/或减少与疾病、病症、或状况(诸如皮肤疾病、病症、或状况)相关的疼痛(诸如与皮肤相关的疼痛)的症状的量。在另一个实例中，治疗有效量可以是足以减少由疾病、病症、或状况(诸如皮肤疾病、病症、或状况)引起的起水疱的量。在又另一个实例中，治疗有效量可以是足以减少在治疗部位处汗生成的量。在额外的实例中，治疗有效量可以是足以减少皮肤皱纹的量。在进一步的实例中，治疗有效量可以是足以诱导邻近施用部位的皮下肌肉的麻痹的量。在一些实例中，治疗有效量可以是足以在24小时内或在36小时内生成大于或等于1、大于或等于2、大于或等于3、或大于或等于4的指外展评分(digit abduction score)(DAS)或相当的量。DAS测定是这样的测定，其中毒素被引入到腓肠肌肌肉中，并且麻痹的量通过观察测试受试者对外展指的能力来评分。
因此，在一些实例中，治疗有效量可以是约0.001单位至约3,000,000单位的量。在其他实例中，治疗有效量可以是约0.001单位至约10,000单位。在其他实例中，治疗有效量可以是约0.01单位至约300单位。在其他实例中，治疗有效量可以是约0.1单位至约50单位。在其他实例中，治疗有效量可以是约0.1单位至约10单位。在其他实例中，治疗有效量可以是约1单位至约100,000单位。在其他实例中，治疗有效量可以是约1单位至约10,000单位。在其他实例中，治疗有效量可以是约10单位至约1,000单位。在再其他的实例中，治疗有效量可以是约100单位至约800单位。
局部的(topical)和经皮的递送——诸如通过微针阵列——可减少对多汗和在先天性指甲肥厚(PC)中相关疼痛和起水疱，以及其他皮肤病症的BTX治疗的主要障碍(barrier)。PC皮肤被理解为机械地受损而具有脆性，这是由于由突变体角蛋白表达引起的中间丝弱化。机械应力(例如，行走)引起这些PC组成型角蛋白的表达，促进(promoting)破坏性向下的疾病循环。
PC影响的组织的红外显微照片可显示不寻常的汗管肥大和形态学的不规则，并且这些发现提出了(present)有趣的可能性，即，PC病理生理学可产生于与角化过度相关的损坏的或阻塞的汗管，并且此特征可能有助于与PC相关的疼痛和起水疱以类似于深部粟疹的方式发展。汗生成和PC发病机理之间的这种机械联系(机制联系，mechanisticconnection)可部分地解释BTX治疗催汗抑制后观察到的疼痛和起水疱症状的显著(striking)减轻。BTX可类似地提供不仅减轻多汗，而且减轻相关状况(诸如遗传性皮肤病和单纯性大疱性表皮松懈症(EBS))中的疼痛，其还涉及角蛋白(K5和K14)中的突变，其形成中间丝。
BTX可通过裂解介导突触乙酰胆碱释放的SNARE蛋白质而起作用以阻止(block)多汗，因此抑制引发外分泌汗生成的突触后胆碱能受体的活化。BTX可以说(arguably)是已知最致死的毒素，具有在ng/kg范围内的LD-50，并且使用这种物质用于局部皮内注射以治疗多汗涉及通过稀释溶液的大量紧密地间隔的皮内和/或皮下注射递送微量(极少量，minutequantity)横跨大的皮肤区域。因此，这种复杂的注射程序对于患有已经高度疼痛的皮肤病症的患者可表现为非常实质的障碍。相应地，局部的和/或经皮的施用可通过使用经由可溶的微针的近乎无痛的递送提供更加可耐受的BTX递送，其理想地适合于向皮肤递送微量的高效剂。
这种微针阵列可包括基部(base portion)或基层(base layer)以及多个微针，该多个微针附接到基部或基层的表面，或者从基部或基层的表面突出。在一些实例中，基部可以是聚合物层。微针阵列可以是用于治疗受试者的疾病或病症的经皮剂型的部分。因此，治疗有效量的活性剂(诸如BTX)可装载到微针阵列用于施用给受试者。可以足以将微针嵌入到皮肤表面中的方式将微针应用到受试者的皮肤表面。在一些实施方式中，然后微针阵列的基部可与微针分离，使得微针保持嵌入在皮肤表面中，并且基部可从皮肤表面移除。在这些实例中，微针可维持在皮肤表面中，直到微针被受试者吸收(参见图2A)。在其他实施方式中，基部和微针可保持连接。在任何一种情况下，如图2B所示，相比于皮下所需的尖端，个别微针的尺寸可以是小的。图2C示例了应用于皮肤之前的一些示例性生物可降解的微针的放大的图像。如图2D所示例，施用于皮肤后，微针可生物降解以释放治疗性有效负载。虽然微针没有必要是生物可降解的，但是具有生物可降解的微针可消除与非生物可降解微针相关的数个安全考虑。
在一些实例中，微针阵列或其他递送载体可提供治疗毒素的局部和/或经皮递送。还应注意局部或经皮递送均可用于提供治疗毒素的全身(systemic)和/或局部剂量。在一些实例中，局部和/或经皮递送可提供治疗毒素的局部(即，非全身)剂量。在又其他实例中，局部和/或经皮递送可提供治疗毒素的全身剂量。
某些活性剂的经皮递送的主要障碍是使活性剂通过角质层障碍的挑战。角质层的天然功能是防止水损失和排除外部剂进入身体，具有约～500Da的截留分子量(molecularcut off)。本发明的微针阵列可通过直接皮肤穿透有效地绕过此障碍。进一步，本发明的微针阵列可由生物可吸收的/生物可降解的材料制成，并且提供附加的益处，即尖端可留在皮肤中并可充当储存器(reservior)，在延长的时间段内(over extended periods of time)释放活性剂，同时微针溶解并被吸收到受试者的身体中。在一些实例中，微针可基本上垂直于基部。
在一些实例中，微针可包括纵向通道，诸如内部纵向通道和/或外部纵向通道。在一些实例中，微针可具有在微针内形成的内部纵向通道，该内部纵向通道从微针的尖端延伸通过微针至基部，并且可在顶部(尖端部)、底部(即基端部)、或两者处具有开口。在一些实例中，本发明的微针可具有至少一个外部纵向通道，其沿着其长度的至少一部分向微针的外侧开口。在一些实施方式中，微针可具有这些外部纵向通道中的若干个。这些外部纵向通道与可存在于微针中的封闭管或内部纵向通道不同，并且可在顶部(尖端部)或底部(基端部)处但不沿着微针的长度具有开口。然而，纵向通道(内部或外部)中的任一个可装载有由微针阵列递送的活性剂。外部纵向通道可起作用以增加微针的表面面积，从而增加活性剂到受试者中的释放率。进一步，内部和/或外部纵向通道还可起作用以促进微针对活性剂或其他化合物的装载。
