JP5892303B1 - 針状体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
このときに用いる微細なマイクロニードルの形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、及び皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが好ましい。例えば、直径は数μmから数百μm(具体的には、例えば、1μm〜300μm程度)、長さは、具体的には数十μmから数百μm(具体的には、例えば、10μm〜1000μm程度)のものが望ましい。
マイクロニードルを構成する材料としては、仮にマイクロニードルが体内に残留する場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましい。このような材料としては、ポリ乳酸、ヒアルロン酸等の生体適合材料が提案されている(特許文献3参照)。塗布型においては、例えば浸漬によるコーティング方法が提案されている(特許文献4参照)。
乾燥方法としては、噴霧乾燥法(スプレードライ)、凍結乾燥法(フリーズドライ)等がある。噴霧乾燥法は、液体を微細な霧状にし、これを熱風中に噴出させ、瞬間的に粉状の乾燥物を得る方法である。この方法は、連続生産性・大量生産性に長けており、製品ロスも少ないためコストを安価にする事ができる。しかし、噴霧乾燥法で得られたスプレードライ製品は、製造時に熱風中にさらされるため、凍結乾燥法で得られたフリーズドライ製品よりも品質が劣るとされている。
以上のことを鑑みて用いられている固形注射剤は、使用する際に生理的食塩水等で溶解又は懸濁して用いるものである。そのため、注射製剤として、シリンジ(注射筒)自体を凍結乾燥の容器として使用すれば、凍結乾燥した薬剤を移し替える必要がなく好都合であることが知られている(特許文献5参照)。
そこで、本発明は、上述の課題を鑑みてなされたものであり、有底孔からなる中空孔を有する針状部を備え、中空孔の内部に夾雑物が入り込むことなく薬液を充填して凍結乾燥できる針状体を提供することを目的とする。
大気圧よりも減圧した第1の圧力の雰囲気で、前記針状部の先端部と薬液の液面とを接触させる工程と、前記針状部の先端部と前記薬液の液面とを接触させた状態で、前記第1の圧力から該第1の圧力よりも高い前記第2の圧力の雰囲気に変化させ、前記中空孔に前記薬液を充填する工程と、前記中空孔に充填された前記薬液を凍結乾燥する工程と、を有することを特徴とする。
本発明に基づく針状体、及びその針状体の製造方法について説明する。ここでは、本実施形態に係る針状体の一例として、非貫通(有底孔)の中空型マイクロニードルを示す。この中空型マイクロニードルには、薬剤(薬液)が充填後凍結乾燥される。
ここで、各図面は模式的なものであり、寸法や各部の比率等は現実のものとは異なる。また、以下に示す実施形態は、本発明の技術的思想を具体化するための構成を例示するものであって、本発明の技術的思想は、構成部品の材質、形状、構造等が下記のものに特定するものでない。本発明の技術的思想は、特許請求の範囲に記載された請求項が規定する技術的範囲内において、種々の変更を加えることができる。
まず、本実施形態の針状体について説明する。この針状体は、例えば後述の製造方法によって製造される。
本実施形態の針状体は、図1に示すように、基板101の一方の面に針状の構造体である針状部102を備える。針状部102は先端部から基板101側に延在する有底孔からなる中空孔103を備える。中空孔103には図1(b)に示すように、凍結乾燥薬剤300が充填される。図1(b)では、凍結乾燥薬剤300が中空孔103の底まで充填された場合を例示しているが、中空孔103の底まで凍結乾燥薬剤300が充填されていなくても良い。
なお、本発明の針状体にあっては、1つの基板101上に形成される針状部102の数は1つに限定されるものではない。基板上には複数の針状部が形成されていてもよい。なお、複数の針状部を形成することにより、より多くの凍結乾燥薬剤を皮膚内に放出させることができる。また、基板101の面に対して針状部102は鉛直方向に立設していなくとも良い。
更に、中空孔103の形成位置も、図2(b)のように、針状部102の中心軸から偏心させて形成していても良い。要は、中空孔103は、針状部102の先端部から基板101側に向けて延在した有底孔となっていれば良い。図2では、凍結乾燥薬剤300の図示を省略している。
0.3mm ≦ H ≦ 3mm ・・・(1)
1 ≦ (H/A )≦ 8 ・・・(2)
