CN102202720B - 相转化聚合物微针 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型相转化微针系统,克服了现有微针的不足。本发明的微针片是由针体部分和背部骨架平板组成的一体化微针系统。发明中的微针在干燥下呈玻璃态,具有足够的硬度以刺穿表皮,进入真皮后吸收体液发生相转化变成水凝胶态,凝胶态的微针片由于经过物理或化学交联具有网状结构,网孔在吸收体液后会自动打开,装载的药物从网孔中扩散进入体内。制备微针片的聚合物在药剂领域已应用多年,是良好的皮肤兼容及蛋白友好材料,这就给结构脆弱的蛋白提供了稳定的保存环境。由于整个微针片骨架都可以作为药物储库,因而本微针系统具有很大的载药能力。另外,本微针片制备工艺简单,不需要微加工,制备过程全程不接触有机溶剂。程序法浇注可制备多层、浓度梯度微针片,分别达到脉冲给药及恒速释药等给药要求。本微针片使用前是干燥的亲水玻璃态,是最适合储存蛋白的环境。最后,给药后由于微针背部平台吸水溶胀,这就缓慢的给了针体部分一个压力,从而使得整片微针紧密的贴合在皮肤上。
Description
交叉引用及相关申请
本申请要求2008年10月7日提交的美国系列号60/103,560的优先权,其内容通过引用结合在本申请中。
在本申请中,参考文献是指各种出版物。这些出版物的公开内容以全文形式通过引用结合在本申请中,以更充分地描述本发明所述领域的状态。
发明领域
本发明涉及一种聚合物微针贴片,克服现有微针系统的不足并使之应用于药物的透皮输送以及其他用途。这种聚合物微针阵列,在干燥状态下具有足够的硬度穿透表皮,在吸收体液后可以转变成水凝胶态。这种给药系统能提供足够的表皮渗透性,可以实现亲水性大分子如蛋白、多肽、DNA、RNA及其他药物的透皮控释。
发明背景
蛋白、多肽类药物的非注射给药是药剂学研究的由来已久的夙愿。以糖尿病为例,从1921年开始科学家就着手研究胰岛素非注射给药途径以避免长期的频繁注射。从那时开始就出现很多非注射给药方式,如辉瑞公司研究的吸入剂,上市后不久就宣告退出,还有葛兰素史克近期研究的口服胰岛素,也以失败告终。这也说明了蛋白、多肽类亲水性物质通过生物膜屏障输送到体内的任务十分艰巨。
微加工技术的出现促进了微米级别的针阵列的制备及发展。微针阵列很有希望解决透皮输送大分子物质的难题,由于它只刺穿皮肤角质层而不伤及神经,所以不会引起疼痛和皮肤损伤。理论上来讲,这种空心微针阵列可以形成药物储库,刺透角质层后可以完成生物大分子透皮输送。但实际生产中,微加工技术的成本太过于昂贵;对于缓控释药物来说,金属微针长时间埋藏在皮肤中容易导致皮肤过敏,而且如果金属微针断裂残留在皮肤中,将会导致更严重的皮肤隐患;对药物来说,微针中的蛋白类药物在体温和体液溶解状态下,很容易变性失活。
为了降低成本和简化微针制备过程,金属、单晶硅、聚合物、糖类都被用来制作微针,用以输送药物。有些金属微针给药方式是先刺破皮肤然后在刺穿部位涂布药液,但这种方法的缺点是很难控制给药剂量,而且皮肤在刺破之后很快愈合,使得药物很难扩散进入体内。
文献报道的聚合物微针的材料包括PLA、PGA、PLGA、纤维素、淀粉、麦芽糖、交联PVP等生物兼容聚合物。这些材料制备的微针系统一个共同的缺点就是不能达到控释。PLA、PGA、PLGA微针有些也是先刺穿皮肤后涂布药液的给药方式,仍然存在皮肤孔洞很快合拢药物难以进入体内的问题;另一些是做成微针的基质载药,通过微针针体在皮下的生物降解来释放药物,但由于PLA、PGA、PLGA降解速度过慢而不能达到治疗要求。另外,把药物装载在疏水性的聚合物材料中很容易使大分子药物变性,而且,当微针针体部分降解后背部的骨架中的药物无法释放出来。
纤维素、淀粉、麦芽糖、交联PVP制备的微针,针体是水溶性的,接触体液后药物可以随着针体的溶解随之进入体内。对于确定剂量的尚可,而对于缓控释来说,由于针体部分溶解后皮肤孔洞关闭,背衬层药物无法继续释放,这种微针系统无法满足要求。
