CN109701152A - 一种装载药物的可溶性微针贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于微针技术领域,具体涉及一种装载药物的可溶性微针贴片及其制备方法。本发明的微针贴片包括针头和基底贴片,针头和基底贴片由不同质量分数的聚乙烯醇‑葡聚糖溶液经离心、冷冻、解冻制备而成,将药物粉末置于针头与基体贴片之间形成装载药物的可溶性微针贴片。本发明的目的之一在于提供一种微针贴片,该微针贴片安全性高、溶解性能好、力学性质良好且载药量大;本发明的目的之二在于提供一种新型的复合聚合物可溶性微针贴片的制备方法,该方法简便易行,不需要特殊设备和制造工艺,适合推广使用。本发明的微针贴片,其针尖和基底中间的夹心层可以装载大量的固体粉末药物,大幅提高微针贴片的载药量,实现药物或疫苗透皮缓释的目的。
Description
技术领域
本发明属于微针技术领域,具体涉及一种装载药物的可溶性微针贴片及其制备方法,该可溶性微针贴片可以有效地将粉末状药物输送到皮肤内。
背景技术
微针一般是指针长小于1000 µm的针状集合,微针可以刺入皮肤,在不刺激皮下疼痛受体和血管的前提下促进药物经皮传送,从而减轻患者的疼痛。微针可分为几类:固体微针、溶解微针、涂层微针和中空微针。微针的材料主要包括如下:
硅材料广泛用于制造固体微针和涂层微针,其可塑性较好,可以容易地制备成各种形状和尺寸的微结构,硅材料微针的主要限制是成本高、制作精细、制造时间长、加工复杂、容易脆断、无法生物降解等;
不锈钢、钛、钯钴合金和镍等金属材料,因其具有较高的断裂韧性和较好的柔韧性,常被用于制备固体、涂层或中空微针,其中钛相对不锈钢而言,虽其力学性能较差,但这种材料具有良好的生物相容性,目前,钛微针已经在生物传感器和透皮给药系统等领域得以广泛使用;
常用的可溶性微针的材料大多为各种聚合物或糖,聚合物包括:硫酸软骨素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮等可生物降解的高分子材料,聚合物微针由于其优异的生物相容性、可生物降解性、低毒性、强度韧性和低成本受到关注;糖类材料因价格低廉、来源广泛、安全可靠,是制备可溶性微针的优良选择,壳聚糖、麦芽糖、葡聚糖等已被广泛使用,其它糖类如海藻糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和半乳糖等也已被逐步研究。
聚乙烯醇是一种安全低毒的亲水性高分子材料,水温越高则溶解度越大,口服在胃肠道几乎不吸收,FDA已批准其用于口服和透皮给药;葡聚糖是一种可溶性的高分子多糖,生物相容性高,广泛应用于药物缓释领域。单一材料制作的微针往往存在着机械性能差等缺陷,而复合材料制备简便,且在稳定性和机械强度方面有明显优越性。因此,本发明通过综合以上两种材料制备可溶性微针贴片,以期获得较好的机械性能和溶解性能,实现经皮递送药物的目的。
目前,微针技术发展的主要瓶颈为载药量少,因药量无法达到治疗或免疫剂量而难以在临床上广泛推广。本发明在此方面实现了突破,采用夹心法装载药物粉末,可以实现载药量的大幅提高,在针头刺破皮肤后,随着针头材料的溶解,药物粉末可由微孔道进入皮内,形成药物储库,实现缓释效果。
本发明制备的微针贴片具有的优点在于:采用了生物相容性良好的聚合物复合材料,安全性较高,溶解性能较好;力学性质良好,能够刺入皮肤;载药量大,可装载干粉形式的药物或疫苗,实现经皮递送。
发明内容
本发明是为了解决现有技术中不足,而提供一种装载药物的可溶性微针贴片及其制备方法。
