KR20220151995A - 리라글루타이드를 함유하는 마이크로니들 제조용 조성물 - Google Patents

리라글루타이드를 함유하는 마이크로니들 제조용 조성물 Download PDF

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KR20220151995A
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Abstract

본 발명은 마이크로니들 제조용 조성물, 용해성 마이크로니들 및 상기 용해성 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 경피 패치에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로니들 경피 패치에 포함된 용해성 마이크로니들은 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 약물의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화 할 수 있다.

Description

리라글루타이드를 함유하는 마이크로니들 제조용 조성물{Liraglutide-loaded Microneedle formulation}
본 발명은 리라글루타이드를 함유하는 마이크로니들 제조용 조성물, 리라글루타이드의 경피 전달을 위한 용해성 마이크로니들 및 상기 용해성 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 경피 패치에 관한 것이다.
비만은 음식물의 섭취와 에너지소비 사이의 불균형으로 인하여 유발되는 대사 장애로 체내에 지방이 과잉 축적된 상태를 말하며, 근본적인 원인으로는 지방이 많고 에너지 밀도가 높은 식사와 현대 사회 일의 성격, 교통 수단의 변화, 도시화의 증가 등으로 인한 신체 활동 저하가 비만의 위험 요소로 여겨지고 있다.
세계보건기구(World Health Organization; WHO)에 따르면 전세계 비만 유병률은 1980년에서 2014년 사이에 2배 이상 증가하였으며, 비만인구는 매년 증가하여 2030년에는 전 세계 성인 인구 중 과체중 및 비만 인구가 약 21억 명에 이를 것으로 추산되고 있다.
지방세포는 한번 만들어지면 크기는 줄일 수 있지만 자연적으로 제거하는 것은 불가능하기 때문에 비만의 개선을 위해 외과적 치료 및 비외과적 치료 방법이 사용되고 있다. 외과적 치료는 지방흡입술이 대표적으로 시행되고 있으나, 수술부위의 상처, 부종, 마비 및 작열감, 감염의 위험, 피부 또는 신경에 대한 손상 또는 중요기관에 대한 천공 부상을 포함하는 심각한 부작용이 발생할 우려 및 치료/회복기간을 필요로 하며, 수술과정에서 국소마취 또는 경우에 따라서 전신마취를 요구하기 때문에 현재는 비외과적 치료방법인 약물치료가 선호되고 있다.
GLP-1(Glucagon-like peptide-1)은 글루카곤 유도체 중의 하나로 혈당을 감소시키는 역할을 하는 펩타이드 호르몬이다. 식후 소장의 L-세포에서 분비되며, 반감기가 2분 미만으로 매우 짧은데 포도당에 의해 분비가 증가되면 췌장의 베타 세포에서 인슐린 분비를 유도함으로써 궁극적으로 혈당을 조절하고 베타세포 기능을 개선시키는 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 또한 글루카곤 분비 저해, 위공복억제, 음식물 섭취를 감소시키는 기능을 가진다(Physiol Rev 2007;87(4), p.1409-1439)
Novo Nordisk의 리라글루타이드(Liraglutide)는 제2형 당뇨병 및 비만 적응증에 대해 개발된 치료제로 1일 1회 주사되는 사람 GLP-1 유도체이다. 리라글루타이드는 지속성 GLP-1 수용체 작용제로 내인성 GLP-1과 동일한 수용체에 결합하여 인슐린 분비를 촉진시킴으로써 혈당을 조절하고 식욕을 감소시켜 체중증가를 억제하고 중성지방을 낮추는 작용으로 제2형 당뇨병에 대해서는 빅토자(Victoza), 비만에 대해서는 삭센다(Saxenda)라는 이름으로 미국 및 유럽에서 발매되었다(Expert Rev Cardiovasc Ther, 2015, 13(7), p.753-767)
하지만, 시판중인 주사제는 보관이 용이하지 않고, 매일 정해진 시간에 주사 부위를 소독하고 주사하는 등의 번거로움 및 2차 감염 우려가 있으며, 주사 부위의 통증, 출혈, 발진 및 붓기 등이 발생할 수 있는 단점이 있다.
