KR20240045292A - 다공질 마이크로니들을 구비하는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템, 및 당해 마이크로니들을 제조하는 방법 - Google Patents
다공질 마이크로니들을 구비하는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템, 및 당해 마이크로니들을 제조하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
[해결 과제] 기계적 강도가 높고, 모세관력에 의하여 신속히 세포 간질액 등의 채취가 가능한 다공질 마이크로니들을 구비하는 검사 장치, 및 당해 마이크로니들의 제조 방법을 제공하는 것.
[해결 수단] 다공질의 마이크로니들, 및 적어도 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서를 포함하고, 당해 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성되는, 검사 장치.
[해결 수단] 다공질의 마이크로니들, 및 적어도 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서를 포함하고, 당해 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성되는, 검사 장치.
Description
본 발명은, 다공질 마이크로니들을 구비하는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템, 및 당해 마이크로니들을 제조하는 방법에 관계되는 것이다. 또한, 본 발명은, 다공질 마이크로니들과 종이 기판 센서를 일체화한 구조를 가지는, 패치형 체액 채취 및 검사 시스템에도 관계되는 것이다.
근년(近年), 리얼타임으로 신속한 진단ㆍ검사로 건강 모니터링을 제공할 수 있는 포인트 오브 케어 검사(POCT) 장치가 많은 주목을 모으고 있다(비특허문헌 1). 예를 들어, 미량의 혈액으로부터 당뇨병이나 고혈압, 암, 뇌졸중, 심장병 등의 성인병으로 불리고 있는 생활 습관병이나, 인플루엔자, COVID-19 등의 감염증의 진단을 할 수 있는 헬스 모니터링용의 마이크로칩을 이용한 진단 등이 기대되고 있다.
생활 습관병의 대표격인 당뇨병 환자의 수는, 일본에서는 1,000만명, 예비군을 포함하면 2,000만명으로 추정되고 있고, 또한, 세계적으로도 큰 건강 문제가 되고 있다. 당뇨병은, 현재의 의학 기술에서는 완치가 불가능한 병이고, 혈당치를 관리하고, 합병증의 발증을 막는 것이, 환자의 리스크 관리의 중요한 전략이다. 그 때문에, 당뇨병 예비군 또는, 당뇨병의 환자에게 있어서, 일상 생활에서의 계속적인 혈당치의 모니터링을 빼놓을 수 없다.
그렇지만, 현재 상용화되고 있는 자가 혈당 측정기(Self-monitoring of blood glucose, SMBG) 키트는, 손가락에 바늘을 천자(穿刺)하여(찔러서) 채혈하는 것으로 혈당치 측정을 행하기 때문에, 통증을 동반한다. 환자의 부담을 경감하기 위하여, 눈물, 소변, 땀 등의 매체로부터 혈당을 추적하는 진단 디바이스의 연구도 진행되어 왔지만, 착용이 불편하거나, 측정 정도(精度)가 낮거나, 오염이 측정 결과에 영향을 준다고 하는 과제도 많았다.
한편, 피부 내부의 간질액(ISF)은, ISF가 혈액 중의 그것들의 농도를 정확하게 반영할 수 있는 풍부한 바이오마커(글루코오스, 콜레스테롤, 단백질 등)를 포함하기 때문에, 혈액 시료의 유망한 대체품이 되어 있다(비특허문헌 2). 따라서, 일상의 예방 의료에 있어서 일상적인 자가 의료 모니터링을 위하여 피부 ISF를 추출하기 위한 간편하고 저침습성 어프로치를 개발하는 것이 필요하다.