本发明的目的之一在于提供一种微针贴片,该微针贴片安全性高、溶解性能好、力学性质良好且载药量大,其针尖和基底中间的夹心层可以装载大量的固体粉末药物,大幅提高微针贴片的载药量,实现药物或疫苗透皮缓释的目的;本发明的目的之二在于提供一种新型的复合聚合物可溶性微针贴片的制备方法,该方法简便易行,不需要特殊设备和制造工艺,适合推广使用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种装载药物的可溶性微针贴片的制备方法,基于微针模具,所述微针模具含有若干个微针腔体,在腔体内形成微针贴片的针头,所述方法包括如下步骤:
S1、配置混合溶液
取适量可溶性载体原料和纯化水,配置质量分数10%~20%的高浓度混合溶液用于制备微针的针头,配置质量分数5~10%的低浓度混合溶液用于制备微针的基底贴片,分别备用;
S2、将步骤S1所述的高浓度混合溶液倒入微针模具中,保持温度3℃~5℃,将模具在1000~3000 rpm的转速下由慢到快梯度离心一定时间;
S3、刮除模具表面以及模具腔体内多余的混合溶液,将模具置于-65~-25℃的冰箱中冷冻50~80分钟,然后微波20~50秒解冻,形成针头;
S4、在步骤S3的针头中加入药物粉末,抹平,将针头在1000~1500 rpm转速下水平离心10~20分钟;
S5、在针头的底部加入步骤S1所述的低浓度混合溶液,保持温度3℃~5℃,在1000~2000rpm的转速下水平离心10~20分钟,将模具水平旋转180度,继续离心10~20分钟,形成基底贴片;
S6、将模具置于-65~-25℃冰箱中冷冻50~80分钟,然后微波20~50秒解冻,循环冷冻解冻2~4次,室温下干燥18~36小时后脱模,即得可溶性微针贴片。
作为优选,所述可溶性原料为硫酸软骨素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、麦芽糖和葡聚糖中的至少两种。
作为优选,所述可溶性原料为聚乙烯醇和葡聚糖。
作为优选,步骤S1中所述高浓度、低浓度混合溶液中的聚乙烯醇和葡聚糖的质量比为9:1。
作为优选,步骤S1中所述高浓度混合溶液的质量分数为15%,所述低浓度混合溶液的质量分数为8%。
作为优选,所述药物粉末为小分子药物、生物大分子药物或免疫制剂。药物粉末可以是小分子药物,比如石杉碱甲、单克隆抗体等;也可以是生物大分子,比如多肽、蛋白、核酸、多糖、生长因子、抗体、激素等;还可以是各种免疫制剂,如流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、轮状病毒疫苗、乙肝疫苗、肿瘤疫苗等。
作为优选,在步骤S2中,将模具依次在1000rpm、2000rpm和3000rpm的转速下水平离心各10分钟。在本申请中,采用由慢到快梯度离心的方式形成针头,有助于针头顶部的延伸,形成力学性能良好的针头。
如上所述的可溶性微针贴片的制备方法制备的可溶性微针贴片,所述微针贴片的高度为200-500 μm,所述微针贴片的针头为圆锥体。
本发明的有益效果是:
1.本发明以夹心法将固体粉末药物装载于微针针头与基底贴片的夹心层中,相较于现有的针头载药(主要为溶液型药物)而言,可实现更大的储存药量,与大部分针头载药的微针制剂相比,具有更稳定而持续的释放效果;
2.本发明制备的可溶性微针具有较好的溶胀性能,针尖刺穿角质层,在皮内形成微孔道,药物细粉缓慢进入并在皮内形成储库,随着针尖材料的溶胀,药物细粉在组织液内溶解并缓慢释放;
3.本发明制备的微针制作简单,机械性能良好,可有效刺入皮内,不易造成脆裂,能够满足透皮给药的目的;
4.本发明制备的微针不会引起明显的皮肤炎症、红肿、出血、疼痛、瘙痒等不良反应。
附图说明
