CN105031744B - 一种增生性瘢痕用微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种增生性瘢痕用微针及其制备方法，通过使第一聚合物为结晶性高分子，且通过将第一溶液浇注到含有微孔列阵的模具中，抽真空，得到第一溶液填充微孔的模具；再向第一溶液填充微孔的模具中加入第二溶剂，抽真空，得到增生性瘢痕用微针；从而使得制备得到的微针不仅有足够的硬度穿透瘢痕组织，而且通过该微针既能够担载水溶性药物还能担载油溶性药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种增生性瘢痕用微针及其制备方法。
背景技术
皮肤等组织的增生性瘢痕给患者造成额功能、外观、心里等方面的一系列障碍，且增生性瘢痕也一直是外科治疗中的难题。
目前，减轻瘢痕的方法主要为：局部涂抹、药物注射或生物力学等方法；其中，局部外用涂抹、经皮给药虽具有使用方便、无痛、长期稳定的给药速度、较低的药物毒副作用、可避免胃肠环境对药效的影响和肝脏的首过效应等优点，但是，由于增生性瘢痕特殊的组织结构：增厚的角质层和增生的真皮层使药物根本无法进入瘢痕内，达到有效的治疗浓度，从而限制了药物的治疗效果；而局部注射法因受到药物毒副作用影响，常限于小剂量和小范围治疗，且由于受药物的半衰期短等原因,未能在瘢痕局部形成高浓度，效果欠佳，常需反复注射，同时，注射时，因瘢痕组织非常致密坚硬，疼痛剧烈，病人常无法坚持治疗；生物力学刺激的方法主要通过力学的牵拉等作用，在表皮组织造成一种力学张力，从而减轻局部组织的过度生长，但是其当力学装置去除后，局部组织受到应力松弛，会加速生长，从而加快瘢痕的再生，达不到去除瘢痕的目的。因此，建立一种能够容易进入瘢痕组织内，方便安全、在局部能形成有效药物浓度，可反复使用的给药方式，即透皮给药是药物保守治疗瘢痕的目标。
微针是一种长度在50～900微米之间的针状突起物，通过在皮肤上穿刺实现药物的透皮给药，而且其在穿刺过程中只刺穿皮肤角质层而不伤及神经，所以不会引起疼痛或皮肤损伤；目前用于制作微针的材料主要有金属、单晶硅、聚合物和糖类；但是，目前公开的通过聚合物和糖类等得到的微针的针头较软，而瘢痕组织表皮较硬，纤维层较厚，都难于直接刺入增生性组织层内；金属或者单晶硅的微针，虽然针头硬度大，但是容易存在断裂后留在体内引起各种毒性反应以及组织排异性的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一种微针及其制备方法，本发明提供的微针能够穿刺瘢痕组织，且不会因为残留体内引起毒副作用。
本发明提供了一种增生性瘢痕用微针的制备方法，包括：
1)将第一聚合物与第一溶剂混合，得到第一溶液，
所述第一聚合物为结晶性高分子；
将第二聚合物与第二溶剂混合，得到第二溶液；
2)将第一溶液浇注到含有微孔列阵的模具中，抽真空，得到第一溶液填充微孔的模具；
3)向第一溶液填充微孔的模具中加入第二溶液，抽真空，得到增生性瘢痕用微针。
优选的，所述第一聚合物为聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟基丁酯均聚物和聚羟基丁酯戊酯共聚物中的一种或几种。
优选的，所述第一溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种。
优选的，所述步骤1)还包括：将第一聚合物与第一溶剂和药物混合，得到第一溶液。
优选的，所述第二聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚酸酐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
优选的，所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种。
优选的，所述第一溶液的浓度为0.01～0.1g/mL。
优选的，所述第二溶液的浓度为0.02～0.1g/mL。
优选的，所述第一聚合物与第二聚合物的质量比为1：(0.1～3)。
本发明还提供了通过本发明的制备方法制备的增生性瘢痕用微针。