微针阵列的微针可具有任何适合的长度。在一些实例中，微针可具有约1μm至约10,000μm的长度。在又其他实例中，微针可具有约50μm至约1,000μm的长度。在还其他实例中，微针可具有约75μm至约500μm的长度。在一些实例中，微针可具有将微针修剪成期望形状和/或斜面后所描述的长度。在一些实例中，微针可被切割或修剪以产生适合于轻易穿透角质层的锐化的尖端。
微针阵列可具有任何适合数量的微针，这取决于微针的尺寸和分布。在一些实例中，微针阵列可具有约1个微针至约25,000,000个微针。在一些实例中，微针阵列可具有约10个微针至约200个微针。在又其他实例中，微针阵列可具有约50个微针至约500个微针。在又其他实例中，微针阵列可具有约100个微针至约1000个微针。在又其他实例中，微针阵列可具有约500个微针至约50,000个微针。在还额外的实例中，微针阵列可具有约10,000个微针至约10,000,000个微针。
微针阵列可具有各种微针分布。例如，在一些情况下，微针可在基部上以约1个微针每平方厘米(cm2)至约2500个微针每cm2的密度间隔。在其他实例中，微针可在基部上以约10个微针每cm2至约100个微针每cm2的密度间隔。在其他实例中，微针可在基部上以约50个微针每cm2至约200个微针每cm2的密度间隔。在又其他实例中，微针可在基部上以约100个微针每cm2至约1000个微针每cm2的密度间隔。在还其他实例中，微针可在基部上以约500个微针每cm2至约2500个微针每cm2的密度间隔。
微针阵列可被制造成同时将针应用到一定范围(a range of)的皮肤表面面积。例如，微针阵列可被制造为连续的片(sheet)，其可任选地细分成更小的单位剂量。在一些实例中，微针阵列单位剂量可被制造成具有1mm2至20cm2或10cm2至80cm2的表面面积，或者覆盖1mm2至20cm2或10cm2至80cm2的皮肤表面面积。在又其他实例中，微针阵列单位剂量可被制造成具有50cm2至150cm2或100cm2至1m2的表面面积，或者覆盖50cm2至150cm2或100cm2至1m2的皮肤表面面积。在一种具体的实施方式中，单位剂量可具有1cm2至350cm2的皮肤表面面积，或者覆盖1cm2至350cm2的皮肤表面面积。例如，可预选单位剂量尺寸以适合于治疗特定身体部位(诸如手掌、脚底、或者前或后躯干)的皮肤表面。进一步，微针的柔韧片可切割成便于应用到所选身体部位的形状。因此，微针阵列可具有圆形、椭圆形、三角形、正方形方、矩形、梯形、菱形、新月形、多边形、或用于特定应用的任何其他适合的形状。作为一个具体的实例，可制造新月形的单位剂量以促进在眼周围的应用。类似地，可生产面具形状，具有切出的孔以容纳眼、鼻、和/或嘴。可选地，可将预选的形状分配为基层和随后从预选的形状的基层生成的针。
作为另一个具体的实例，微针阵列单位剂量可以预选的形状生产，而没有任何切割基层的要求。例如，聚合物膜可以特定形状分配以通过印刷、丝网印刷、微凹版印刷(microgravure)、喷射印刷、使用可剥离模板、或将液体膜应用到基底材料以形成形状的任何其他方法形成基部或基层。在一些实例中，通过使钉模板或等同物接触到聚合物膜并拉开钉模板，伴随膜的蒸发干燥以形成突起(projection)或突出物(protusion)的阵列，通过本文描述的任何方法形成针。在一些进一步的实例中，可通过将突出物切割或修剪为期望的长度并任选地移除支撑基底来形成预选的基层。尤其，不要求预选的形状为连续的均匀基层，并且在一些实施方式中，可能期望基层中的间隙在所得的形状中生成孔。在一些实例中，如本领域普通技术人员将认识的，可定位这些孔以便促进分离成子单元，如穿孔，或者进一步影响装置的柔韧性或刚性、蒸汽渗透性、重量、材料成本、和单位剂量的其他性质。
类似地，钉模板不需要与聚合物膜的所有部分接触，并且在这些情况下，可生产包括没有针的“空白”区域(zone)基层。进一步，在一些实例中，钉模板可包括不同间隔和几何形状的钉，使得可形成具有不均匀或梯度密度的突出物的产品，包括根本没有突出物的区域。进一步，不要求基层厚度或组成是均匀的，使得可生产包括不同聚合物组成或着色的区域或其他溶解的或悬浮的材料的单位剂量。在一些实例中，下面的聚合物基层的较厚或组成上变化的区域可赋予(impart)特定的益处，包括但不限于：着色、活性部分的视觉指示物、柔韧性或刚性、突出物形状或尺寸(dimension)、突出物刚性、对皮肤的膜黏附、对齐或参考标记、棘爪或孔促进涂药器机构的使用、活性或非活性表面的指示物、识别治疗的皮肤区域的临时着色剂转移、具体的产物类型的识别和/或各种其他益处，如本领域普通技术人员将认识到的。
另外，不要求基层在组成上是连续的或平的。在一些实例中，基层可以是不连续的或者可以是均匀地或不均匀地弯曲的或有纹理的。在一些实例中，基层的曲率可要求钉模板形成有匹配的曲率、模板的多个片段独立地引入、或者模板的移动相对于基底是非线性的或复杂的，同时将其拉开以形成突出结构。在一些实例中，基底可进一步具有压痕或纹理，使得在应用聚合物溶液并随后加工以形成干燥的突出物和基层后，基层以铸塑成型的方式保持基底的模式(样式，pattern)。这种模塑特征(feature)可能在或可能不在承载突出物的装置的区域之下，并且可进一步包括文本或其他识别标记(诸如对齐或对准(registration)标记、空隙、压痕、或突出的区域，其促进将装置附接或对齐到涂药器)、或整体模塑标签、警告、或者装置的活性或非活性区域或不同组成或功能区域的其他视觉指示物(例如，包括“这一侧朝向皮肤”或其他指导性指示物)。进一步，在一些实例中，由下面基底的微模塑(micromolding)引起的基层的纹理化可影响突出物形状或结构，并且可进一步影响所得装置的刚性、柔韧性、拉伸性、弹性，或促进所得装置的曲率。在一些额外的实例中，基层可进一步铸塑以包括或结合到先前或单独形成的部件，例如射频识别RFID、或电子传感器装置、或识别标牌或视觉指示物，包括条形码和其他扫描标识符等。