또한, 마이크로니들로 불리는, 길이 1밀리미터 정도 이하의 바늘을 이용한, 저침습인 바이오 센서가 주목받고 있다. 마이크로니들(MN) 어레이는, ISF를 무통으로 추출하기 위하여 진피층까지 천자하는 유효한 어프로치이고, 지금까지, 미세한 중공(中空) 구조를 가지는 마이크로니들(중공 바늘)이나, 하이드로겔로 이루어진 마이크로니들, 다공질 마이크로니들 등이 보고되고 있다. 그렇지만, 금속이나 실리콘 등으로 만들어진 중공 구조를 가지는 MN은, 파손하기 쉽고, 또한 피부 중에 MN의 파편이 남고, 인체에 손상을 줄 우려가 있다.
또한, 다공질 구조를 가지는 생분해성 고분자 MN이 근년 큰 주목을 모으고 있다. 그렇지만, 그 가공이 복잡함으로 제조에 시간이 걸리고, 충분한 기계적 강도(피부에 천자하기 쉬운 강도 등)가 얻어지기 어려운 등, 실용화를 향하여는, 아직 다양한 과제가 남아 있다.
B. Lei and T. Prow, "A review of microsampling techniques and their social impact", Biomed. Microdevices, 21, 4 (2019), pp1-30.
B. Martin and H. Derendorf, "Clinical microdialysis: Current applications and potential use in drug development", Trends Anal. Chem, 25, 7 (2006), pp674-680.
본 발명은, 기계적 강도가 높고, 모세관력에 의하여 신속히 세포 간질액 등의 채취가 가능한 다공질 마이크로니들을 구비하는 검사 장치, 및 당해 마이크로니들의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은, 다공질 마이크로니들과 종이 기재(基材) 센서를 구비하고, 복수의 측정 영역에서 간질액 중의 성분을 측정할 수 있는 검사 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 지금까지, 생분해성 고분자로 형성되는 다공질 마이크로니들의 제조 방법으로서, 「솔트리칭법」(혼합한 NaCl 등의 염의 입자를 용출하는 것으로 공공(空孔)을 얻는 수법)을 이용하여 검토를 행하여 왔다. 솔트리칭법에 의하여, 구멍의 구조(구멍 직경 및 공극률)를 용이하게 제어할 수 있지만, 가공이 번잡하고, 또한, 충분한 기계적 강도를 얻는 것이 곤란하였다.
그래서, 본 발명자들은, 예의(銳意) 검토한 결과, 폴리유산(乳酸) 등의 생분해성 고분자의 마이크로스피어로부터 열처리에 의하여 다공질 마이크로니들을 제조할 수 있고, 이와 같이 하여 얻어진 다공질 마이크로니들은 높은 기계적 강도를 가지는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명자들은, 이러한 다공질 마이크로니들 어레이를 종이 기판 센서에 직접 접속하는 것으로, 저침습에 혈당치 등의 측정을 신속히 행하는 것이 가능한 검사 장치를 제공할 수 있는 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명은,
[1] 다공질의 마이크로니들, 및
적어도 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서
를 포함하고,
당해 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성되는,
검사 장치.
[2] [1]에 있어서, 상기 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어가 서로 결합하여, 상호 접속한 세공(細孔)의 네트워크가 형성되어 있는, 검사 장치.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 생분해성 재료는, 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체, PEG 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 에틸셀룰로오스 중 적어도 하나를 포함하는, 검사 장치.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로니들 기판을 더 구비하고, 상기 마이크로니들은 상기 마이크로니들 기판에 접합하고 있는, 검사 장치.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종이 기재 센서와 상기 마이크로니들의 사이에 유로층을 더 구비하는, 검사 장치.
[6] [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들과 상기 종이 기재 센서가 일체화하고 있는, 검사 장치.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들은, 이하의 조건에서 측정한 파괴 압축 강도가 0.5N 이상의 강도를 가지는, 검사 장치.
조건: 마이크로니들 단체(單體)에 대하여, 축 방향으로 압축 하중을 인가하고, 하중-변위 곡선으로부터 얻어지는 항복점에서의 하중을 파괴 강도로서 측정한다.