1/4 ≦ (D/H) ≦ 5 ・・・(3)
針状部102の高さ(H)が0.3mmに満たない場合、針状部102を皮膚に穿刺することが困難となる場合がある。一方、針状部102の高さ(H)が3mmを超える場合、針状体を皮膚に穿刺した場合に被穿刺者が穿刺に伴い大きな痛みを感じる場合がある。
また、(D/H)が1/4に満たない場合、皮膚内に十分な凍結乾燥薬剤300の量を放出することが困難となる場合がある。一方、(D/H)が5倍を超える場合、皮膚内に凍結乾燥薬剤300の量を放出までの時間が長くなる場合がある。
<マイクロニードル作製工程>
まず、基板101として、厚さ700μmの単結晶のシリコンウェハ等のシリコン(Si)基板を準備し、レーザー加工を用いて、シリコン基板上に貫通孔を形成する。ここで、貫通孔を形成する工程は、レーザー加工に限らず、ウェットエッチング、ドライエッチング、機械加工等の各種の公知技術を用いることができる。例えば、シリコン基板のような板状の加工対象物にレーザー光を集光させて加工対象物の内部に改質領域を形成する。
次に、ダイヤモンド刃を有する切削加工装置を用いてシリコン基板を研削し、貫通孔が中心部の流路(軸孔)となるように1個の針状部102を形成する。実際には、複数個の針状部102を形成しても良い。このとき、針状部102は、針状の構造体であり、中心部(中心軸)に貫通孔を備え、先端部と末端部(基板101側)の両方にこの貫通孔の開口部を有する状態である。
これにより、貼り合わせたガラス基板や樹脂が蓋となって貫通孔の一端を閉鎖し、貫通孔を非貫通(有底)の中空孔103にする。すなわち、針状部102は、中心部に非貫通(有底)で先端部に開口した有底孔からなる中空孔103を備える状態になる(図1参照)。
まず、マイクロニードル10に対して、図3(1)のように、基板101のうち、針状部102の少なくとも先端部(中空孔103内を除く)に撥水処理を施す。これによって、図3に示すように、Z軸制御コントローラ等を用いて、マイクロニードル10の先端部を薬液30に接触させたときに、撥水効果により中空孔103だけに薬液30を残存させることができる。このとき、針状部102の中心部の流路(中空孔103)と、針状部102の先端部の表面(中空孔103の開口部の周縁部)を避けて撥水処理を施すようにすることが好ましい。少なくとも中空孔103内に、薬液30を残存させるようにする必要がある。針状部102の末端部の周縁部(基板101に近い部分)にも撥水処理を施しても良い。ただし、中空孔の深さ(D)が十分である場合、中空孔103の開口部の周縁部だけに撥水処理が施されていてもよい。
ここで、中空孔103に薬液30を充填するにあっては、第1の圧力から第2の圧力に変化させるにあたっては、第1の圧力より高い第2の圧力に圧力を調整すれよい。このとき、第2の圧力を大気圧とする場合には、簡易な制御で第2圧力とすることができる。
また、図7Bに示すように、開口部501として、配管502の壁部に万年筆のペン先のような直線状の裂け目(スリット)を形成し、薬液30が毛細管効果により直線状の裂け目を伝って配管502の開口部501にまで供給される方式を採用しても良い。
薬剤充填工程において、液体を上方から供給し、針状部102の先端が下方に向いた状態で液面に接触させることも可能である。ただし、液体を安定的に針状部に接触させるためには、図3に示すように、針状部先端が下方に向いた状態で液面に接触させることが好ましい。
マイクロニードル10の針状部102の中空孔103へ充填された薬液30については、例えば液体窒素等で急速冷凍させ、その後、減圧しながら乾燥させる。この場合、試料温度を時間の経過とともに上昇させながら乾燥させると乾燥時間を短くすることができるため、試料温度を時間の経過とともに上昇させながら乾燥させるのが好ましい。例えばマイクロニードルのマイクロニードル部を上向きにした状態で、凍結乾燥機に入れ、乾燥させる。乾燥は、1.33Paの減圧下で行う。このときの温度上昇の条件として、−40℃から5℃までは3時間ごとに5℃ずつ温度を上昇させ、5℃から25℃までは3時間ごとに10℃ずつ温度を上昇させる。次に、凍結乾燥機から乾燥物を取り出し、シリカゲルを入れたデシケーター(防湿庫)に移し、7日間保存し、完全脱水することで、中空孔103に薬液30が充填後凍結乾燥されたマイクロニードル10を得る。
以上より、本実施形態に係る薬剤が充填後凍結乾燥された中空型マイクロニードルの製造を実施することができる。なお、本実施形態に係る中空型マイクロニードル並びにその製造方法は、本実施形態に限定されず、各工程において類推することのできる他の公知の方法をも含むものとする。