图1为本申请夹心法装载固体粉末药物的可溶性微针贴片制备方法示意图。
图2为本申请实施例3对于聚乙烯醇-葡聚糖复合水凝胶的溶胀性能考察结果示意图。
作为一种生物医学材料,聚乙烯醇在应用于药物递送时,溶胀能力是一项重要指标,水凝胶材料经皮肤间质液吸收后会明显扩张,高的溶胀比往往表现出更好的药物释放,通过溶胀性能的考察,发现虽然冷冻解冻1次时溶胀比最高,但是复合水凝胶的气泡较多,而冷冻解冻3次、5次均未出现气泡问题,且冷冻解冻循环3次的溶胀比较5次高,因此,确定将冷冻解冻循环3次作为最优条件(A);而不同聚乙烯醇:葡聚糖(PVA-Dextran)的质量比中,9:1溶胀比明显较好,因此,将质量比聚乙烯醇:葡聚糖=9:1作为最优条件(B)。
图3为本申请实施例4对于不同浓度聚乙烯醇-葡聚糖复合水凝胶的拉伸性能考察结果示意图。
断裂伸长率图(A)及拉伸强度图(B)均显示15% PVA-Dextran的柔韧性最佳,不容易脆碎,具有较好的延展性能,适于制备微针针尖;而当制备基底贴片时,发现PVA-Dextran浓度越高,贴片越硬,越不平整,因此,综合考虑,最终确定8% PVA-Dextran为制备基底贴片的最优条件。
图4为本申请的方法制备的微针贴片的形态图。
制备的200 μm空白(不载药)微针贴片(A),微针长度和底座直径分别为200和100μm,针尖顶端直径为10 μm,针之间的中心间距为500 μm,针体均匀尖锐,贴片平整;制备的500 μm夹心层载药微针贴片(B),微针长度和底座直径分别为500和100 μm,肉眼可见透明微针被白色粉末药物覆盖,证明了夹心法装载药物干粉制备微针贴片的可行性,且微针形状不受载药影响。扫描电镜SEM下观察其形态(C、D、E),清晰可见微针贴片呈现为圆锥体阵列,针尖锋锐,针体表面光滑,微观形态良好。
图5为本申请的方法制备的微针贴片的力学性能考察结果示意图。
由图可知,500 μm的空白微针(单根针)能承受的极限压力为0.63 N,载药微针能承受0.76 N,一般认为,针尖尖端直径为24 μm的微针刺入皮肤大约需要0.15 N/针的力,这也从理论上证明了本发明制备的微针达到了透皮要求。
图6为本申请的方法制备的微针贴片透皮性能考察结果示意图。
制备的200 μm微针刺入大鼠离体皮肤30 s后移除,可见明显的针孔阵列形态(A);后经0.4%台盼蓝溶液染色(B),证实了微针造成皮肤细胞死亡形成了微孔洞;在活体小鼠皮肤上进行了透皮实验(C),肉眼明显能观察到皮肤表面形成的微针阵列,皮肤病理切片后,在显微镜下清晰可见针头成功穿透角质层,进入皮内。
图7为本申请的方法制备的微针贴片在人体皮肤上施用后的皮肤愈合情况考察结果示意图。
结果显示:在0 s时,皮肤的针孔阵列清晰可见,未见红肿和炎症产生;随着时间的推移,针孔变得越来越模糊,在330 s后,针孔几乎看不到了;而到360 s时,皮肤基本修复如初。
具体实施方式
下面通过实施例,结合附图,对本发明的技术方案进一步阐述说明。
实施例1:
一种可溶性微针贴片的制备方法,基于微针模具,所述微针模具含有若干个微针腔体,在腔体内形成微针贴片的针头,包括如下步骤:
S1、配置混合溶液
分别称取一定量的聚乙烯醇,加适量纯化水,水浴加热至95℃,机械搅拌3小时,使聚乙烯醇溶解,分别得浓度为5%、8%、10%、15%、20%的PVA溶液,备用;分别称取一定量的葡聚糖,加适量纯化水,搅拌使其溶解,分别得浓度为5%、8%、10%、15%、20%的葡聚糖溶液,保存于4℃冰箱内备用;
配置质量分数为10%~20%的聚乙烯醇-葡聚糖溶液,用于制备微针的针头;配置质量分数为5%~10%的聚乙烯醇-葡聚糖溶液,用于制备微针的基底贴片;