[8] (a) 생분해성 재료의 마이크로스피어를 함유하는 생분해성 재료 마이크로스피어 용액 또는 현탁액을 조제하는 공정,
(b) 상기 용액 또는 현탁액을, 암형(雌型)의 금형에 주입하는 공정,
(c) 상기 용액 또는 현탁액을 건조하고, 마이크로니들 전구체(前驅體)를 얻는 공정, 및
(d) 상기 마이크로니들 전구체를 소정의 온도로 가열하여, 마이크로스피어가 부분적으로 액상(液相) 내지는 고무 상태가 되고, 서로 결합시키는 공정
을 포함하는, 다공질 마이크로니들의 제조 방법.
[9] [8]에 있어서, 상기 생분해성 재료 마이크로스피어 용액 또는 현탁액은, 생분해성 재료를 유기 용매에 용해한 용액 A를 조제하고, 당해 용액 A를, 계면 활성제를 함유하는 수용액과 혼합하고, 그 후, 상기 유기 용매를 증발시키고, 교반하는 것에 의하여 조제되는, 제조 방법.
[10] [8] 또는 [9]의 제조 방법에 의하여 얻어지는 다공질 마이크로니들.
[11] 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성되는 마이크로니들로서, 생분해성 재료의 마이크로스피어가 서로 결합하여, 상호 접속한 세공의 네트워크가 형성되어 있는, 마이크로니들.
[12] [11]에 있어서, 이하의 조건에서 측정한 파괴 압축 강도가 0.5N 이상의 강도를 가지는, 마이크로니들.
조건: 마이크로니들 단체에 대하여, 축 방향으로 압축 하중을 인가하고, 하중-변위 곡선으로부터 얻어지는 항복점에서의 하중을 파괴 강도로서 측정한다.
[13] [10] ~ [12] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들이 마이크로니들 기판에 복수 입설(立設)되어 있는 마이크로니들 어레이.
를 제공하는 것이다.
본 발명에 의하여, 기계적 강도가 높고, 모세관력에 의하여 신속히 세포 간질액 등의 채취가 가능한 다공질 마이크로니들을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 다공질 마이크로니들의 제조 방법은, 종래의 솔트리칭법에 의한 제조 방법과 같은 번잡한 공정을 필요로 하는 일 없이, 간편하게, 다공질 마이크로니들을 얻을 수 있다. 나아가, 본 발명의 다공질 마이크로니들의 제조 방법에 있어서는, 마이크로스피어가 결합하는 것에 의하여, 솔트리칭법과 같은 공공의 형성에 의한 다공질화보다도 작은 공극률로 유로를 형성할 수 있다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 제조 방법에 의하여 얻어지는 다공질 마이크로니들은, 밀도가 높은 구조를 가지고, 상술의 기계적 강도와 유체 성능의 양립을 도모할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하여, 다공질 마이크로니들과 종기 기재 센서를 구비하고, 복수의 측정 영역에서 세포 간질액 중의 성분을 측정할 수 있는 검사 장치를 제공할 수 있다. 이러한 검사 장치는, 혈당치나 콜레스테롤 등의 복수의 바이오마커를 동시에 검출하고 측정할 수 있다. 또한 그 측정 시에는, 피부에 첩부(貼付)한 센서 구조의 종이 기판 중에서의 반응을, 색의 변화 등에 의하여 가시화하는 것이 가능하다.
도 1은 솔트리칭법으로 얻어지는 마이크로니들과 본 발명의 마이크로니들의 형태를 비교하는 모식도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 검사 장치의 비한정적 예를 도시한다.
도 3은 다공질 마이크로니들을 종이 기재 센서에 직접 성형하는 방법의 개략도를 도시한다.
도 4는 본 발명의 검사 장치를 구비하는 글루코오스 농도 측정 마이크로니들 패치의 개요를 도시한다.
도 5는 본 발명의 다공질 폴리유산 마이크로니들(PLA MN)의 제작 프로세스를 도시한다.