微针还可配置成具有下部和上部，下部与基部相邻并且上部与基部相对，或在微针的尖端。在一个实施方式中，微针的下部和上部可以是组成上不同的。在一个实施方式中，活性剂可仅存在于微针的上部中。在另一个实施方式中，活性剂可仅存在于微针的下部中。在另一个实例中，上部和下部可具有不同的活性剂浓度。在又进一步实施方式中，微针可包括两种不同的活性剂。在一些实例中，在微针包括两种不同的活性剂的情况下，第一活性剂可存在于下部中且第二活性剂可存在于上部中。在又其他实例中，活性剂可具有从微针的尖端到微针的基部(base)的梯度浓度。在一些实例中，梯度浓度可以是从尖端处的较高浓度到基部处的较低浓度。在其他实例中，梯度浓度可以是从尖端处的较低浓度到基部处的较高浓度。应注意的是，梯度浓度不必是线性梯度，而可以是不连续梯度(stepgradient)(即具有2、3、4或更多阶梯)、或其他适合的梯度。
如先前讨论的，两种或更多种不同的活性剂可包括在微针阵列中。许多种适合的活性剂可与BTX一起施用。例如，BTX可与镇痛剂(诸如对乙酰氨基酚、NSAIDs、适合的阿片样物质、或其组合)一起施用。BTX还可与其他适合的剂(诸如胶原、透明质酸等、或其组合)一起施用。
在一些实例中，微针阵列的微针可由生物可吸收的/生物可降解的材料制成，并且在一些进一步实例中，还可包括施用后可水合以形成皮内和/或皮下储库的材料。可使用的生物可吸收的/生物可降解的材料的非限制性实例包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯共聚合物、其他共聚合物、白蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、胶原、其他蛋白质、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、直链淀粉、右旋糖、果糖、甘露糖、半乳糖、其他糖、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇(maltotriitol)、麦芽四糖醇(maltotetraitol)、聚糖醇(polyglycitol)、其他糖醇、软骨素和/或其他黏多糖、菊粉、淀粉、阿拉伯树胶、琼脂、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、褐藻酸盐、角叉藻聚糖、肉硅胶、纤维素胶、几丁质、壳聚糖、凝乳聚糖、明胶、葡聚糖、纤维蛋白、fulcelleran、吉兰糖胶、茄替胶、瓜耳胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、果胶、淀粉、塔拉胶(tara gum)、黄原胶、和其他多糖、以及任何上述的功能化的衍生物、其共聚合物、或其混合物。生物可吸收的/生物可降解的材料通常仅受在溶剂中产生(create)粘性溶液的能力和/或干燥以形成玻璃状或非结晶固体的性质限制，该溶剂可在纤维状针结构的形成期间挥发。在本发明中，可溶于水的聚合物的或玻璃状材料可由于他们在皮肤中水合的能力具有一些益处并且可通过吸收而以生物学方式被清除。进一步，玻璃状聚合物可以干燥形式稳定生物分子，提供增加并入到微针中的活性剂或药物货物的存储稳定性的有用益处。在一个实施方式中，生物可吸收的/生物可降解的材料可以是聚乙烯醇。当生物可吸收的/生物可降解的聚合物是聚乙烯醇时，聚乙烯醇的重均分子量(Mw)可以超过10,000Mw。
本发明的微针阵列的基部可由本领域已知的任何材料制成，微针可附接到其上，或者微针可从其延伸，并且任选地随后分离。在一个实施方式中，微针阵列的基部可由与微针相同的生物可吸收的/生物可降解的材料制成。典型地，基部可以是柔韧的以促进应用于弯曲的皮肤表面。
微针阵列的微针还可包括能够在皮肤表面中提供微针放置的视觉验证的指示物。指示物可并入微针的主体(body)中、装载到微针的外面上、或者与药物一起装载到微针中，或其任何组合。指示物可以但不必存在于微针阵列的所有的微针中。进一步，指示物可存在于微针阵列的微针中，以便当微针嵌入皮肤中时形成图像。在一个实施方式中，微针阵列的图像可以对通过微针阵列递送的特定活性剂具有特异性，从而允许行医者不仅知道微针是否已经适当地嵌入到受试者的皮肤中，而且还知道什么类型的活性剂被受试者接收。当受试者可能需要接收多重活性剂时，这可能是特别有益的。此外，图像可以是创造性或趣味性(fun nature)的图像，用于儿童或其他人接收疫苗接种的享受和目的，因为这种视觉指示物将如“文身”一样保持在皮肤上，直到微针溶解或被吸收。
通常，可以使用本领域已知的任何生物学上可接受的指示物。在一个实施方式中，指示物可以是染料。在一方面，通过将针与染料先前以图案沉积在其上的表面接触，或通过将染料个别地以索引的方式(indexed fashion)与针结构接触，使用喷墨装置可将染料沉积到微针阵列上的至少一个微针的外部上。在另一个实施方式中，指示物可以是仅在直接应用光源时可见的指示物。在一方面，指示物仅可在应用紫外和/或红外光后是可见的。指示物还可以是生物的指示物。在一个实施方式中，指示物可以是诸如荧光素的荧光团。在另一个实施方式中，指示物可以是诸如荧光素酶的生物发光酶。
通常，针可装载有诸如上面描述的那些活性剂。这可以以数种方式完成。例如，在一些情况下，通过将剂包括在基体材料(大块材料，bulk material)(针结构由其形成)中，微针可装载有活性剂。在一些实例中，这可以在多个层中完成，其中一些或所有可在浓度和/或组成中是不同的。在其他实例中，可通过将材料添加到聚合物膜(针由其拉出)的表面来用活性剂装载微针。在又其他实例中，可通过在针完全形成后装载针来用活性剂装载微针。当然，也可以使用这些方法的组合。