마이크로니들(microneedle)은 피부에 삽입하여도 아픔이 감지되지 않고 출혈도 없는 것이 특징이다. 그러나, 피부표면층은 체내에 이물질이 침입하는 것을 방지하는 장벽 기능을 갖고 있기 때문에 피부를 통해 목적하는 효과를 발휘할 정도로 충분한 양의 약물을 공급 및 흡수시키는 것은 매우 어렵다. 더욱이, 약물의 특성에 따라 피부 친화성(지질 친화성)이 부족하거나, 분자량이 너무 큰 경우(500 Dalton 이상) 등 생체 이용률 또는 약리학적 이용률이 매우 낮은 약물을 피부를 통해 공급하는 것은 특히 더 어렵기 때문에 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않으며 약물이 외력에 의해 피부로부터 이탈되지 않고 전량 투여될 수 있는 마이크로니들 개발의 필요성이 지속적으로 제기 되고 있다.
일반적으로 마이크로니들을 제조하기 위해서는 몰드에 고분자 용액을 채우는 몰드방식이 많이 사용되고 있으나, 고분자 용액을 채우기 위해서는 제조시 진공에서 수행하거나 공기를 제거하는(degassing) 별도의 공정이 필요하며, 이마저도 패치 및 몰드 분리중 바늘이 부러지는 등의 문제로 인하여 약물을 정량적으로 전달하기 어렵고 버려지는 약물이 많아 비효율적이며 경제적으로도 많은 비용이 필요하다.
또한, 기존의 생분해성 마이크로니들의 경우 피부에 부착 및 장시간 고정시키기 위해 별도의 점착성 시트가 필요하고, 점착성 시트 사용으로 인해 이물감, 알러지 반응이 발생하며, 관절부위, 굴곡이 있는 피부 및 털이 있는 피부에는 적용이 어렵다. 패치를 피부에 효과적으로 침투시키기 위하여, 손가락으로 눌러야 하는데 누르는 힘의 차이로 인하여 침투면적이 고르게 분포되지 못하거나 튕겨져 나오는 단점으로 인하여 의약품으로 개발하기에는 한계가 있었다.
추가로 긴 제조 시간, 열, 자외선, 바람, 유기용매 사용 등에 따라 약물의 변성이 불가피하게 발생되며, 이로 인하여 부작용 발생 및 약물의 활성도가 현저히 저하되는 까닭에 의약품에는 적용되기 어려움이 있었다.
상기 기술한 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들은 GLP-1 유사체인 리라글루타이드를 유효성분으로 포함하는 경피용 마이크로니들 제제를 개발하고자 연구한 결과, 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 약물의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화하므로, 마이크로니들을 안전하고 편리하게 의학적 이용에 크게 활용될 것으로 기대된다.
본 발명은 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 약물의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화하는 마이크로니들을 제조하기 위한 마이크로니들 제조용 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 약물의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화하는 용해성 마이크로니들을 제공하고자 한다.
더 나아가, 본 발명은 상기 용해성 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 경피 패치를 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 마이크로니들 제조용 조성물, 2) 용해성 마이크로니들, 및 3) 마이크로니들 경피 패치를 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 "마이크로니들(microneedle)"은 마이크로미터(㎛) 단위의 길이를 가지는 침상의 구조체를 의미하여, 첨단이 바늘과 같이 뾰족한 형태를 가져 피부를 투과할 수 있다. 상기 마이크로니들은 피부의 최외각 층인 각질층에 구멍을 형성하여 생성된 구멍을 통해 약물을 전달하며, 상기 마이크로니들의 길이가 매우 짧아 신경세포에 영향을 미치지 않는 적정 길이이기 때문에 피부에 통증이 거의 발생하지 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 "용해성 마이크로니들(dissolving microneedle)"은 피부에 투과되도록 적용되었을 때 체내에서 용해됨으로써 탑재된 약물을 방출시키는 마이크로니들을 의미한다. 용해성이 아닌 하이드로젤 타입의 마이크로니들의 경우 피부에 침투시 부풀어 오르기 때문에 피부에 압박을 주어 자극이 발생할 수 있으며, 제거 과정에서 통증이 발생할 수 있다. 그러나, 상기 용해성 마이크로니들의 경우 피부에 적용 후 소멸되기 때문에, 피부에 자극이 적고 제거의 필요성이 없다.