도 6은 열처리 후의 다공질 PLA MN의 (a) 형상과 (b) 치수를 도시한다(치수의 측정은 n=5이다).
도 7은 실시예 1에서 얻어진 다공질 PLA MN의 다공질 구조를 조사한 결과를 도시한다.
도 8은 실시예 1에서 얻어진 다공질 PLA MN의 공극률을 측정한 결과를 도시한다.
도 9는 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN을 이용한 시료 유체의 흡수 체적을 측정하는 시험 방법의 개요(왼쪽 도면)와 측정한 결과(오른쪽 도면)를 도시한다.
도 10은 1% 아가로스 겔로부터의 글루코오스 담지(擔持) ISF의 추출 및 청색 발색의 평가의 개략도를 도시한다.
도 11은 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN에 의한 글루코오스 담지 시료 유체의 추출 및 센싱 성능을 평가한 결과를 도시한다.
도 12는 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN의 기계적 강도를 측정하는 시험 방법의 개요(왼쪽 도면)와 얻어진 하중 변위 곡선(오른쪽 도면)을 도시한다.
도 13은 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN의 기계적 강도를 측정하는 시험 후의 형상을 관찰한 도면(왼쪽 도면)과 얻어진 기계적 강도(오른쪽 도면)를 도시한다.
도 14는 돼지 피부를 이용한 다공질 PLA MN의 삽입 시험 방법의 개략(상단 도면)과, 다른 온도에서의 열처리 후의 다공질 PLA MN을 이용한 삽입 시험의 결과(중단 도면 및 하단 도면)를 도시한다.
도 15는 다공질 마이크로니들 기판과 종이 기재 센서를 투명 테이프에 의하여 접속하는 개요(상단 도면)와 유로층을 통하여 접속하는 개요(하단 도면)를 도시한다.
도 16은 1% 아가로스 겔로부터 다공질 마이크로니들에 의하여 채취된 인산 완충액 중의 글루코오스 농도에 따른 종이 기재 센서의 청색 발색의 결과(왼쪽 도면)와 발색 농도를 화상 처리 프로그램에 의하여 정량 측정한 결과(오른쪽 도면)를 도시한다.
도 17은 다공질 마이크로니들을 구비하는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템과, 마이크로니들을 이용하지 않는 종이 기재 비색(比色) 센서나 마이크로니들 전기 화학 센서와의, 글루코오스의 검출 한계 농도의 비교를 도시한다.
도 2는 본 발명의 검사 장치의 비한정적 예를 도시한다.
도 3은 다공질 마이크로니들을 종이 기재 센서에 직접 성형하는 방법의 개략도를 도시한다.
도 4는 본 발명의 검사 장치를 구비하는 글루코오스 농도 측정 마이크로니들 패치의 개요를 도시한다.
도 5는 본 발명의 다공질 폴리유산 마이크로니들(PLA MN)의 제작 프로세스를 도시한다.
도 6은 열처리 후의 다공질 PLA MN의 (a) 형상과 (b) 치수를 도시한다(치수의 측정은 n=5이다).
도 7은 실시예 1에서 얻어진 다공질 PLA MN의 다공질 구조를 조사한 결과를 도시한다.
도 8은 실시예 1에서 얻어진 다공질 PLA MN의 공극률을 측정한 결과를 도시한다.
도 9는 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN을 이용한 시료 유체의 흡수 체적을 측정하는 시험 방법의 개요(왼쪽 도면)와 측정한 결과(오른쪽 도면)를 도시한다.
도 10은 1% 아가로스 겔로부터의 글루코오스 담지(擔持) ISF의 추출 및 청색 발색의 평가의 개략도를 도시한다.
도 11은 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN에 의한 글루코오스 담지 시료 유체의 추출 및 센싱 성능을 평가한 결과를 도시한다.