在装载基体材料的情况下，活性剂有效负载(诸如荧光素模型药物)可与膜的聚合物或干组分(一种或多种)共溶(co-dissolved)，或者在分配为膜(针结构将由其拉出或模塑)之前，其可溶解(或者悬浮，如果难溶的话)在此粘性的溶液中。以此方式包括的活性剂将分布在整个针结构和背衬材料，与各部分中的材料的量大致成比例。
在其中形成针结构之前将有效负载材料添加到聚合物溶液膜的表面的情况下，不希望受特定解释的约束，观察到膜(针结构由其形成)的表面上的材料被优选地牵拉(drawn)进由此膜拉出的针结构中，并且随后发现因此所形成的针相对于以相等体积背衬材料的材料的量富含因此表面装载的任何材料。因此，膜的表面装载提供了活性剂的使用效率的增加。例如，在针形成之前，可在约20uL每平方cm的装载下，将1％wt荧光素模型药物的乙醇溶液应用到100μm厚的20％PVA溶液的涂膜的表面。从此表面装载的PVA膜拉出所得的针被荧光素有效负载强烈地着色，而背衬材料在着色时保持相对苍白，表明大部分荧光素被并入到针中。类似地，第二种含有药物的较薄PVA膜或者含有除PVA之外待并入——以类似方式优选并入到针结构中——的材料的膜可以以相同方式应用。
在其中这些结构完全形成之后将有效负载材料装载到针结构中/上的情况下，使针与含有溶解或悬浮在挥发相中的活性剂的溶液简短的接触，并且随后蒸发此相，沉积活性有效负载作为针结构的组分。在挥发相也将溶胀或溶解形成针的材料(例如含有与PVA针接触的水的溶液)的情况下，可以理解针可额外地吸取(imbibe)溶剂材料，并且可将有效负载材料携带到形成针的结构材料的基质中。例如，50％乙醇/水溶剂中的1％荧光素溶液将有效地弄湿干的PVA针结构的表面，沿着针长度拖到表面通道中。因为PVA被水水合和溶解，因此暴露的针变得柔韧的和易弯曲的，表明水已经扩散到包括针结构的主体(bulk)PVA材料中。如此处理的针的着色表明荧光素有效负载材料也穿透到针结构中。另外，虽然这种装载接触时间是简短的，典型地少于一秒，但应理解的是一定发生PVA针材料的一些溶解和再沉积，其可进一步将有效负载并入到针结构的主体(bulk)中。通常，主体装载溶液将不直接溶剂化PVA微针结构，但将含有挥发性组分(诸如乙醇)，使得针结构可通过瞬间接触溶液而被弄湿，然后移除后，挥发性组分可相对于水组分迅速蒸发，留下用然后可被吸收和蒸发的小量的水弄湿的针，而不产生结构的任何显著溶解，而是简短地使它们水合，在该过程(action)期间并入有效负载。
在一些实例中，当将有效负载材料装载到预形成的针结构上时，有效负载溶液还可包括额外的不活泼物质(inactive)、赋形剂、或辅助材料，包括但不限于上面列举的可由其适合制造针的任何材料。药物装载溶液的这些额外的组分可具有在沉积到皮肤中期间和之后影响溶解和药物扩散特征的潜能。进一步，这种重复涂覆(over-coated)的材料可影响装载的活性剂、微针结构、或整个产品的稳定性，或者可含有额外的着色剂、标记、或指示物。例如，可使用表明可损害微针刚性或装载药物稳定性的湿气的存在的额外指示物、或提供表明产品已经储存在适合的温度范围之外的颜色变化材料、或提供微针已被使用的或针已经将有效负载有效地递送到皮肤中的视觉指示物的材料。进一步，在一些实例中，这种指示物材料可装载到不含有针结构的基层的区域上，使得指示物材料不必作为针有效负载的部分被递送。装载溶液还可包括改变黏性、表面张力、溶剂化、溶解赋形剂负载和/或其他特征的组分，以促进针结构的弄湿或不溶解或者活性有效负载在针中和/或赋形剂层中的沉积。
在另一个实施方式中，描述了使用治疗毒素(诸如肉毒杆菌毒素)治疗受试者的疾病、病症、或状况的方法。方法可包括向受试者局部地或经皮地施用治疗有效量的肉毒杆菌毒素。在一些实例中，如本文描述的，肉毒杆菌毒素可使用微针阵列施用。在其他实例中，治疗毒素可使用凝胶、乳膏、软膏剂、贴剂等施用。在其他实例中，方法可包括以凝胶、乳膏、或其他制剂施用毒素，并且在施用凝胶、乳膏、或其他毒素制剂之前和/或之后单独地施用微针阵列。
疾病、病症、或状况可包括PC、多汗、上运动神经元综合征、睑痉挛、斜视、慢性偏头痛、磨牙症、癌症、本文描述的任何其他疾病、病症或状况，包括其症状，诸如疼痛，痒感等、或其组合。
受试者可以是人类、哺乳动物、或任何兽医受试者。治疗剂的治疗有效量可取决于所治疗的疾病、病症、或状况，施用的方式，施用的治疗剂等。在一些实例中，治疗有效量可通过有效给药方案(dosage regimen)施用。有效给药方案可包括在单日或多日期间的单个剂量或多个剂量。例如，在一些情况下，BTX可每日施用1至100次、每日1至50次、每日1至24次、每日1至12次、或每日1至6次。
在使用微针阵列以施用活性剂的情况下，微针阵列可留在原处(left in place)各种时长(for a variety of times)。例如，在一些情况下，微针阵列可留在原处约5秒至约24小时的时间段。在又其他实例中，微针阵列可留在原处持续时间为约10秒至约12小时、或约30秒至约6小时。在一些实例中，微针可与微针阵列的基部分离(detached)以提供持续的递送超过基部留在原处的时间段。
施用的频率和施用的持续时间还可确定每次施用事件的剂量。例如，在一些情况下，可能期望更频繁地施用低剂量的活性剂。在又其他实例中，可期望较不频繁地施用较高剂量的活性剂。因此，每次施用事件可以每日重复多次、每日一次、每周一次或两次、每月一次或两次、每三个月一次或两次、每四个月一次或两次等，而症状保持。可协调剂量和频率以提供治疗有效量，其不可能导致活性剂随着时间的毒性积累。
在一些实例中，相比于治疗前或没治疗时的汗生成，治疗有效量可提供在治疗部位的汗生成的减少。在其他实例中，相比于治疗前或没治疗时经受的疼痛水平，治疗有效量可提供疼痛的症状的减少。在其他实例中，相比于治疗前或没治疗时的皱纹的数量，治疗有效量可减少治疗部位处皱纹的数量。
如先前讨论的，治疗有效量的BTX可提供汗生成的减少。据此，本公开还提供使用湿敏膜(moisture-sensitive film)监测汗生成的减少的方法，其可由用治疗有效量的治疗毒素治疗引起。进一步，还描述了与该方法一起使用的湿敏膜。