发明概述
本发明的微针系统是由亲水性的聚合物材料制备而成,在干燥情况下呈玻璃态,具有足够的硬度扎破表皮,当刺穿表皮后,吸收体液发生相转化呈水凝胶态。这种透皮贴片包括微针阵列针体和以及支撑阵列的背衬层(整片为骨架型整体),针体和背衬层都可作为药物储库,或选择性装载在针体部分。
图1.揭示了相转化微针系统的作用机理。玻璃态的微针刺穿表皮后吸收体液转化成凝胶态,扩散通道打开(形成)从而使里面的蛋白、多肽、基因、或其他水溶性药物扩散出来。本发明微针系统和多糖的微针不同之处在于,微针进入皮肤后不会溶解消失,而是保留在皮肤中支撑扩散通道,而多糖微针会溶解消失。这种微针系统通过3个因素来实现控释:聚合物相转化、药物扩散、制备过程。
除了相转化之外,本发明另一个优点是其简单而多功能的制备过程。通过简单直接的方法将载药凝胶溶液浇注在模具上,干燥后自模具揭下即制成微针片;而通过程序浇注法(即用不同药物浓度的凝胶溶液分层浇注)制备的微针片可以做出符合生理特征治疗需求的释放曲线。图2.描述的就是程序浇注法制备过程。
例如,将一载药的聚合物溶液浇注到带有微孔阵列的模具上形成微针层。然后将一空白聚合物溶液(或含低浓度药物的聚合物溶液)浇注在第一层之上,如此重复几次,即可得到脉冲式给药微针片。其中,药物峰的高度可由药物溶液中药物浓度决定,药物峰的宽度可由载药层的厚度决定,而两药物峰之间的距离可由空白层的厚度决定。对于零级释放的情况,可通过调整处方逐步浇注来实现。
程序浇注技术也可以让我们实现软膜硬针的制备。通过程序浇注不同聚合物制备的软膜硬针微针片可以紧密贴合人类脸部轮廓,从而可以用于脸部护理。
附图说明
图1.相转化微针系统的作用机理
图2.程序浇注法制备微针片
图3.使用石膏模具制备的PVA和葡聚糖混合溶液微针片
图4.被微针刺穿后染色的猪皮
图5.经过反复冻融处理的胰岛素微针片(PVA/dextran=80/20)累积释药曲线
图6.四次冻融处理的不同PVA/dextran配比制备的胰岛素微针体外累计释药曲线
图7.程序浇注法制备的三层脉冲式(载药层-空白层-载药层)胰岛素微针的累积释药曲线
图8.程序浇注法制备的三层脉冲式(载药层-空白层-载药层)胰岛素微针的瞬时释药曲线
发明详述
聚合物材料的选择
选择聚合物是制备微针的第一步,所选的聚合物制备前必须是水溶性的,以便药物能够溶解在其中并浇注在模具上。同时,所选材料在制备成微针后不能溶解,因为微针刺穿表皮后须保持针形形态来支撑药物扩散孔道。当然,这些材料制备的微针在干燥状态下必须有足够的硬度和强度来刺穿表皮,且在吸收体液后能够溶胀来打开扩散通道。
满足以上条件的材料必须是亲水性的和水溶性的,但形成网状凝胶后不能溶于水。形成网状交联凝胶有两种方法:物理交联法和化学交联法。对于化学交联,一个可行的方法是,将多糖溶液浇注到模具后,添加交联剂使之发生化学反应相互交联形成改性多糖。对于物理交联,有两种机理:离子交联和微晶构建。离子交联是使多糖带电然后和多价反离子溶液作用。微晶构建是使水溶性聚合物形成微晶体。
用于制备微针片的聚合物材料在药剂领域已经应用多年并被证明具有较好的皮肤兼容性。本发明中使用的就是很好的例子。PVA在热水中溶解,经过冷冻-解冻后在水溶液中形成凝胶。冷冻-解冻循环次数越多,形成的微晶体也就越多。
相转化微针的另一个要求是硬度。PVA虽然具有一定的硬度,但纯的PVA没有足够的硬度刺穿表皮,在环境温度超过25℃条件下PVA即可转化成塑性。这个问题可以通过加入多糖解决。例如葡聚糖、海藻酸盐、透明质酸、壳聚糖或纤维素。然而,多糖如葡聚糖是水溶性的,所以要控制其在处方中的比例(质量比不高于25%),否则有可能破坏水凝胶的网状结构。微针片的设计