본 발명에 있어서, 용어 "패치(patch)"는 피부에 부착하여 약물을 체내로 전달시키는 제형을 의미한다.
이하에서는 각각의 발명에 대하여 상세히 살핀다.
마이크로니들 제조용 조성물
본 발명은 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 생분해성 고분자 물질 또는 당류 중에서 하나 이상을 포함하는 마이크로니들 제조용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, "리라글루타이드(Liraglutide)"는 하기 화학식 1의 화합물을 의미하며, 리라글루타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상의 기술자가 적용할 수 있는 모든 염을 포함하나, 바람직하게는 리라글루타이드, 리라글루타이드 염산염 및 리라글루타이드 아세트산염일 수 있다.
Figure pat00001
본 발명에 있어서, 상기 생분해성 고분자 물질은 마이크로니들을 형성하여 그 형태를 유지할 수 있고, 피부 투과 후 체내에서 용해되는 물질이라면 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리락틱글리콜산, PHA-PEG, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 젤라틴, 콜라겐, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 염, 헤파린, 또는 알기네이트로 부터 선택되는 1종 이상 물질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 당류는 마이크로니들을 형성하여 그 형태를 유지할 수 있고, 피부 투과 후 체내에서 용해되는 물질이라면 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어 단당류, 이당류, 다당류, 올리고당류 또는 당알코올을 포함하며, 바람직하게는 녹말, 글리코겐, 프럭토스, 글루코스, 소르보스, 갈락토스, 수크로스, 말토스, 락토스, 셀로비오스, 이눌린, 덱스트린, 라피노스, 말토트리오스, 트레할로스 또는 만니톨로부터 선택되는 1종 이상 물질 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 마이크로니들 조성물은 1개 이상의 생분해성 고분자 물질 및/또는 1개 이상의 당류로부터 선택되는 1종 이상 물질의 혼합물로 이루어질 수 있으며, 상기 생분해성 고분자 물질 또는 당류는 분자량이 상이한 동일 고분자 물질 또는 당류의 혼합물일 수도 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 마이크로니들 조성물은 사용 목적에 맞게 가용화제, 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제, 부형제, 안정화제, 항산화제, 오일 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 생분해성 고분자 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상의 물질의 중량비는 1:1 내지 1:10 이고, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:7 이다.
본 발명의 조성물에서, 상기 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 조성물의 총 중량 대비 1 내지 50 % 함량으로 함유하며, 바람직하게는 5 내지 45% 함량으로 함유한다.
또한, 본 발명의 조성물에서, 상기 생분해성 고분자 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상에서 선택되는 물질의 조성물은 총 중량 대비 30 내지 80%로 포함되며, 바람직하게는 40 내지 70%로 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 친수성 용매에 용해된 것일 수 있다. 상기 친수성 용매는 예를 들어, 물, 이온수, 생리식염수, 증류수, 정제수, 멸균 정제수, C1-4 알코올을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 물이다.
본 발명의 조성물은 충분한 강도를 유지하기 위하여, 조성물 제조에 사용되는 생분해성 고분자 물질의 고유 점도(intrinsic viscosity)는 0.100 내지 0.300 m3/kg 일 수 있고, 바람직하게는 0.130 내지 0.250 m3/kg 일 수 있으며, 더 바람직하게는 0.150 내지 0.230 m3/kg 일 수 있다.
위와 같은 본 발명의 마이크로니들 제조용 조성물은, 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 리라글루타이드의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화하는 마이크로니들을 제조할 수 있다.