湿敏膜可包括含淀粉基底和应用于淀粉基底的碘薄层。通常，含淀粉基底可包括纸、织物、聚合物材料等、或其组合。在一些具体的实例中，含淀粉基底可以是纤维素或纸基材料。在一些进一步实例中，淀粉可与用于制备纤维素或纸基材料的原料组合以提供具有增加的干强度和/或改性的表面纹理的纸基材料。在另外的实例中，可包括淀粉作为应用于纸基材料的涂层。在将涂层应用于纸基材料的情况下，涂层可以是任何适合的涂层，其可具有任何适合的成分组合。例如，涂层可包括颜料、粘合剂(binder)、聚合材料、填料等的任何合适的组合，或其组合。
在另外的实例中，含淀粉基底可以是聚合材料，诸如例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯共聚合物、其他共聚合物、白蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、胶原、其他蛋白质、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、直链淀粉、右旋糖、果糖、甘露糖、半乳糖、其他糖、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚糖醇、其他糖醇、软骨素和/或其他黏多糖、菊粉、淀粉、阿拉伯树胶、琼脂、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、褐藻酸盐、角叉藻聚糖、肉硅胶、纤维素胶、几丁质、壳聚糖、凝乳聚糖、明胶、葡聚糖、纤维蛋白、fulcelleran、吉兰糖胶、茄替胶、瓜耳胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、果胶、淀粉、塔拉胶、黄原胶、和其他多糖、和任何上述的功能化衍生物、其共聚合物、或其混合物。含淀粉的基底的组成通常仅受产生含有溶解淀粉的粘性溶液的能力限制，该粘性溶液被干燥以形成玻璃状或非结晶膜。
可使用各种不同的淀粉以制作或涂覆含淀粉的基底。在一些实例中，淀粉可以是氧化淀粉、阳离子化淀粉、酯化淀粉、酶促变性淀粉等、或其组合。通常，可使用任何淀粉或淀粉衍生物，其可在水存在下与碘形成着色络合物(复合物，complex)。
作为一个具体的非限制性实例，含淀粉的基底可通过制备含有15％聚乙烯醇(Spectrum Chemicals,New Brunswick,NJ)和1％麦芽糖糊精(Maltrin M040,GrainProcessing Corporation,Muscatine,IA)的水溶液，随后铸塑或以其他方式将溶液展开成200μm厚的膜，并且蒸发至干燥来形成。如下面所描述的，所得的膜可用碘涂覆，以形成湿敏膜或湿气响应成像传感器。
更详细地，可将碘(I2)薄层应用于含淀粉基底。可将碘层以各种方式应用于含淀粉基底。在一些实例中，通过用非水碘溶液(诸如含有少于1wt％水的碘溶液)涂覆并随后蒸发，该层可在不引发强烈颜色形成的情况下用碘涂覆。在一个具体的实例中，可将试剂乙醇中1％碘的溶液(Spectrum Chemicals,New Brunswick,NJ)喷雾到上面所描述的麦芽糖糊精/PVA膜上并蒸发至干燥。所得的碘涂覆的淀粉/PVA膜可在亚微升量的水存在下生成强烈地着色络合物。如果水暴露是在空间上不连续的，诸如当将膜对皮肤按压并且个别的汗管分布在皮肤表面的不同的区域上时，二维图像将由那些汗管区域中的膜的局部水化产生。
在其他实例中，通过在不存在液体水的情况下直接冷凝碘蒸汽，碘可沉积在膜上而不生成强烈地着色络合物。例如，热收银机(cash register)纸(Thermal Pater DirectInc,Mahwah,NJ)、或类似的纸基材料可具有有用量的淀粉用于制备湿敏膜。作为一个具体的实例，湿敏膜可通过在24℃下将热收银机纸的样品放入具有结晶碘的玻璃容器来制备。在几小时的进程中，由于碘蒸汽冷凝到纸表面上，纸可发展(展开成，develop)浅棕色色调。所得的湿敏膜可由于湿气的应用发展强烈的紫色，并且可容易地在活性汗孔部位处生成包括变暗的点的指纹图像。根据测试的个体的手指的相对湿气，此图像可显现少至5秒，或可花长至1分钟以清晰地显现。在其他方面，更长或更短的接触时间对检测特定湿气水平或组织特点可能是最佳的，并且本文不暗示具体的时间要求。
在其他又其他的实例中，碘层可通过使第二碘涂覆的或富碘的层与含淀粉的基底直接物理接触来应用。例如，藻酸钠的薄层(Manucol DH,FMC Biopolymers,Philadelphia,PA)可通过在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)片基底上干燥进一步含有0.05％甘油(SpectrumChemicals,New Brunswick,NJ)作为增塑剂、以及1％碘(Spectrum Chemicals)的2％藻酸盐溶液来产生。单独的藻酸盐不与碘产生着色络合物。含有碘的干燥的藻酸盐膜可从PMMA基底剥落，并且应用于上述含淀粉基底之一。当应用一滴水时，所得的2层湿敏膜可局部形成强烈地着色的淀粉碘络合物。
薄碘层可在含淀粉基底表面上提供均匀的棕色。当储存在封闭的气密容器中时，此颜色可保持若干周。这种容器可包括玻璃、聚乙烯、蜡、铝箔等、或其组合，虽然一些金属和其他材料，尤其含铁材料对碘敏感并且迅速腐蚀，并且因此对于存储富碘膜是不理想的，除非提供有对碘蒸汽不可渗透的保护性重叠涂层(over-coating)。当薄碘层暴露于湿气时，诸如来自指纹、脚印、或其他皮肤表面、以及相关汗管，湿润的区域基本上变暗。进一步，在一些实例中，这种变暗可能是基本上不可逆的，使得当留下压印和变暗的区域暴露于空气时，其保持变暗。相反，在一些实例中，当暴露于空气时，未变暗的区域随着时间可发亮直到棕色基本上或完全地消散。不希望受理论的约束，据信这可由在水存在下碘被陷入(entrapped)在含淀粉基底中直链淀粉的螺旋中引起。碘的这种陷入形式可较不易变并且较少受制于通过蒸发的损失。非压印区域的蒸发还用于增加压印区域的反衬度，使压印的湿敏膜的成像更清晰。