本发明已经公开了几个微针片的图片。对于但载足够剂量的透皮控释输送系统,微针片剥离模具后应该包含微针针体阵列和药物储库的背衬平板(两者的基质是一个整体),微针阵列也是储药库的一部分。当微针穿透角质层进入皮肤内,整个微针片从下到上逐渐吸收体液溶胀然后缓慢释放药物。溶胀过程也是蛋白多肽类药物控释机理的一部分。
微针药物释放的速率可以通过调节基质的网络交联度及扩散通道的大小来控制。这两个过程可以通过优化制备流程工艺和处方配比实现。本发明中的PVA-葡聚糖微针片,可以通过增加冷冻-解冻循环次数提高网络交联度,而骨架中葡聚糖的含量增加则可以增大扩散通道孔径。
通过程序浇注法制备微针可以实现脉冲式释药。改变聚合物溶液中药物的浓度以及浇注程序可以精确的控制药物释放行为。
对于零级释放的情况,可以按照聚合物溶液中药物浓度从低到高的顺序进行梯度浇注来实现。
对于分子量大于10K的生物大分子药物,微针的药物扩散通道可能不够大,在这种情况下,药物可以主要装载在微针的针体部分(微针是主要储药库)。
本发明的微针技术也可以应用于化妆品膜。在设计的时候可以做成软膜硬针,来吻合脸部轮廓,在硬针针体浇注之后,背衬层浇注含有PEG或甘油混合的PVA溶液即得。
浇注程序和模具设计
本发明中的相转化微针片的浇注制备程序必须满足两个要求:1)聚合物溶液能够灌注进入模具的微孔中;2)干燥后微针的针形不能被损坏。在我们的发明中,这两个目标都已经通过合理的设计模具及浇注程序实现。为了让聚合物溶液顺利进入微孔,必须对溶液施加一定的力,常用的有离心力和液体静压力(抽真空)。考虑到制备过程,后者更适合我们。因为另一方面,为了保持针形完好,干燥过程中必须让水分从针体部分挥发而不是背部,否则会使得针体收缩而变形。
为满足以上制备要求,模具也进行了精心设计。为了保证聚合物溶液流进微孔,模具的材料必须具有一定的透气性,这样,在模具反面抽真空时才能使得聚合物溶液在模具上具有足够的压力差,从而流进微孔,但通气孔不能太大,否则溶液容易流失。另外,模具材料的表面应该具有亲水性,这样才能使得聚合物溶液和模具紧密接触,但不能粘合太紧以至于无法剥离。在本发明中,我们使用陶瓷类和石膏作为微针模具材料。
微针片的包装
由于本发明中的相转化微针片的作用机理是吸收水分发生相转化(玻璃态转化成水凝胶态),因而包装材料必须不能具有吸湿性以避免微针片使用前软化。包装材料的另一个要求是要保护好针体。被衬层具有防水性,与微针片的背部紧密结合,周围带有皮肤粘性的胶,使用时用来固定微针片,使用前有一层薄薄的聚四氟乙烯膜保护;微针片的针体部分由一层海绵保护,海绵外面也有一层防水的胶带以防吸湿。
相转化微针片的应用
本发明中的相转化微针片可用于透皮输送多种治疗药物,包括蛋白、多肽类药物,基因和RNA,亚单位疫苗,化妆品物质。分子量小于200000的蛋白、多肽都也可以使用本微针系统进行透皮输送,例如胰岛素、降钙素、红细胞生成素、艾噻那肽、GLP-1、GM-CSF、干扰素、VIII因子、白介素、HSF、PEG-IFNα2b、IFN、PTH1-84、CD154、BMP、IL-15、LIF、IL-2、rHGH、EGF、FGF、TGF-β1、VEGF、PDGF、ECGF、NGF、BDGF、BDGF-A、TPA、抗体、凝集因子VIII、遗传因子IX、免疫球蛋白、SDFs、激活蛋白C。本发明微针片用来输送的亚单位疫苗的分子量需小于5000000,而用来输送的基因和RNA可以是分子态或者是纳米粒。
在化妆品方面的应用,可通过以下方式实现:做成软膜硬针。针体部分使用一般药物输送时采用的聚合物材料,而微针片的骨架平台部分加入PEG或甘油使其变软来贴合人体皮肤。对于输送分子特大的物质(比如超过100000),可以将物质主要装载在微针针体部分。
实施例
下面我们用比较浅显易懂的方式,具体描述几个例子,使科研工作者更好的理解这项发明。所举实施例不代表本发明的全部应用范畴。
实施例1以PVA和dextran为材料的相转化微针片的制备