용해성 마이크로니들
본 발명의 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 생분해성 고분자 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상인 물질을 포함하는 마이크로니들 제조용 조성물을 제공한다.
상기 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 생분해성 고분자 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상인 물질의 중량비는 1:1 내지 1:10인 용해성 마이크로니들을 제공한다.
본 발명의 용해성 마이크로니들에 포함되는 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 생분해성 고분자 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상인 물질을 포함하는 본 발명의 용해성 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 경피 패치에 사용된 것을 그대로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 마이크로니들은 인장력 또는 원심력을 통하여 제조된 것일 수 있다.
상기 인장력 또는 원심력은 다음 단계들을 포함한다.
(ㄱ) 지지체 또는 패치에 제 1 점성 조성물을 위치 및 건조시키는 지지체 형성하는 단계;
(ㄴ) 상기 건조된 제 1 점성 조성물 위에 약물을 포함한 제 2 점성 조성물을 위치 및 건조하여 코어(Core)층에 코어쉘(Core-shell) 형태로 약물층을 형성하는 단계;
(ㄷ) 상기 건조된 약물을 포함한 제 2 점성 조성물 위에 제 3 점성 조성물을 위치시키는 점성액을 토출하는 단계; 및
(ㄹ) 상기 점성액이 토출된 액체 상태의 제 3 점성 조성물에 인장력 또는 원심력을 제공하여 첨단부를 뾰족한 형상으로 형성 및 건조시키는 최종 단계;를 포함한다.
(a) 상기 제 1 점성 조성물은 생분해성 고분자 및 당류로 부터 선택되는 1종 이상인 물질을 포함하며, 건조시간 및 조성물의 농도에 따라 지지체의 직경 및 길이를 조절할 수 있으며,
(b) 상기 제 1 점성 조성물 위에 제 2 점성 조성물을 위치시키는 단계; 제 2 점성 조성물인 약물층은 코어(Core)층에 코어쉘(Core-shell) 형태로서 원형, 계란형 또는 타원형 일 수 있으며, 크기는 제 1 점성 조성물의 직경 및 길이보다 크거나 같을 수 있으며,
(d) 제 3 점성 조성물을 인장 또는 원심력시키는 단계는 상기 제 1 점성 조성물 및 상기 제 2 점성 조성물을 포함하는 넥부, 약물부 및 헤드부를 형성하며, 상기 캔들형 마이크로니들 연장길이를 이전 단계보다 길게 형성시키고, 상기 헤드부의 단부를 뾰족하게 연장시켜 마이크로니들을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, (ㄱ) 지지체 또는 패치상에 제 1 점성 조성물을 위치 및 인장시키는 단계; (ㄴ) 상기 인장된 제 1 점성 조성물에 약물 코어층을 포함한 코어쉘 형태의 제 2 점성 조성물을 위치 및 건조하는 단계; (ㄷ) 상기 건조된 제 2 점성 조성물 상에 제 3 점성 조성물을 위치시키는 단계; (ㄹ) 추가적인 원심력에 의해 상기 제 1 점성 조성물, 제 2 점성 조성물 및 제 3 점성 조성물을 인장시키는 단계;를 포함하고, (ㄱ) 상기 제 1 점성 조성물을 인장시키는 단계는 상기 지지체 또는 패치 상에 몸체부, 넥부 및 헤드부의 하부를 형성하며, (ㄱ-1) 상기 지지체 또는 패치의 상부에 상판을 위치시키는 단계; (ㄱ-2) 상기 제 1 점성 조성물에 원심력을 인가시켜 상기 제 1 점성 조성물을 상기 상판에 접촉시키는 단계; 및 (ㄱ-3) 상기 상판을 제거하는 단계를 포함하고, (ㄹ) 제 3 점성 조성물을 인장시키는 단계는 상기 제 1 점성 조성물, 제 2 점성 조성물 및 제 3 점성 조성물을 포함하는 상기 마이크로니들의 