应注意的是，通过将碘层应用到含淀粉的基底，在用湿敏膜接触皮肤表面之前，不必将碘应用到皮肤表面。相比于将碘应用到皮肤表面然后使皮肤表面接触到含淀粉的基底，这可提供横跨湿敏膜的更均匀的测量。然而，含淀粉的基底可在没有并入碘层的情况下使用。在这些实例中，皮肤或其他皮肤表面可预涂覆有碘，然后使之与含淀粉的基底接触以生成类似于由湿敏膜生成的那些图像的图像。
在一些额外的实例中，湿敏膜可包括应用于含淀粉基底的背面的背衬层，背面与应用碘层的含淀粉基底的面(side)相对。在一些实例中，背衬层可在检测皮肤表面上的含水量时提供增加的灵敏度。在一些实例中，这可能由对湿敏膜内湿气的更大限制(confinement)而不是允许湿气穿过湿敏膜引起。因此，背衬层可提供可选择的湿气渗透度。例如，在一些情况下，背衬层可以是不透水层(water-impermeable layer)。在又其他实例中，背衬层可以是相对于水的半不可渗透层。在又其他实例中，背衬层可以是吸水性材料。这些不同类型的背衬层可适应不同水平的皮肤湿度。例如，高吸收性背衬层可更适合于高湿度样品，而不过度暴露或饱和湿敏膜的信号。相反地，高度不可渗透性背衬层可通过防止湿气穿过湿敏膜为低湿度样品提供增加的灵敏度。
如先前提及的，湿敏膜可用于监测出汗减少的方法或监测皮肤表面上含水量的方法。该方法可包括向受试者提供湿敏膜并将受试者的皮肤表面应用到湿敏膜。在一些实例中，应用于湿敏膜的皮肤表面可以是已经用微针阵列治疗的皮肤表面，诸如上面描述的那些。在一些额外的实例中，皮肤表面可以是任何由于任何原因期望确定汗生成或皮肤表面湿气水平的皮肤表面。在一些具体的实例中，皮肤表面可以是脚的皮肤表面，诸如脚的底部。
如上面所描述的，湿敏膜可在暴露于皮肤湿气后变暗。因此，当湿敏膜与样品皮肤表面接触时，湿敏膜将与皮肤表面的不同区域的含水量成比例地变暗。这可提供样品皮肤表面的“指纹”或“出汗图(perspirograph)”，其可成像并用于监测随着时间的汗生成，这可帮助验证将治疗有效量的治疗毒素或其他治疗剂正向治疗部位施用。同样地，此方法可以任何适合的间隔执行以监测治疗的进展。
以下提供了一些非限制性实施例以帮助说明(illustrate)本文公开的方法、装置、和系统的一些益处。提供这些实施例仅是用于说明的目的，而不是意图限制性的。
实施例
实施例1–微针阵列装置制备
微针阵列是通过使钉模板与1mm厚的20％wt.聚乙烯醇(PVA)溶液的膜接触(图3A，左和中间图)，并在受控的气流下拉开模板以生成具有可装载通道的纤维状结构(图3A，右图和3B)来生成的。将干燥的针结构从模板分离，并且机械地修剪为具有尖锐斜面的尖端的均匀高度(图3C)。微针阵列的典型制造和干燥发生在50℃或低于50℃(低至30℃，数据未显示)。将装置从基底移除，基底作为具有整体材料背衬的可溶解微针的整齐(有规，regular)阵列(图3D)。典型地，微针阵列上的微针可小于100μm厚，具有仅几微米宽(across)的尖锐尖端(图3E)。微针阵列可装载有有效负载材料(诸如核酸、药物、疫苗、或其他治疗剂)的水溶液或悬浮液。可从相同阵列上的单独的针群递送多个有效负载(图3F)。为了显示装载的灵活性，藻胆蛋白R-藻红蛋白和荧光素被可选地装载在阵列上，展示可用单个装置递送多个货物(图3F)。
实施例2–汗生成指纹(fingerprinting)
本发明人已经开发出了一般用于可视化汗孔的碘-淀粉复合(complexation)的膜基适配(adaptation)，包括薄的柔韧的聚乙烯醇(PVA)和麦芽糖糊精的膜。在碘存在下，当湿润时，此膜迅速形成(develop)颜色。与更常见的使用干淀粉颗粒或分散在油中的颗粒的方案相比，此膜方案表现出显著的益处。该膜以高分辨率显示着色，反映了在干膜中淀粉的同质分布，并且在膜本身内形成着色，使得其可从下面的组织基底移除，并且随后使用标准化电子方法可视化并永久地记录(扫描)，避免大量视觉分析受试者皮肤的不规则表面上看到的点，并且促进汗水平的定量比较。
更详细地，通过干燥乙烯醇/麦芽糖糊精溶液制备的膜在碘存在下响应于出汗。通过这种“指纹”方法生成具有可解析的汗管的汗生成高分辨率图像，其中将碘涂覆的皮肤表面针对干燥的淀粉/PVA膜按压几分钟。可使用此方法一致地测定小至小鼠爪和大至人脚的区域，并且所得的“膜”可储存在干的环境中，或者被电子成像用于更多定量分析。
发明人已经进一步使上述膜传感器适用于不需要使用PVA或任何其他单独应用的聚合物的纸基装置。简而言之，纸、织物、或任何其他亲水表面装载有已知在碘和水存在下形成着色络合物的材料，典型地为淀粉、麦芽糖糊精或类似的材料，尽管PVA也可用于此作用。如果必要的话，将表面干燥，然后将元素碘以无水方式沉积到此表面上，其阻止(preclude)过早络合。装载有能够形成着色络合物的碘和相应剂两者的所得表面对水敏感，在暴露于以1nL/mm2或更少的数量级的微量水，或在局部暴露于个别汗孔的数十pL的水时，迅速形成可见的着色。碘可便利地通过从结晶固体直接蒸汽暴露、或通过由无水(或几乎无水)溶剂(诸如，试剂甲醇或乙醇、或类似的试剂)中的元素材料溶液弄湿淀粉基底，然后蒸发干燥溶剂(其比碘的蒸发损失更快地进行)以无水方式沉积。所得膜可储存在可密封的容器或包装中，以便阻止碘含量的逐渐损失，并且必须储存在足够低湿度条件中以阻止液体水的冷凝和膜传感器材料中颜色的形成。大部分被设计以接受印刷的商业纸包括所谓的胶粘剂(上浆剂，sizing agent)，从而赋予数个益处，其包括墨材料的均匀和容易吸收。这些胶粘剂经常包括与淀粉一样在水存在下将与碘形成着色络合物的材料，从而提供可适用于本文描述的湿气敏感(sensing)装置的准备平台。