制备PVA和dextran的混合水溶液(总质量比15%,平均分子量10000~250000),将药物(如胰岛素)加入其中混匀,将溶液浇注于含有微针阵列凹孔的石膏模具上,模具另一层抽真空,将聚合物溶液抽入微针孔中。将覆有聚合物溶液的模具反复进行冷冻-解冻循环数次,以调节PVA交联程度。然后将微针背衬面覆盖减少水分蒸发,继续从模具另一面抽真空,使微针的针体部分先干燥。如若整片塌陷,这样可以保证塌陷方向朝向针尖。最后将干燥好的微针从模具上揭下,用防水材料密封。图3显示的是从模具上揭下的微针片。
为测试微针刺穿皮肤的能力,我们将制备好的微针片按压在一块去毛的猪皮上,微针事先用胎盘蓝染色。图4显示了用染色的微针按压过的猪皮形态。带颜色的孔表明微针成功的刺入皮肤。
聚合物溶液的浓度是处方优化的重要参数,脱水干燥过程引起的卷缩是导致微针片塌陷的主要因素。高浓度溶液可以避免或者减少微针的变形,但是溶液浓度过高会导致粘性增大,不易填充进模具孔洞中;低浓度溶液可以更容易的填充模具,但是干燥引起的塌陷变形将更加严重。为了掌握合适的浓度值,我们分别配制了浓度比5~30%的几种PVA溶液并分别进行了考查,结果如下。
图1.聚合物溶液浓度对微针成型性的影响
实施例2胰岛素微针释放动力学
为了考察胰岛素的释放情况,将上述制备好的微针置于Franz扩散池装置中,pH7.4的PBS为接受液,37℃下100rpm转速搅拌,微针顶部用塑料薄膜覆盖以防水分蒸发。每隔一定时间从接受池中取样,HPLC法检测胰岛素浓度。经过反复冻融处理的微针和不同PVA/dextran总浓度比的微针释放胰岛素的累积释放曲线,分别见图5,图6.
图5分别进行2,4,6个冷冻-解冻循环制备的微针(PVA/dextran质量比80/20),其累积释放量曲线。在40个小时的释放实验中,循环2次和4次的微针片分别释放了70%和60%的胰岛素。
图6PVA/dextran质量比分别为100//0,90/10和80/20制备的微针(4次冷冻-解冻循环)其累积释放曲线。随着葡聚糖含量的增加,胰岛素释放速率上升。
实施例3程序浇注法制备多层相转化微针
制备多层相转化微针片有两种方法,一种是直接反复浇注,一种是将预先制备好的片膜粘贴在单层微针片上。无论哪种方法,微针阵列的背衬层都是在制备微针的模具上一体形成的。反复浇铸法中,将微针进行冷冻-解冻法处理后,直接将空白的或者低浓度载药的聚合物溶液涂布于背衬层上,再进行冷冻-解冻,如此反复进行。图2显示了这种制备方法的过程。每层的药物浓度和层厚度都可根据释放特点来调整。
组装法是以低浓度的PVA/dextran溶液为粘合剂,将事先制备好的空白层或者减量载药层依次粘贴在微针的背衬层上。两种方法对药物的释放没有显著差别。
实施例4程序浇注法制备的胰岛素相转化水凝胶微针中胰岛素释放情况
考察程序浇注法制备的微针片的方法如例2描述。图7和图8分别显示的是制备的三层(药物负载+无药物+药物负载)微针片中胰岛素的累计释放量和每小时释放量。该微针片的PVA/葡聚糖重量比为85/15,并且药物负载层中的胰岛素含量为1重量%。很明显,通过程序浇注法实现了所设计的曲线(两个胰岛素释放峰,5小时间隔)。
实施例5制备由硬针和软支撑板构成的相转化微针片
为了适合人脸的轮廓,使用混合有PEG(100-1000的重均分子量)或甘油的PVA溶液浇注支撑板。首先,将PVA和葡聚糖的混合液浇注在模具上。在样品进行冷冻处理后,将含有PVA和PEG-600(或甘油)的另一聚合物溶液浇注在该第一层上面,接着进行实施例1的干燥过程。确认从模具上剥离的微针片具有硬针(通过用手触摸该微针片)和软的支撑板。
Claims (19)
1.一种用于透皮给药的由亲水性的聚合物材料形成的微针片,其特征在于:
a)微针阵列立于支撑板上;
b)微针内部具有通过微晶体交联的、溶胀而不溶于水的网状结构;
c)上述微针内部的网状结构的微晶体是通过冷冻-解冻处理实现的。
