JP6643793B2 - 中空型針状体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、薬剤を投与するために使用される中空型針状体に関する。

人体に痛みを与えることなく、簡便に薬剤などの送達物を投与することが出来る方法として、皮膚上から送達物を浸透させ体内に投与する経皮吸収法がある。これは針状体と呼ばれ、μｍオーダーの微細な針を用いて皮膚を穿刺し、皮膚内に薬剤を投与する方法である（特許文献１参照）。
このときに用いる微細な針状体の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが好ましく、針状体の直径は数μｍから数百μｍ（具体的には、例えば、１μｍ〜３００μｍ程度）、針状体の長さは、具体的には数十μｍから数百μｍ（具体的には、例えば、１０μｍ〜１０００μｍ程度）のものが望ましい。

一般的に、針状体は、サンドブラスト、レーザー加工、及びマイクロドリルなどにより形成され、その針状体に形成される孔は貫通孔である場合が多い。また切削加工を用いて原版を作成し、該原版から複製版を形成し、該複製版を用いた転写加工成形を行なうことが提案されている（特許文献２参照）。
また、針状体を構成する材料としては、仮に針状体が体内に残留する場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましく、このような材料としてはポリ乳酸、ヒアルロン酸等の生体適合材料が提案されている（特許文献３参照）。塗布型においては、例えば浸漬によるコーティング方法が提案されている（特許文献４参照）。

針状体は、貫通孔が形成された中空型と中実型とに大別される。中空型は、既存の注射針を小型化したもので、貫通穴を通じて体内に薬液を注入できる機能をもつ。中実型は、薬剤が微細針表面に塗られる塗布型と、薬物含有の微細針が皮膚中の体液で溶解し、薬物が皮膚内で放出される溶解型に分類され、乾燥薬剤と針が一体となっている。
一方、医薬品として広く利用されている酵素、抗体、ペプチド等のタンパク質は、製造工程及び保存期間中に生理活性が損なわれないことが重要である。特に高分子であるタンパク質を水溶液とした場合、生理活性が長期間維持できない問題があるため、乾燥状態で保存されている。

乾燥方法としては、噴霧乾燥、凍結乾燥等などがある。噴霧乾燥法は、液体を微細な霧状にし、これを熱風中に噴出させ、瞬間的に粉状の乾燥物を得る方法である。この手法は、連続生産性・大量生産性に長けており、製品ロスも少ないためコストを安価にする事ができるものの、製造時に熱風中にさらされるため、品質が劣るとされている。
これに対し、凍結乾燥法は、溶液を一度凍結させ、減圧下水分を昇華させて乾燥物を得る方法である。この方法は製品に熱が加わらないため、品質劣化が少ないことが特徴である。

しかし、凍結・乾燥工程にコスト・時間がかかるため、一般的に、高価な医薬品などを長期保存する場合に、凍結乾燥法が採用されている。凍結乾燥法では、凍結された薬物の氷の昇華によって乾燥が進むため、乾燥による薬剤分子の構造変化がなく、薬物の活性を保持したまま乾燥することができると考えられている。
タンパク質の多くは熱によって失活しやすい性質を有するが、凍結乾燥法では、熱をかけずにタンパク質を安定化することができるため、薬剤としての医薬物質を高安定性、高信頼性に収容するために、薬液から水等の揮発性物質を取り除く処理である凍結乾燥が好適に用いられている。

以上のことを鑑みて用いられている固形注射剤は、使用する際に生理食塩水などで溶解又は懸濁して用いるものである。そのため、注射製剤として、シリンジ自体を凍結乾燥の容器として使用すれば、凍結乾燥した薬剤を移し替える必要がなく好都合であることが知られている（特許文献５参照）。
凍結乾燥製剤は、使用時に水溶液として溶解して用いる場合、タンパク質製剤を必要な濃度に調整した水溶液をその都度に調製しなければならないという煩雑さの問題がある。このような理由から、一般に、タンパク質やペプチドなどの高分子の医薬品を凍結乾燥する際に安定化剤として糖類が添加されている。例えば、タンパク質を類含有水溶液または糖類含有緩衝液で安定化させる技術が公開されている（特許文献６参照）。