S2、取上述高浓度聚乙烯醇-葡聚糖溶液100 μl,将其加入到微针母版聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中,模具的尺寸为1.5×1.5 cm,模具上含有若干个微针腔体,微针腔体的深度为200-500 μm,在4℃下,将模具依次在1000 rpm、2000 rpm、3000 rpm的转速下水平离心各10 min,通过上述操作,使聚乙烯醇-葡聚糖溶液进入微针模具中;
S3、小心刮除模具表面以及模具腔体内多余的聚乙烯醇-葡聚糖溶液(收集备用),将模具置于-40℃冰箱中冷冻1小时,中火微波30秒解冻,形成针头;
S4、在针头底部(即模具的上表面)加入50 μl上述低浓度聚乙烯醇-葡聚糖溶液,在4℃下,2000 rpm水平离心15 min,将模具取出旋转180度放置,继续离心15min,形成基底贴片;
S5、将模具置于-40℃冰箱中冷冻1h,再微波中火加热30s解冻,循环冷冻解冻2-4次,室温下干燥24 h后脱模,用镊子将干燥好的微针取出,显微镜下观察微针形态(如附图4A所示)。
微针形状有多种,如三棱针、四棱针、圆锥形、锯齿形、波纹形等,在实施例中,优选圆锥形微针;微针高度一般为50-1000 μm,在实施例中,优选200-500 μm;制备可溶性微针的材料有多种,如硫酸软骨素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、麦芽糖、葡聚糖等,在实施例中,优选质量比9:1的聚乙烯醇-葡聚糖复合水凝胶作为制备材料,其中,质量分数10~20%的高浓度聚乙烯醇-葡聚糖溶液用于制备针头,质量分数5~10%的低浓度聚乙烯醇-葡聚糖溶液用于制备基底贴片;冷冻解冻的循环次数优选为3次,微波解冻温度为中火30 s。
实施例2:
一种夹心法制备装载固体粉末药物的可溶性微针贴片的方法,基于微针模具,所述微针模具含有若干个微针腔体,在腔体内形成微针贴片的针头,包括如下步骤:
S1、配置混合溶液
分别称取一定量的聚乙烯醇,加适量纯化水,水浴加热至95℃,机械搅拌3小时,使聚乙烯醇溶解,分别得浓度为5%、8%、10%、15%、20%的PVA溶液,备用;分别称取一定量的葡聚糖,加适量纯化水,搅拌使其溶解,分别得浓度为5%、8%、10%、15%、20%的葡聚糖溶液,保存于4℃冰箱内备用;
配置质量分数为10%~20%的聚乙烯醇-葡聚糖溶液,用于制备微针的针头;配置质量分数为5%~10%的聚乙烯醇-葡聚糖溶液,用于制备微针的基底贴片;
S2、取上述高浓度聚乙烯醇-葡聚糖溶液100 μl,将其加入到微针母版聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中,模具的尺寸为1.5×1.5 cm,模具含有若干个微针腔体,微针腔体的深度为200-500 μm,在4℃下,将模具依次在1000 rpm、2000 rpm、3000 rpm的转速下水平离心各10min,通过上述操作,使聚乙烯醇-葡聚糖溶液进入微针模具中;
S3、小心刮除模具表面多余的聚乙烯醇-葡聚糖溶液(收集备用),将模具置于-40℃冰箱中冷冻1小时,中火微波30秒解冻,形成针头;
S4、将0.5~2 mg的药物粉末均匀倒入模具腔体内,抹平,在1000 rpm的转速下水平离心10分钟;
S5、再加入50 μl上述低浓度聚乙烯醇-葡聚糖溶液,在4℃下,在2000 rpm的转速下水平离心15 min,将模具取出水平旋转180度放置,继续离心15 min,形成基底贴片;
S6、将模具置于-40℃冰箱中冷冻1h,中火微波30 s解冻,循环冷冻解冻2~4次,室温下干燥24 h后脱模,即得载药可溶性微针贴片(如附图4B所示)。