与现有技术相比，本发明提供了一种增生性瘢痕用微针的制备方法，通过使第一聚合物为结晶性高分子，且通过将第一溶液浇注到含有微孔列阵的模具中，抽真空，得到第一溶液填充微孔的模具；再向第一溶液填充微孔的模具中加入第二溶剂，抽真空，得到增生性瘢痕用微针；从而使得制备得到的微针不仅有足够的硬度穿透瘢痕组织，而且通过该微针既能够担载水溶性药物还能担载油溶性药物。
附图说明
图1本发明实施例制备的微针的示意图；
图2本发明实施例制备的微针的载药情况；
图3为担载药物的增生性瘢痕用微针贴在皮肤处的图；
图4为担载药物的增生性瘢痕用微针抑制成纤维细胞过度增殖的图。
具体实施方式
本发明提供了一种增生性瘢痕用微针的制备方法，包括：
1)将第一聚合物与第一溶剂混合，得到第一溶液，
所述第一聚合物为结晶性高分子；
将第二聚合物与第二溶剂混合，得到第二溶液；
2)将第一溶液浇注到含有微孔列阵的模具中，抽真空，得到第一溶液填充微孔的模具；
3)向第一溶液填充微孔的模具中加入第二溶液，抽真空，得到增生性瘢痕用微针。
按照本发明，本发明将第一聚合物与第一溶剂混合，得到第一溶液；其中，所述第一聚合物优选为为聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟基丁酯均聚物和聚羟基丁酯戊酯共聚物中的一种或几种，更优选为聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟基丁酯均聚物或聚羟基丁酯戊酯共聚物；所述第一溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种，更优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；所述第一聚合物与第一溶剂的用量比优选为(0.01～0.1)g：1mL，更优选为(0.02～0.08)g：1mL，最优选为(0.025～0.05)g：1mL。
本发明还将第二聚合物和第二溶液混合，得到第二溶液；所述第二聚合物优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚酸酐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，更优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物中的一种或几种；所述第二溶剂优选为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种，更优选为二氯甲烷；所述第二聚合物与第二溶剂的用量比优选为(0.01～0.1)g：1mL，更优选为(0.02～0.08)g：1mL，最优选为(0.025～0.05)g：1mL。
按照本发明，本发明将第一溶液浇注到含有微孔列阵的模具中，抽真空，得到第一溶液填充微孔的模具；本发明对含有微孔列阵的模具没有特殊限制，优选为多孔陶瓷微孔模具；本发明对抽真空的装置没有特殊要求，本领域公知的抽真空的装置即可，本发明对抽真空的方式也没有特殊要求，只要能使第一溶液渗透到模具中即可。
本发明还向第一溶液填充微孔的模具中加入第二溶液，抽真空，得到增生性瘢痕用微针，其中，所述第一溶液与第二溶液的体积比为1：(0.1～3)，更优选为1：(0.5～1.5)，最优选为1：(1～1.2)，本发明对抽真空的装置没有特殊要求，本领域公知的抽真空的装置即可，本发明对抽真空的方式也没有特殊要求，只要能使第二溶液渗透到模具中即可；抽真空后，本发明还包括将抽真空的模具干燥，使溶剂挥发，得到增生性瘢痕用微针。
另外,当微针担载药物时，且所述药物为脂溶性药物时，本发明优选将第一聚合物与第一溶剂和脂溶性药物混合，得到第一溶液；其中，所述第一溶剂优选二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种；所述脂溶性药物优选为5-氟尿嘧啶、卡托普利或曲安奈德时；如果为水溶性药物时，所述第一溶剂优选二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种和1，4二氧六环或四氢呋喃混合的混合溶液，且为将制备的微针浸泡在含有水溶性药物的溶液中，得到吸附药物的增生性瘢痕用微针。