本実施形態に係る針状体の製造方法は、薬剤が充填後凍結乾燥された微細な針状体を製造する方法である。例えば、針状体は、非貫通(有底孔)中空孔を有する中空型マイクロニードルである。具体的には、レーザー加工等によって針状体の中心部に非貫通(有底)で先端部に開口した中空孔を開け、チャンバー内に針状体と薬液を配置して減圧し、針状体の先端部(少なくとも中空孔の開口部)に薬液を接触させ、接触させた状態で大気開放することにより薬液を中空孔内に充填し、中空孔内の薬液を凍結乾燥によって固定化する。
また、貫通孔を備える中空型マイクロニードルの基板側から吸引により薬液を充填する場合と比較して、薬液の充填量のばらつきを抑えることができる。
ここでは、限られた数の実施形態を参照しながら説明したが、権利範囲はそれらに限定されるものではなく、上記の開示に基づく各実施形態の改変は当業者にとって自明なことである。すなわち、本発明は、以上に記載した各実施形態に限定されうるものではない。当業者の知識に基づいて各実施形態に設計の変更等を加えることが可能であり、そのような変更等を加えた態様も本発明の範囲に含まれる。
以上、本発明の実施形態を詳述してきたが、実際には、実施形態に限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲の変更があっても本発明に含まれる。
20 減圧チャンバー
30 薬液
300 凍結乾燥薬剤
40 浸漬冶具
50 薬液タンク
101 基板
102 針状部
103 中空孔
401 爪
402 支持体
501 開口部
502 配管
Claims (8)
- 基板の一方の面に、針状の構造体であり且つ先端部から基板側に延在する有底孔からなる中空孔を備える針状部を形成する工程と、
大気圧よりも減圧した第1の圧力の雰囲気で、前記針状部の先端部と薬液の液面とを接触させる工程と、
前記針状部の先端部と前記薬液の液面とを接触させた状態で、前記第1の圧力から該第1の圧力よりも高い第2の圧力の雰囲気に変化させて、前記中空孔に前記薬液を充填する工程と、
前記中空孔に充填された前記薬液を凍結乾燥する工程と、を有することを特徴とする針状体の製造方法。 - 前記針状部の先端部と薬液の液面とを接触させる工程の前に、前記先端部に撥水処理を実施する工程を備えることを特徴とする請求項1に記載の針状体の製造方法。
- 前記針状部の先端部と薬液の液面との接触を、前記針状部の先端側が下方に向いた状態で行うことを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の針状体の製造方法。
- 前記第2の圧力が大気圧であることを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の針状体の製造方法。
- 前記第1の圧力と前記第2の圧力の差が0.02MPa以上0.08MPa以下の範囲内であることを特徴とする請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の針状体の製造方法。
- 前記薬液を貯蔵する薬液タンクと、前記薬液タンクから延びて前記薬液を所定量滲み出させることが可能な開口部を有する配管とを備え、
前記針状部の先端部と前記薬液の液面とを接触させる工程において、少なくとも前記配管の開口部部分をチャンバー内に配置し、前記チャンバー内を前記第1の圧力に減圧した状態で、前記配管の開口部から滲み出ている薬剤に前記針状部の先端部を接触させることを特徴とする請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の針状体の製造方法。 - 前記薬液は菌体と糖類とを含み、
前記糖類は、グルコース、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラクトース及びこれらの混合物のうちのいずれかであることを特徴とする請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の針状体の製造方法。 - 前記基板から前記針状部の先端までの前記針状部の高さをHとし、前記針状部の軸に直交する断面積を円に換算したときの最大の直径をAとし、前記有底孔の深さをDと定義した場合、下記(1)式〜(3)式を満足することを特徴とする請求項1〜請求項7のいずれかに記載の針状体の製造方法。
0.3mm ≦ H ≦ 3mm ・・・(1)
1 ≦ (H/A )≦ 8 ・・・(2)
1/4 ≦ (D/H) ≦ 5 ・・・(3)
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