本发明所述的载药方式适用于疫苗、药物、医美、保健等多个领域。药物粉末可以是小分子药物,比如石杉碱甲、单克隆抗体等;也可以是生物大分子,比如多肽、蛋白、核酸、多糖、生长因子、抗体、激素等;还可以是各种免疫制剂,如流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、轮状病毒疫苗、乙肝疫苗、肿瘤疫苗等。
实施例3:
材料溶胀性能考察:
分别考查聚乙烯醇:葡聚糖的配比和冻融次数对材料溶胀性能的影响,结果如附图3所示,冷冻解冻循环次数为3次、聚乙烯醇与葡聚糖的质量比为9:1为最优条件。
具体操作如下:对干燥至恒重的聚乙烯醇-葡聚糖复合水凝胶进行称重,将其放入装有纯化水的烧杯中,每隔一段时间后用吸水纸除去多余的纯化水,再进行称重,直至溶胀比不变。溶胀比计算公式:
Swelling ratio =
其中Ws是溶胀后的重量,Wd是上一时刻的重量。
实施例4:
材料拉伸性能考察:
采用数字千分尺测量复合水凝胶薄膜的厚度,所有薄膜平均厚度为0.33 mm±0.05mm,采用高低温双立柱试验机测试其拉伸性能。每个处方拉伸样品均符合国际标准拉伸工件要求,测试材料的应变速率为100 mm/min,测定其拉伸强度、断裂伸长率,考查不同浓度的聚乙烯醇-葡聚糖复合水凝胶的拉伸性能,结果如附图4所示,15% PVA-Dextran的柔韧性最佳,不容易脆碎,具有较好的延展性能,适于制备微针针尖;8% PVA-Dextran延展性好,柔韧服帖,适于制备基底贴片。
实施例5:
微针的力学性能考察:
将微针贴片剪成四根一片,用胶带固定在分析仪的铝制底座上,采用纹理分析仪的压缩模式,将p/6探针的运动速度设置为0.1 mm/s,触发力为0.04 N,数据采集率为25,保持微针与探针轴向平行,在探针位移过程中分析仪会记录微针受到的压力,直到微针完全形变,结果如附图5所示,500 μm的空白微针(单根针)能承受的极限压力为0.63 N,载药微针能承受0.76 N,达到了透皮要求。
实施例6:
微针对皮肤穿刺性能测试:
1.离体皮肤实验:将健康SD大鼠麻醉后脱毛并处死,然后进行离体皮肤剥离,去除皮下脂肪后,将皮肤保存在生理盐水中,使用前用滤纸除去皮肤表面残留的生理盐水,将真皮侧朝下放置并固定在泡沫上,用自制的200 μm微针贴片按压垂直给药,30 s后移除,可见明显的针孔阵列形态(如附图6A所示);穿刺后的皮肤用0.4%台盼蓝溶液染色,用脱脂棉蘸取乙醇除去多余的染料,对染色后的皮肤拍照(如附图6B所示),可见,微针刺入皮内造成了皮肤细胞的死亡而被染色;
2.活体皮肤实验:小鼠用水合氯醛麻醉,麻醉剂量为300-400 mg/kg,背腹部去毛擦干后,将载有SRB粉末(红色)的微针贴片快速压入脱毛的皮肤处按压30 s后,移除贴片,并拍照;1 min内,立即剥离微针穿刺后的皮肤,投入到4%多聚甲醛中固定;一周后取出固定好的皮肤组织进行石蜡包埋切片,并用H&E(苏木精-伊红)染色,显微镜下观察微针在皮内的刺入情况,结果如附图6C所示,清晰可见针头成功穿透角质层,进入皮内。
实施例7:
微针贴片在人体皮肤上施用后的皮肤愈合情况考察:
为了检验自制微针贴片在人体上的施用效果,将200 μm贴片在手腕内侧按压30 s后取下微针,用连续摄像实时记录皮肤愈合情况,结果如附图7所示,在0 s时,皮肤的针孔阵列清晰可见,未见红肿和炎症产生;随着时间的推移,针孔变得越来越模糊,在330 s后,针孔几乎看不到了;而到360 s时,皮肤基本修复如初。