本发明还提供了一种由本发明提供的制备方法制备得到的增生性瘢痕用微针；通过本发明的制备方法制备的微针不仅能担载脂溶性药物，而且能担载水溶性药物；本发明对所述微针的使用形式没有特殊限定，可以为微针贴，本发明所述的微针制备得到的微针贴能作用在瘢痕组织局部，直接针对瘢痕给药，抑制局部成纤维细胞过度生长，避免了全身或者大面积组织给药和注射等带来的问题；此外，该微针贴贴附和取方便，有利于患者操作和携带，也不影响运动的灵活性。
本发明提供了一种增生性瘢痕用微针的制备方法，通过使第一聚合物为结晶性高分子，且通过将第一溶液浇注到含有微孔列阵的模具中，抽真空，得到第一溶液填充微孔的模具；再向第一溶液填充微孔的模具中加入第二溶剂，抽真空，得到增生性瘢痕用微针；从而使得制备得到的微针具有高的针尖强度，可以很容易的刺进瘢痕组织内；而且可以特异性的装载水溶性药物、脂溶性药物，以及活性药物、大分子药物，进而送入瘢痕组织内；其中，水溶性药物装载基于结晶性组分溶解于两相溶剂中，利用两相溶剂挥发的速率，造成两相分离，引起微针部分形成多孔结构，再放入水溶性药物溶液中，吸附大量的水溶性药物装载在针尖表面；而脂溶性药物装载是将药物和结晶性高分子共同溶解于一相的有机溶剂中，直接构建含有药物的微针，也可以同时结合上述方法，同时装载水溶性药物和脂溶性药物。此外，本发明提供微针是一种无相分离的一体化微针结构，其中针尖为结晶性高分子，中间为两相融合部分，贴膜部分为常规高分子，其不仅具有较高的强度可以很好地刺入瘢痕组织内部，而且膜为常规非晶高分子，具有较高的柔韧性。其中，结晶相溶剂挥发完全后，加入非晶高分子溶液，此时会引起部分结晶高分子溶解，从而将结晶相和非晶相无缝的结合到一起。
本发明所述微针治疗瘢痕的机理见图1～图4，图1本发明实施例制备的微针的示意图，图2为本发明实施例制备的微针的载药情况，从图2可以看出，微针载药为梯度微针表面载药，图3为担载药物的增生性瘢痕用微针贴在皮肤处的图，图4为担载药物的增生性瘢痕用微针抑制成纤维细胞过度增殖的图。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将结晶性高分子PLLA(0.5g)作为溶质，将其充分溶解于12g二氯甲烷和8g 1,4-二氧六环混合的混合液中，配制成第一溶液；
将0.5gPLGA和15g二氯甲烷溶液混合，得到第二溶液；
将5g第一溶液均匀的浇注在多孔陶瓷微孔磨具上，立即放入向下抽真空的装置中，抽真空，保证溶液渗透到陶瓷磨具中，得到第一溶液填充微孔的模具；
取出第一溶液填充微孔的模具，继续在均匀浇注若干mL的第二溶液溶液，立即放入向下抽真空的多孔陶瓷装置中，溶剂挥发，完全干燥后，得到增生性瘢痕用微针贴。
将增生性瘢痕用微针浸入肉毒素水溶性药物的水溶液中，浸泡完毕去除，充分干燥，得到装载水溶性药物的增生性瘢痕用微针贴。
通过用本发明实施例1制备得到的微针贴穿刺与瘢痕组织硬度相当的结晶性PLLA材料，结果表明：该结晶性微针可以直接进入瘢痕组织内部。
实施例2
将结晶性高分子聚羟基丁酯均聚物(0.4g)作为溶质，将其充分溶解于12g二氯甲烷和8g 1,4-二氧六环混合的混合液中，配制成第一溶液；
将0.2gPLGA和15g二氯甲烷溶液混合，得到第二溶液；
将5g第一溶液均匀的浇注在多孔陶瓷微孔磨具上，立即放入向下抽真空的装置中，抽真空，保证溶液渗透到陶瓷磨具中，得到第一溶液填充微孔的模具；
取出第一溶液填充微孔的模具，继续在均匀浇注5mL的第二溶液溶液，立即放入向下抽真空的多孔陶瓷装置中，溶剂挥发，完全干燥后，得到增生性瘢痕用微针贴。
将增生性瘢痕用微针浸入肉毒素水溶性药物的水溶液中，浸泡完毕去除，充分干燥，得到装载水溶性药物的增生性瘢痕用微针贴。
通过用本发明实施例2制备得到的微针贴穿刺与瘢痕组织硬度相当的结晶性高分子聚羟基丁酯均聚物材料，结果表明：该微针可以直接进入瘢痕组织内部。
实施例3
将结晶性高分子PLLA(0.8g)作为溶质，将其充分溶解于12g二氯甲烷和8g 1,4-二氧六环混合的混合液中，配制成第一溶液；
将0.7g聚乳酸-聚乙二醇共聚物和15g二氯甲烷溶液混合，得到第二溶液；
将5g第一溶液均匀的浇注在多孔陶瓷微孔磨具上，立即放入向下抽真空的装置中，抽真空，保证溶液渗透到陶瓷磨具中，得到第一溶液填充微孔的模具；
取出第一溶液填充微孔的模具，继续在均匀浇注7mL的第二溶液溶液，立即放入向下抽真空的多孔陶瓷装置中，溶剂挥发，完全干燥后，得到增生性瘢痕用微针贴。
将增生性瘢痕用微针浸入肉毒素水溶性药物的水溶液中，浸泡完毕去除，充分干燥，得到装载水溶性药物的增生性瘢痕用微针贴。