도 12는 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN의 기계적 강도를 측정하는 시험 방법의 개요(왼쪽 도면)와 얻어진 하중 변위 곡선(오른쪽 도면)을 도시한다.
도 13은 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN의 기계적 강도를 측정하는 시험 후의 형상을 관찰한 도면(왼쪽 도면)과 얻어진 기계적 강도(오른쪽 도면)를 도시한다.
도 14는 돼지 피부를 이용한 다공질 PLA MN의 삽입 시험 방법의 개략(상단 도면)과, 다른 온도에서의 열처리 후의 다공질 PLA MN을 이용한 삽입 시험의 결과(중단 도면 및 하단 도면)를 도시한다.
도 15는 다공질 마이크로니들 기판과 종이 기재 센서를 투명 테이프에 의하여 접속하는 개요(상단 도면)와 유로층을 통하여 접속하는 개요(하단 도면)를 도시한다.
도 16은 1% 아가로스 겔로부터 다공질 마이크로니들에 의하여 채취된 인산 완충액 중의 글루코오스 농도에 따른 종이 기재 센서의 청색 발색의 결과(왼쪽 도면)와 발색 농도를 화상 처리 프로그램에 의하여 정량 측정한 결과(오른쪽 도면)를 도시한다.
도 17은 다공질 마이크로니들을 구비하는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템과, 마이크로니들을 이용하지 않는 종이 기재 비색(比色) 센서나 마이크로니들 전기 화학 센서와의, 글루코오스의 검출 한계 농도의 비교를 도시한다.
본 발명의 하나의 실시 태양(態樣)은, 다공질의 마이크로니들, 및 적어도 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서를 포함하고, 당해 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성되는, 검사 장치이다(이하 「본 발명의 검사 장치」라고도 한다).
이하, 본 발명의 검사 장치에 관하여, 각 구성 요소마다 상세하게 설명한다.
1. 마이크로니들
(1) 마이크로니들의 구조 및 특성
본 발명의 검사 장치에 이용하는 마이크로니들(이하 「본 발명의 마이크로니들」이라고도 한다)은, 다공질이고, 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성된다. 구체적으로는, 본 발명의 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어를 이용하여 제조된다.
본 명세서에 있어서, 「마이크로스피어(microsphere)」란, 평균 입자경(粒子徑)이 μm 오더 사이즈(바람직하게는, 1 ~ 100μm, 보다 바람직하게는, 5 ~ 30μm, 한층 더 바람직하게는, 10 ~ 20μm)의 구상(球狀)의 미립자를 의미한다. 여기서, 평균 입자경은, 통상(通常), 광학 현미경에 의하여 측정하여 결정한다.
본 발명의 마이크로니들에 있어서는, 바람직하게는, 생분해성 재료의 마이크로스피어가 서로 결합하여, 상호 접속한 세공의 네트워크가 형성되어 있다. 이론에 구속되는 것을 의도하는 것은 아니지만, 종래의 생분해성 수지로 형성되는 다공질 마이크로니들은, 염화나트륨 등의 수용성 입자를 이용하는 솔트리칭(salt-leaching)법에 의하여 제조되어 있었지만, 본 발명의 마이크로니들은, 이와 같은 방법으로 얻어지는 마이크로니들과, 형태(모르폴로지)가 다르다. 즉, salt-leaching법에서는, 통상, 생분해성 재료와 수용성 입자를 혼합하여, 그 혼합물을 디스펜서 등에 충전하고, 액적(液滴)을 도출하고, 이것을 마이크로니들의 형상으로 한 후, 물에 담그어 수용성 입자를 녹이고, 수용성 입자가 제거되면, 수용성 입자가 존재하고 있던 부위가 공공이 되고, 다공질의 마이크로니들을 얻을 수 있다(예를 들어, WIPO 국제공개공보 제2019/176126호 참조).