연장 길이를 이전 단계보다 길게 형성시키고, 상기 헤드부의 단부를 뾰족하게 연장시키는 마이크로니들의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, (ㄱ) 지지체 또는 패치상에 제 1 점성 조성물을 위치 및 성형하는 단계; (ㄴ) 상기 성형된 제 1 점성 조성물에 약물 코어층이 포함된 코어쉘 형태의 제 2 점성 조성물을 위치 및 건조하는 단계; (ㄷ) 상기 건조된 제 2 점성 조성물 상에 제 3 점성 조성물을 위치시키는 단계; (ㄹ) 원심력에 의해 상기 제 1 점성 조성물, 제 2 점성 조성물 및 제 3 점성 조성물을 인장시키는 단계;를 포함하고, (ㄱ) 상기 제 1 점성 조성물을 성형하는 단계는 상기 지지체 또는 패치 상에 몸체부, 넥부 및 헤드부의 하부를 형성하며, (ㄱ-1) 상기 지지체 또는 패치의 상부에 상판을 위치시키는 단계; (ㄱ-2) 상기 제 1 점성 조성물을 상기 지지체 또는 상부에 접촉시키는 단계; 및 (ㄱ-3) 상기 상판을 제거하는 단계를 포함하고, (ㄹ) 제 3 점성 조성물을 인장시키는 단계는 상기 제 1 점성 조성물, 제 2 점성 조성물 및 제 3 점성 조성물을 포함하는 상기 마이크로니들의 연장 길이를 이전 단계보다 길게 형성시키고, 상기 헤드부의 단부를 뾰족하게 연장시키는 마이크로니들의 제조 방법이 제공된다.
상기 제조방법은 본 발명의 마이크로니들 제조용 점성 조성물을 출발물질로 이용하는 것이다. 상기 점성 조성물은 지지체에 접촉된 상태에서 인장 또는 원심력으로 마이크로니들을 형성하게 된다. 또한, 상기 점성 조성물을 체내로 삽입시 생분해성을 나타내며, 약물이 방출하게 된다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ㄱ)의 점성 조성물은 다음 단계로부터 제조될 수 있다 ;
(1) 친수성 용매에 생분해성 고분자 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상의 물질을 선택하여 용해시키는 단계; 및
(2) 단계 (1)에서 제조된 용액에 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하는 단계;
상기 단계 (ㄱ)의 점성 조성물은 액체 방울(drop-let) 형태로 토출시키는 것을 의미한다. 또한, 상기 점성 조성물은 디스펜서로 수행될 수 있다.
상기 단계 (ㄱ)에서 점성 조성물의 양은 0.1 내지 5.0mg 일 수 있고, 바람직하게는 0.15 내지 4.0mg 이다.
상기 제 1 점성 조성물, 제 2 점성 조성물 및 제 3 점성 조성물은, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리락틱글리콜산, PHA-PEG, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 젤라틴, 콜라겐, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 염, 헤파린, 알기네이트, 녹말, 글리코겐, 프럭토스, 글루코스, 소르보스, 갈락토스, 수크로스, 말토스, 락토스, 셀로비오스, 이눌린, 덱스트린, 라피노스, 말토트리오스, 트레할로스 또는 만니톨로 부터 선택되는 1종 이상 물질, 제 1 점성조성물, 제 2 점성조성물 및 제 3 점성조성물은 서로 같거나 다를 수 있다.
상기 단계 (ㄹ)의 인장력 또는 원심력은 점성 조성물을 파괴시키지 않는 범위의 속도로 진행될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 적절히 조절될 수 있다.
본 발명에서 적용되는 원심력은 열이나 자외선 등의 추가 처리 없이도, 마이크로니들을 형성시킬 수 있어 유효성분의 변성 위험이 적으며, 제조 및 건조에 소요되는 시간도 매우 짧아 약효성, 안정성 및 대량생산에 용이하다.
또한, 본 발명에서 적용되는 원심력은 몰드(mold)를 사용하지 않아 표면장력의 영향을 받지 않으므로, 상대적으로 고분자량의 생분해성 고분자 물질을 적용하는데 유리하다.