通过用本发明实施例3制备得到的微针贴穿刺与瘢痕组织硬度相当的PLLA材料，结果表明：该微针可以直接进入瘢痕组织内部。
实施例4
将0.5g结晶性高分子PLLA以及0.05g脂溶性药物5-氟脲嘧啶充分溶解于12g二氯甲烷和8g 1,4-二氧六环混合的混合液中，配制成第一溶液；
将0.5gPLGA和15g二氯甲烷溶液混合，得到第二溶液；
将5g第一溶液均匀的浇注在多孔陶瓷微孔磨具上，立即放入向下抽真空的装置中，抽真空，保证溶液渗透到陶瓷磨具中，得到第一溶液填充微孔的模具；
取出第一溶液填充微孔的模具，继续在均匀浇注若干mL的第二溶液溶液，立即放入向下抽真空的多孔陶瓷装置中，溶剂挥发，完全干燥后，得到担载脂溶性药物的增生性瘢痕用微针贴。
通过用本发明实施例4制备得到的微针贴穿刺与瘢痕组织硬度相当的PLLA材料，结果表明：该微针可以直接进入瘢痕组织内部。
实施例5
将0.4g结晶性高分子PLLA以及0.05g脂溶性药物卡托普利充分充分溶解于12g二氯甲烷和8g 1,4-二氧六环混合的混合液中，配制成第一溶液；
将0.2gPLGA和15g二氯甲烷溶液混合，得到第二溶液；
将5g第一溶液均匀的浇注在多孔陶瓷微孔磨具上，立即放入向下抽真空的装置中，抽真空，保证溶液渗透到陶瓷磨具中，得到第一溶液填充微孔的模具；
取出第一溶液填充微孔的模具，继续在均匀浇注15mL的第二溶液溶液，立即放入向下抽真空的多孔陶瓷装置中，溶剂挥发，完全干燥后，得到担载脂溶性药物的增生性瘢痕用微针贴。
通过用本发明实施例5制备得到的微针贴穿刺与瘢痕组织硬度相当的PLLA材料，结果表明：该微针可以直接进入瘢痕组织内部。
实施例6
将0.5g结晶性高分子PLLA以及0.03g脂溶性药物曲安奈德充分溶解于12g二氯甲烷和8g 1,4-二氧六环混合的混合液中，配制成第一溶液；
将0.7g聚乳酸-聚乙二醇共聚物和15g二氯甲烷溶液混合，得到第二溶液；
将5g第一溶液均匀的浇注在多孔陶瓷微孔磨具上，立即放入向下抽真空的装置中，抽真空，保证溶液渗透到陶瓷磨具中，得到第一溶液填充微孔的模具；
取出第一溶液填充微孔的模具，继续在均匀浇注12mL的第二溶液溶液，立即放入向下抽真空的多孔陶瓷装置中，溶剂挥发，完全干燥后，得到担载脂溶性药物的增生性瘢痕用微针贴。
通过用本发明实施例6制备得到的微针贴穿刺与瘢痕组织硬度相当的PLLA材料，结果表明：该微针可以直接进入瘢痕组织内部。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种增生性瘢痕用微针的制备方法，包括：
1)将第一聚合物与第一溶剂混合，得到第一溶液，
所述第一聚合物为结晶性高分子；
所述第一聚合物为聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟基丁酯均聚物和聚羟基丁酯戊酯共聚物中的一种或几种；
将第二聚合物与第二溶剂混合，得到第二溶液；
所述第二聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚酸酐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；
2)将第一溶液浇注到含有微孔列阵的模具中，抽真空，得到第一溶液填充微孔的模具；
3)向第一溶液填充微孔的模具中加入第二溶液，抽真空，得到增生性瘢痕用微针。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)还包括：将第一聚合物与第一溶剂和药物混合，得到第一溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液的浓度为0.01～0.1g/mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶液的浓度为0.02～0.1g/mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一聚合物与第二聚合物的质量比为1：(0.1～3)。
8.一种权利要求1～7任意一项所述的制备方法制备的增生性瘢痕用微针。
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