如上面所描述生成的湿气敏感膜容易校准，以通过施加微量水检测具体的湿气水平。递送微量水的便利方法是将水以溶液形式引入非水溶剂(诸如试剂乙醇或甲醇)中。上面描述的膜在暴露于1μL量的纯试剂乙醇时没有显示可见的着色。然而，在一些实施方式中，试剂乙醇中1μL等分部分的2％水溶液足以在纸中产生可容易辨别的颜色变化，在直径为6mm的点上均匀可见，对应于约28mm2的面积，当乙醇蒸发时出现超过约10秒，使(leaving)水浸到膜中。因此可视化的点由初始1μL的溶液的20nL水含量产生。因此在0.7nL/mm2的水剂量下颜色是明显的。如由用活性人类汗孔接触引起的着色区域观察到的点尺寸可小至0.12mm的直径，具有0.011mm2面积，比1μL校准点尺寸小约60倍，对应于由在10pL的范围中的孔测量的水剂量。为了促进响应于水暴露的信号强度的定量，可期望将每个样品或批次的所描述的发明的膜暴露于校准浓度的水溶液的精确体积，使得在原位生成(generate)信号响应数据。包括一个或多个这种校准标记确保了传感器是功能性的，并且可促进分级或质量控制以及为随后使用提供便利的读出参考。
例如，图4A描绘与碘处理的人类掌皮肤接触的PVA膜，在汗孔上显示暗点。图4B显示了从皮肤移除后的PVA膜。如在图4B中所示例的，一些淡的广义染色是可见的，显示对应于汗孔的不同点状暗点。进一步，图4C示例了用于定量测量的活性腺的阈值检测的实例。图4D描绘了显示缩放至孔径的纸基淀粉-碘传感器膜的水强度响应的图表，表明大约8-10pL的水产生可测量的响应。通过使用由Epson Scan软件版本3.9.2.3US以24-bit RGB颜色和1200dpi分辨率设置运行的Epson Reflection V550扫描仪电子成像该膜来量化水响应强度。使用开源ImageJ软件版本2.0.0-rc-42/1.50d提取图像信号强度水平。
图5A示例了展示在单个操作中在大面积(例如，整个鞋底)上此方案记录汗生成的能力的足迹的一个具体实例。记录在该膜中的细节的近视图在图5B中示例，其中在足底表面的皮嵴内可容易地识别各个孔。并非所有的孔在此健康志愿者中是活跃的，且亮区对应于与PVA膜和干汗管开口没有接触。由于含水量，嵴是可见的，尽管这些对于孔的更强烈着色是容易识别的。
图6示例两个与粘合剂膜结合在一起的含淀粉的纸基膜。如在这个图像中可以看出，粘合剂膜可在检测皮肤表面上的含水量时提供增加的灵敏度。
实施例3-在通过ID注射或微针阵列施用BTA的小鼠脚垫中汗生成被抑制
如在图7A-7C中示例的，在暴露于淀粉/PVA膜3分钟内，用BTA治疗后汗生成的抑制是明显的(evident)。更具体地，没有治疗的阴性对照脚垫示例在图7A中，在每只脚上显示相当的染色强度。图7B描绘了皮内注射盐水阴性对照(左)和50单位BTA盐水(右)后24h可视化的脚垫。BTA-治疗的爪展示较浅的染色，与汗生成的减少一致。类似地，图7C描绘了用空白微针阵列(Flex-PAD)(左脚)应用和装载BTA的Flex-PAD(递送大约50单位BTA，右脚)治疗后4天分析的脚垫。接收由Flex-PAD递送的BTA的爪(右)显示较浅的染色，与BTA介导的汗生成的减少一致。
虽然肉毒杆菌毒素在用于长期存储的溶液中通常是不稳定的，但是这些初步结果显示，足够活性效能被保持。进一步，生物材料的显著的稳定性增加可在装载到微针上后完成，即使在升高的温度下。在一些情况下，这可能是由于PVA基底材料的玻璃状聚合物结构。为了额外的稳定性，可使用替代装载过程，使得处理温度保持在5℃附近以最小化降解的可能性。
实施例4–通过指外展评分(DAS)测定测量肉毒杆菌毒素递送
评价雌性Swiss-Webster(SW)小鼠以观察在尾部悬吊或“刮擦(scruffing)”期间正常指外展反射和完全正常的指伸展。麻醉受试者，并且将单个Flex-PAD单位剂量(包括装载有总共大约60ng BTA的9个微针)应用于每个受试者的覆盖(overlying)右腓肠肌肌肉的剃毛的皮肤。装载有大约5ng USP核黄素磷酸盐代替BTA(对照)的对照单位剂量同样应用于覆盖左腓肠肌肌肉的剃毛的皮肤。通过指捏插入应用单位剂量并留在原处5分钟。在治疗后对单位剂量的随后检查显示至少50％的针显著侵蚀的迹象，表明虽然该剂量不可能递送它们的全部货物，但实现了显著沉积。
使用指外展量表(digital abduction scale)(DAS)测量BTA的实际递送。为了提供一些背景(context)，图8A示例了用于小鼠爪的典型DAS评分度量标准。图8B描绘了在BTA的Flex-PAD施用后在右后肢上具有DAS评分为4和在对照的Flex-PAD施用后在左后肢上DAS评分为0的小鼠的照片。类似地，如在图8C中示例的，治疗后24-36小时的检查(examination)显示对指外展的麻痹作用，其中所有受试者显示在BTA治疗的右侧上“3-4”的DAS值。在用不含有BTA的Flex-PAD的对照爪上没有观察到麻痹(DAS＝0)。
为了确定在磷酸盐-缓冲盐水中稀释的相同BTA溶液的肌肉内(IM)注射中的可比较的有效剂量，进行了剂量响应研究，通过在麻醉下将20μL直接IM注射到腓肠肌肌肉中分别施用90、180、360、720、和1440pg BTA。到24h时，接收四个最高剂量的小鼠显示DAS值为3-4，而最低剂量90pg产生DAS＝1值。Flex-PAD和IM剂量-响应实验中治疗的受试者的代表性数据被呈现于图8C。应注意的是，Flex-PAD DAS评分(FP1-FP5)在图8C中显示的每个时间点按顺序次序呈现，然后IM DAS评分(IM1-IM5)也在每个时间点按顺序次序呈现。每个受试者的相对腿上盐水处理的对照在实验的持续时间保持在DAS＝0。
虽然前述实施例在一个或多个特定应用中说明了本发明的原理，但是对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的是，在不脱离本发明的原理和和概念的情况下，可在实施的形式、使用和细节上进行多种修改，而不需要运用发明能力。相应地，除了通过下面提出的权利要求之外，并不意图限制本发明。

Claims (30)

1.用于治疗受试者的疾病、病症、或状况的治疗毒素剂型，包括：
微针阵列，其包括具有从其表面突出的微针的基部；以及