2.权利要求1所述的微针片,其微针在干燥状态下具有足够的硬度穿进皮肤,但在水合态被软化并使亲水性物质从其间通过。
3.权利要求1所述的微针片,其中,至少一种生物活性物质担载于聚合物材料的基质中。
4.权利要求3所述的微针片,其中所述的生物活性物质为蛋白、肽类、亚单位疫苗、DNA、RNA、或其它非脂溶性治疗物质,或载药的脂质体或载药的纳米粒,或任何上述物质的混合物。
5.权利要求4所述的微针片,其中所述的蛋白和肽类选自胰岛素、降钙素、艾噻那肽、GLP-1、GM-CSF、红细胞生成素(EPO)、干扰素、凝血第VIII因子、各类白介素、HSF、PEG-干扰素α2b、重组人干扰素、甲状旁腺激素(PTH1-84)、CD154、骨型态发生蛋白(BMP)、白介素15(IL-15)、重组人白血病抑制因子(LIF)、白介素2(IL-2)、重组人生长素(rHGH)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-β1)、内皮生长因子(VEGF)、PDGF、网质细胞生长因子(ECGF)、神经生长因子(NGF)、BDGF、BDGF-A、TPA、抗体、凝集因子VIII、遗传因子IX、免疫球蛋白、SDFs、活性蛋白C。
6.权利要求4所述的微针片,其中所述生物活性物质装载在整个微针片中或仅装载在微针中。
7.权利要求1所述的微针片,其中所述的聚合物材料是PVA和葡聚糖的混合物、PVA和壳聚糖的混合物、PVA和海藻酸盐的混合物、PVA和透明质酸的混合物、或PVA和PEG的混合物。
8.权利要求7所述的微针片,其中PVA/葡聚糖的重量比为100/0到70/30;PVA/壳聚糖的重量比为100/0到85/15;PVA/海藻酸盐的重量比为100/0到85/15;PVA/透明质酸的重量比为100/0到85/15;PVA/PEG的重量比为100/0到90/10。
9.权利要求7所述的微针片,其中PVA的重均分子量为10,000-250,000;葡聚糖的重均分子量为6,000-5,000,000;壳聚糖的重均分子量为20,000-4,000,000;海藻酸盐的重均分子量为10,000-3,000,000;透明质酸的重均分子量为100,000-5,000,000;PEG的重均分子量为100-1,000。
10.权利要求1所述的微针片的制备方法,其包括下列步骤:
A)制备含有或不含有治疗物质的聚合物材料的水溶液;
B)将步骤A)制备的溶液浇注到透气、含有微孔阵列的模具上;
C)在模具反面抽真空,使步骤A)制备的溶液填充微孔;
D)对浇注成型的溶液进行冷冻-解冻处理以形成微晶体而进行交联;
E)干燥浇注的微针片。
11.权利要求10所述的方法,其中冷冻-解冻处理可重复进行,冷冻温度为-100℃到室温,解冻温度为室温到160℃。
12.权利要求11所述的方法,其中所述的冷冻-解冻处理重复次数为1到20次。
13.权利要求10所述的方法,其中所述的聚合物溶液浇注在已浇注的聚合物溶液层上。
14.权利要求13所述的方法,其中在下一次浇注之前,将已经浇注的聚合物溶液层进行冷冻。
15.权利要求14所述的方法,其中再浇注操作重复不超过5次。
16.权利要求15所述的方法,其中重复再浇注的聚合物溶液与针体材料之间、各层浇注材料之间可以相同,也可以不同;可以含有治疗物质也可以不含治疗物质。
17.权利要求15所述的方法,其中一些重复的溶液再浇注过程通过组装预先制备好的聚合物薄片代替,所述聚合物薄片含有与已经浇注的聚合物溶液层上的溶液相同的聚合物和治疗物质。
18.权利要求17所述的方法,其中所述的聚合物片是通过将聚合物溶液浇注在没有孔的平板上、然后干燥制得的。
19.权利要求10所述的方法,还包括下列步骤:覆盖或包装从模具上剥离的微针片,用来确保微针片保存期间不会吸潮及贴附于皮肤期间保持水蒸汽。
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