本申请实施例充分证实自制的可溶性微针贴片不仅能刺入皮肤,不会造成红肿出血等表象,且在6分钟左右,通过皮肤的自我修复能力,表皮上不再有明显的伤痕。因此,可反复多次、频繁给药,具有显著优越性,未来不仅可在药物、疫苗递送领域发挥重要作用,在美容行业中也可大放异彩。
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案,并非对本发明作任何形式上的限制,在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其他的变体及改型。
Claims (10)
1.一种装载药物的可溶性微针贴片的制备方法,基于微针模具,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
S1、配置混合溶液
取适量可溶性载体原料和纯化水,配置质量分数10%~20%的高浓度混合溶液和质量分数5%~10%的低浓度混合溶液,分别备用;
S2、将步骤S1所述的高浓度混合溶液倒入微针模具中,保持温度3℃~5℃,将模具在1000~3000 rpm的转速下由慢到快梯度离心一定时间;
S3、刮除模具表面及模具腔体内多余的混合溶液,将模具置于-65~-25℃的冰箱中冷冻50~80分钟,然后微波20~50秒解冻,形成针头;
S4、在步骤S3的针头中加入药物粉末,抹平,将针头在1000~1500 rpm的转速下水平离心10~20分钟;
S5、在针头的底部加入步骤S1所述的低浓度混合溶液,保持温度3℃~5℃,在1000~2000rpm的转速下水平离心10~20分钟,然后将模具水平旋转180度,继续离心10~20分钟,形成基底贴片;
S6、将模具置于-65~-25℃冰箱中冷冻50~80分钟,微波20~50秒解冻,循环冷冻解冻2~4次,室温下干燥18~36小时后脱模,即得可溶性微针贴片。
2.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片的方法,其特征在于,所述可溶性原料为硫酸软骨素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、丝素蛋白、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、麦芽糖和葡聚糖中的至少两种。
3.根据权利要求2所述的可溶性微针贴片的方法,其特征在于,所述可溶性原料为聚乙烯醇和葡聚糖。
4.根据权利要求3所述的可溶性微针贴片的方法,其特征在于,步骤S1中所述高浓度、低浓度混合溶液中的聚乙烯醇和葡聚糖的质量比为9:1。
5.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片的方法,其特征在于,步骤S1中所述高浓度混合溶液的质量分数为15%,所述低浓度混合溶液的质量分数为8%。
6.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片的方法,其特征在于, 在步骤S2中,将模具依次在1000rpm、2000rpm和3000rpm的转速下水平离心各10分钟。
7.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片的方法,其特征在于,所述药物粉末为小分子药物、大分子药物或免疫制剂。
8.一种权利要求1~7任意一项所述的方法制备的可溶性微针贴片。
9.根据权利要求8所述的可溶性微针贴片,其特征在于,所述微针贴片的针头高度为200-500μm。
10.根据权利要求8所述的可溶性微针贴片,其特征在于,所述微针贴片的针头为圆锥体。
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