特許第４４２７６９１号公報 特許第５２８５９４３号公報 特許第５２６７９１０号公報 特許第５０４９２６８号公報 特開２００８−６７９８２号公報 特許第５４０１４４６号公報

しかしながら、貫通孔のある中空型針状体においては、注入する溶液を格納するチャンバーに多量の薬液が必要である。
一方、薬剤を塗布する中実型針状体においては、ある一定以上の乾燥薬剤を固定化するのには制限がある。すなわち、固定化量を上げると針状体先端にマッチ棒の様に試薬が固まって、先端が丸みを帯びた状態となり先端の鋭角度が失われることがあり、塗布量に制限がある。
また、溶解型の中実型針状体においては、穿刺された針の高さでのみ経皮中で溶け出すので、これもまた薬剤の経皮吸収量には課題が残されている。
そこで、本発明は、上述の課題を解決するためになされたものであり、注入する溶液を格納する大きなチャンバーが不要で且つ中実型針状体に比べて注入する薬剤の制限が緩和した中空型針状体を提供することを目的としている。

課題を解決するために、本発明の一態様である中空型針状体の製造方法は、基板の一方の面から突出した針状部に、先端側から基板側に向かって有底孔を開口し、上記有底孔に対しインクジェット法により薬液を充填した後に、前記有底孔に充填した薬液を凍結乾燥することを特徴とする。
また、本発明の一態様である中空型針状体は、基板から突出し且つ先端側から基板側に向かって有底孔が形成された針状部と、上記有底孔内に凍結乾燥状態で充填されている薬剤と、を備えることを特徴とする。

本発明によれば、針状体の内部に夾雑物が入り込むことがなく、内部に凍結乾燥された薬剤（薬液）が充填された中空型針状体が提供可能となる。
このとき、薬液の充填にインクジェット法を使用する場合には、安価で生産性の高い方法で充填可能となる。
そして、本発明によれば、注入する溶液を格納する大きなチャンバーが不要で且つ中実型針状体に比べて注入する薬剤の制限が緩和した中空型針状体を提供可能となる。

本発明の実施形態に係る中空型針状体の製造方法の一例を示す断面図であり、（ａ）が有底孔を形成した図であり、（ｂ）が薬剤を充填する工程を示す図であり、（ｃ）が製造した中空型針状体を示す断面図である。

本発明の実施形態について図面を参照して説明する。
本実施形態の中空型針状体１８は、図１（ｃ）に示すように、基板１３から突出し且つ先端側から基板側に向かって有底孔１１が形成された針状部１２と、上記有底孔１１内に凍結乾燥状態で充填されている薬剤１７と、を備える。
以下に、図１を用いて本実施形態の中空型針状体の製造方法の一例について説明する。
図１（ａ）に示したように、基板１３とその基板１３から突出し且つ有底孔１１が設けられた針状部１２とからなる中空型針状体１４を作製する。一つの基板１３に対して上記の針状部１２が複数形成されていても良い。
ここで、中空型針状体１４を構成する材料としては、例えば単結晶シリコンを好適に用いることができる。
このとき、中空型針状体１４の針状部１２は、研削加工、切削加工、ドライエッチングのいずれかの方法を好適に用いることができる。

また、有底孔１１は、レーザー加工、ドライエッチング、マイクロドリルのいずれかの方法を好適に用いることが可能である。
有底孔１１が設けられた針状部１２を形成するにあたっては、有底孔１１の無い針状部１２を研削加工、切削加工、ドライエッチングのいずれかの方法により形成した後に、レーザー加工、ドライエッチング、マイクロドリルのいずれかの方法により有底孔１１を形成する。

また、有底孔１１が設けられた針状部１２の形成はこれに限らない。有底孔１１が設けられた針状部１２を形成するにあたっては、あらかじめ基板に、レーザー加工、ドライエッチング、マイクロドリルのいずれかの方法により有底孔１１を形成した後に、研削加工、切削加工、ドライエッチングのいずれかの方法により有底孔の周辺部を加工することにより針状部１２を形成してもよい。
もちろん、上記の作製方法については特に制限されることはなく、中空型針状体の作製方法としては各種の公知の手法を用いて良く、機械加工もしくは半導体製造に用いられる微細加工等も用いることができる。