治疗有效量的治疗毒素，其被装载到所述微针阵列用于施用给所述受试者。
2.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针在组成上与所述基部是同质的。
3.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针包括多个纵向通道。
4.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针由生物可降解的/生物可吸收的材料制成。
5.权利要求4所述的治疗毒素剂型，其中所述生物可降解的/生物可吸收的材料是选自以下成员：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯共聚合物、其他共聚合物、白蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、胶原、其他蛋白质、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、直链淀粉、右旋糖、果糖、甘露糖、半乳糖、其他糖、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚糖醇、其他糖醇、软骨素和/或其他黏多糖、菊粉、淀粉、阿拉伯树胶、琼脂、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、褐藻酸盐、角叉藻聚糖、肉硅胶、纤维素胶、几丁质、壳聚糖、凝乳聚糖、明胶、葡聚糖、纤维蛋白、fulcelleran、吉兰糖胶、茄替胶、瓜耳胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、果胶、淀粉、塔拉胶、黄原胶、和其他多糖、和任何上述的功能化衍生物、其共聚合物、或其混合物。
6.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针被配置以留在所述受试者的皮肤表面中以提供肉毒杆菌毒素的即时递送，甚至在移除所述基部后持续地递送肉毒杆菌毒素、或其组合。
7.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针具有约10μm至约10,000μm的长度。
8.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中将所述微针被修剪为具有锐化的尖端。
9.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针阵列具有1个微针至25,000,000个微针。
10.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针在所述基部上以约1个微针每平方厘米(cm2)至约2500个微针每cm2的密度间隔。
11.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述治疗毒素被包括在所述微针中。
12.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述治疗毒素被定位到所述微针的尖端。
13.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述治疗毒素被包括在所述基部中。
14.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述治疗有效量为约0.001单位至约3,000,000单位的量。
15.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述治疗毒素为肉毒杆菌毒素。
16.权利要求15所述的治疗毒素剂型，其中肉毒杆菌毒素是选自以下的成员：肉毒杆菌毒素A、肉毒杆菌毒素B、肉毒杆菌毒素C1、肉毒杆菌毒素C2、肉毒杆菌毒素D、肉毒杆菌毒素E、肉毒杆菌毒素F、肉毒杆菌毒素G、突触小体-相关蛋白质25(SNAP-25)裂解剂、和其组合。
17.权利要求15所述的治疗毒素剂型，其中肉毒杆菌毒素包括肉毒杆菌毒素A。
18.权利要求15所述的治疗毒素剂型，其中肉毒杆菌毒素包括肉毒杆菌毒素B。
19.权利要求1所述的治疗毒素剂型，进一步包括第二活性剂。
20.治疗受试者的疾病、病症或状况的方法，包括：
通过微针阵列向所述受试者施用治疗有效量的治疗毒素，所述微针阵列包括具有从其表面突出的微针的基部。
21.权利要求20所述的方法，其中所述疾病、病症、或状况包括先天性指甲肥厚、多汗、遗传性皮肤病、大疱性表皮松懈症、痉挛性病症、面肌抽搐、酒渣鼻、斑块银屑病、皮褶性银屑病、弗赖综合征、糖尿病神经病、头痛、皮肤皱纹、或其组合。
22.权利要求20所述的方法，其中所述受试者是人类。
23.权利要求20所述的方法，其中施用包括向所述受试者的皮肤表面应用所述微针阵列约5秒至约24小时的时间段。
24.权利要求20所述的方法，其中施用包括从所述受试者的皮肤表面移除所述基部，而留下嵌入在所述皮肤中的所述微针。
25.权利要求20所述的方法，其中所述治疗有效量以有效给药方案被施用。
26.权利要求25所述的方法，其中所述有效给药方案包括每日1至100次向受试者施用肉毒杆菌毒素5秒至24小时的时间段。
27.权利要求25所述的方法，其中所述有效给药方案在24小时的时间段内提供0.001单位至3,000,000单位的所述治疗毒素。
28.权利要求25所述的方法，其中与没有治疗的汗生成相比，所述治疗有效量在治疗部位处提供减少的汗生成。
29.权利要求25所述的方法，其中所述治疗有效量在施用的36小时内生成大于或等于1的DAS。
30.权利要求20所述的方法，其中与没有治疗的疼痛相比，所述治疗有效量提供减少的与所述疾病、病症、或状况相关的疼痛症状。
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