위와 같이 제조된 본 발명의 용해성 마이크로니들은, 그 강도가 적어도 0.058N 이상일 때 유효하게 피부를 투과할 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면 본 발명의 용해성 마이크로니들의 강도는 0.10 내지 2.00 N 일 수 있고, 바람직하게는 0.30 내지 1.50 N 일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, 제 1 내지 제 3 점성 조성물 각각의 길이는 100 내지 500 ㎛일 수 있으며, 이들을 포함하는 전체 용해성 마이크로니들의 길이는 지지체로부터 300 내지 1500 ㎛ 일 수 있으며, 바람직하게는 500 내지 1,300 ㎛이고, 더욱 바람직하게는 600 내지 1,200 ㎛ 이다.
본 발명에 있어서, 상기 용해성 마이크로니들의 중부 직경은 100 내지 1,000 ㎛ 일 수 있으며, 바람직하게는 200 내지 800 ㎛ 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 용해성 마이크로니들의 첨단 직경은 30 내지 150 ㎛ 일 수 있고, 바람직하게는 40 내지 120 ㎛ 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로니들 하나의 질량은 20 내지 200 ㎍ 일 수 있고, 바람직하게는 30 내지 160 ㎍ 일 수 있다.
본 발명의 용해성 마이크로니들은 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 약물의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화하여 체내에 전달할 수 있다. 또한, 본 발명의 용해성 마이크로니들은 체내에서 생분해되어 피부 자극이 없고, 제거의 필요성도 없어 복약 편의성 및 순응도가 매우 좋다.
마이크로니들 경피 패치
본 발명은 또한, (a) 본 발명의 용해성 마이크로니들; 및 (b) 상기 용해성 마이크로니들이 적어도 하나 이상 부착된 지지체를 포함하는 마이크로니들 경피 패치를 제공한다.
용해성 마이크로니들은 앞서 기술한 바와 같으며, 이하에서 자세한 설명은 생략한다.
본 발명의 마이크로니들 패치는 한 면에 마이크로니들을 보유하며, 가압 또는 어플리케이터에 의해 피부에 마이크로니들을 삽입시킬 수 있다.
본 발명에서 "지지체"는 마이크로니들이 부착될 수 있는 평면 층으로, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리락틱글리콜산, PHA-PEG, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 젤라틴, 콜라겐, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 염, 헤파린, 알기네이트, 녹말, 글리코겐, 프럭토스, 글루코스, 소르보스, 갈락토스, 수크로스, 말토스, 락토스, 셀로비오스, 이눌린, 덱스트린, 라피노스, 말토트리오스, 트레할로스 또는 만니톨로 부터 선택되는 1종 이상인 물질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 마이크로니들 패치의 지지체는 점착성을 가지는 소재일 수도 있다.
본 발명의 마이크로니들 패치에서, 지지체의 단위면적당 리라글루타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 탑재량이 0.05 내지 5.0mg 일 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 4.0mg 이다. 여기서, 지지체의 면적은 경피패치에서 용해성 마이크로니들이 부착된 부위만을 의미한다.
또한, 본 발명의 마이크로니들 패치에서, 지지체의 단위 면적당 용해성 마이크로니들의 개수는 0.1 내지 0.8 개/mm2 일 수 있고, 바람직하게는 0.2 내지 0.6 개/mm2 이다.
또한 본 발명의 마이크로니들 패치에서, 지지체에 부착된 용해성 마이크로니들의 간격은 0.1 내지 0.8 mm 일 수 있고, 바람직하게는 0.2 내지 0.6 mm 이다. 상기 용해성 마이크로니들의 간격은 2 이상이 이격하여 위치하는 마이크로니들 사이의 거리를 의미하며, 하나의 마이크로니들의 첨단과 또다른 마이크로니들의 첨단 사이의 직선거리를 측정한 것이다.