次に、図１（ｂ）に示したように、インクジェット法によって、インクジェットノズル１５を用いて有底孔１１の内部に薬液１６を充填する。
ここで、有底孔１１への薬液１６の充填は、インクジェットノズル１５を用いなくても良い。ただし、インクジェットノズル１５を用いる事で、薬液１６の充填が、安価で且つ生産性が高くなる。
ここで、有底孔１１の内部に薬液１６を充填する際には、薬液１６が有底孔１１の外部に溢れ出さないように注意する必要がある。
なお、薬液１６および有底孔１１を構成する材料の特性によっては、薬液１６が有底孔１１の内部に充填され難い場合がある。その場合には例えば有底孔１１内部の表面に対して事前に親水化処理を施しておくことが望ましい。

次に、有底孔１１の内部に薬液１６が充填された中空型針状体１４に対して凍結乾燥処理を施すことにより、図１（ｃ）に示したような、凍結乾燥された薬剤１７が有底孔１１内部に設けられた中空型針状体１８を得ることができる。
本実施形態の中空型針状体１８では、凍結乾燥により薬液を乾燥させて薬剤としているため、長期間安定した保存が可能である。
また、本実施形態の中空型針状体１８を刺した際に、例えば体内の体液から染み出た溶液が有底孔に固定化された薬剤を溶かすため、徐放性を持たせることができる。

以下、図１を用いて本発明の中空型針状体の実施例について説明する。
図１（ａ）に示したように、厚さ１５００μｍの単結晶シリコンウエハを用いてエキシマレーザーにより直径１００μｍ、深さ８００μｍの有底孔１１を設けた。
さらに、研削加工により高さ８００μｍの針状部１２を加工した。また、同じく研削加工により外形が１辺１０ｃｍの正方形からなる厚さ７００μｍの基板１３を形成することで中空型針状体１４を作製した。

次に、図１（ｂ）に示したように、４０℃に加熱した直径３０μｍのインクジェットノズル１５を用いることで直径約３０μｍの薬液１６を吐出し、有底孔１１の内部に充填した。ここで、薬液１６としてはワクチン製剤Ａに安定化剤としてスクロースを添加したものを用いた。
次に、図１（ｃ）に示したように、針状部１２を上向きにした状態で中空型針状体１４を液体窒素を使用した凍結乾燥機にセットして乾燥させた。
ここで、上記乾燥は１．０×１０^−２Ｔｏｒｒの減圧下で行った。このときの温度は、−４０℃から３時間ごとに５℃ずつ５℃まで温度を上昇させた後、５℃から３時間ごとに１０℃ずつ２５℃まで温度を上昇させた。
以上により、凍結乾燥された薬剤１７が有底孔１１内部に設けられた中空型針状体１８が得られた。

１１ 有底孔
１２ 針状部
１３ 基板
１４、１８ 中空型針状体
１５ インクジェットノズル
１６ 薬液
１７ 凍結乾燥された薬剤

Claims (4)

1. 基板の一方の面から突出した針状部に、先端側から基板側に向かって有底孔を開口し、
   上記有底孔内部の表面に対し事前に親水化処理を施して、上記有底孔に対しインクジェット法により薬液を前記有底孔の外部に溢れ出さないように充填した後に、上記有底孔に充填した薬液を凍結乾燥することを特徴とする中空型針状体の製造方法。
2. 上記有底孔を、レーザー加工、ドライエッチング、マイクロドリルのいずれかの方法で形成することを特徴とする請求項１記載の中空型針状体の製造方法。
3. 上記針状部は、研削加工、切削加工、ドライエッチングのいずれかの方法で形成することを特徴とする請求項１または２記載の中空型針状体の製造方法。
4. 基板及び針状部を、単結晶シリコンを材料として作製することを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の中空型針状体の製造方法。

Images