통상적으로, 마이크로니들 하나의 강도가 피부를 투과시키기에 적합하다고 하더라도 마이크로니들 패치에서 마이크로니들 사이의 간격이 너무 좁을 경우 바늘 침대 효과(bed nail effect)에 의해 피부투과도가 감소하게 된다. 그러나, 본 발명의 용해성 마이크로니들은 탑재된 약물이 코어층에 코어쉘 형태로 보호되어 투여되므로, 손실되는 양 없이 체내에 전달할 수 있으며, 이에 따라 용해성 마이크로니들 사이의 간격을 bed nail effect가 발생하지 않을 정도로 배치할 수 있다. 결국, 본 발명의 용해성 마이크로니들 패치는 약물 탑재량이 높으므로, 마이크로니들 패치만으로도 유효한 양의 약물을 체내에 전달할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 패치에서, 상기 용해성 마이크로니들의 피부 내 단위면적당 삽입능이 80% 이상이고, 바람직하게는 85% 이상이며, 보다 바람직하게는 90% 이상이다.
또한, 본 발명의 마이크로니들 패치는 동일한 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동일 용량으로 투여할 경우와 대비할 때, 생체이용율이 유사 또는 동등하다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 마이크로니들 패치는 (c) 용해성 마이크로니들이 부착된 면과 반대면의 지지체에 점착성 시트가 부착된 구조일 수 있다.
상기 점착성 시트는 예를 들어, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 하이드로콜로이드 또는 이들이 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 제조용 조성물은 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 약물(리라글루타이드)의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화하는 용해성 마이크로니들을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 용해성 마이크로니들은 피부표면층으로부터 튕겨져 나오지 않으며, 부러지거나 휘어지지 않고, 약물(리라글루타이드)의 제조시간을 단축함으로써 약물의 활성도의 손실없이 투과되며, 대량생산에 용이할 뿐만 아니라, 오랫동안 패치를 부착할 필요가 없어 피부손상 등의 부작용을 최소화하여 약물을 체내에 전달할 수 있다. 또한, 체내에서 생분해되어 피부 자극이 없고, 제거의 필요성도 없어 복약 편의성 및 순응도가 좋다.
더불어 본 발명의 마이크로니들 경피 패치는 바쁜 현대인의 생활에 맞춰 스스로 투여할 수 있으며 통증이 없어 주사공포증이 있는 환자들의 복약 순응도를 크게 개선할 수 있으며, 기존 주사제와 비교하여도 생체이용률이 유사 또는 동등하므로 편리하게 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 용해성 마이크로니들의 현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 마이크로니들의 제조방법에 관한 모식도이다.
도 3은 본 발명의 용해성 마이크로니들의 제조 중 생성되는 중간체의 중부직경을 도시한 것이다.
이하, 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 여기에서 설명하는 실시예, 실험예 등에 한정되지 않는다,

Claims (9)

  1. 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 생분해성 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상 물질을 포함하는 마이크로니들 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 생분해성 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상 물질의 중량비가 1:1 내지 1:10인, 마이크로니들 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 물질은 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리락틱글리콜산, PHA-PEG, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 젤라틴, 콜라겐, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 염, 헤파린, 또는 알기네이트로 부터 선택되는 1종 이상 물질인 마이크로니들 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 당류는 녹말, 글리코겐, 프럭토스, 글루코스, 소르보스, 갈락토스, 수크로스, 말토스, 락토스, 셀로비오스, 이눌린, 덱스트린, 라피노스, 말토트리오스, 트레할로스 또는 만니톨로 부터 선택되는 1종 이상 물질인 마이크로니들 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로니들 조성물은 코어(Core)층에 코어-쉘(Core-shell) 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 조성물
  6. 제 1항에 있어서, 지지체로부터의 길이는 300 내지 1500 ㎛인 마이크로니들 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 중부 직경의 길이는 100 내지 1,100 ㎛인 마이크로니들 조성물.
  8. 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 생분해성 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상 물질을 포함하는 용해성 마이크로니들.
  9. 리라글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 생분해성 물질 또는 당류로 부터 선택되는 1종 이상 물질을 포함하는 마이크로니들 경피 패치.

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