이것에 대하여, 본 발명의 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어 용액을, 암형의 금형 내에 주입하고, 건조하여, 마이크로니들 전구체를 얻고, 이것을 150 ~ 250℃ 정도로 가열하는 것에 의하여, 마이크로스피어를 서로 결합시키는 것으로, 서로 접속(연통(連通))한 연속적인 세공의 네트워크가 형성된다. 이것에 의하여, 본 발명의 마이크로니들에 있어서는 견고한 세공 구조가 형성된다.
본 발명의 마이크로니들에 있어서, 모든 마이크로스피어가 서로 결합하는 것까지는 필요없지만, 도 7과 같이, 마이크로니들 전구체를 구성하고 있는 마이크로스피어가 가열에 의하여 서로 결합하고 있는 것이 전자 현미경 등으로 확인할 수 있는 상태인 것이 바람직하다.
본 발명의 마이크로니들을 구성하는 생분해성 재료는, 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-co-글리콜리드), PEG 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 에틸셀룰로오스 중 적어도 하나를 포함한다.
여기서, 본 발명의 마이크로니들은, 상기의 생분해성 재료만으로 구성되어 있어도 무방하고, 후술하는 본 발명의 마이크로니들을 제조하는 방법에서 이용하는 원료(예를 들어, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 모노올레이트, 도데실황산나트륨 브롬화헥사데실트리메틸암모늄 등의 계면 활성제 등)나, 그 외의 첨가제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히알루론산)를, 본 발명의 마이크로니들의 기능을 해치지 않는 범위에서 미량 성분으로서 포함하고 있어도 무방하다.
또한, 본 발명의 마이크로니들은, 그 기능을 해치지 않도록 하여, 마이크로니들의 적어도 일부분을 코팅제로 피복하여도 무방하다. 코팅제로서는, 본 기술 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 재료(CMC나 히알루론산 등)를 이용할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들의 형상은, 대략 원뿔형이나 대략 각뿔형 등의 형상을 가질 수 있지만, 다각형(예를 들어, 대략 각뿔형 등)의 형상이 대략 원뿔형보다도 피부로의 침입이 용이하고, 바람직하다.
본 발명의 마이크로니들의 선단부의 직경은, 통상 10μm ~ 60μm이다. 또한, 기부(基部)의 직경 또는 최대 치수는, 예를 들어 50μm ~ 800μm 정도이다.
또한, 마이크로니들의 높이는, 피내로의 진입 깊이를 규정한다. 본 발명의 마이크로니들에서는, 진피에 도달하고, 또한 통각을 자극하지 않는 것을 고려하여, 300μm 이상 1500μm 이하로 하는 것이 바람직하다.
복수의 마이크로니들이 설치되는 경우의 간격은, 세포 간질액의 시료를 흡수하기 위하여는 간격이 작은 쪽이 바람직하지만, 500 ~ 5000μm의 간격이 바람직하다.
마이크로니들의 선단의 각도로서는, 각도가 크면 기계적 강도가 커지지만, 큰 선단 각도에서는 침입할 때의 힘이 커진다. 선단의 각도가, 15 ~ 30°이면, 마이크로니들이 침입하는데 필요한 힘이 0.2N 미만이 되고, 바람직하다.
본 발명의 마이크로니들은, 이하의 조건에서 측정한 항복점에서의 하중이 0.1N 이상, 바람직하게는 0.5N 이상의 강도를 가진다.
조건: 마이크로니들 단체에 대하여, 축 방향으로 압축 하중을 인가하고, 하중-변위 곡선으로부터 얻어지는 항복점에서의 하중을 파괴 강도로서 측정한다.
본 발명의 마이크로니들은, 이와 같이 높은 기계적 강도를 가지는 것에 의하여, 본 발명의 검사 장치를 실현하는 것이 가능하게 된다.
상기대로, 본 발명의 마이크로니들은, 마이크로스피어를 서로 결합시키는 것으로, 서로 접속(연통)한 연속적인 세공의 네트워크가 형성되는 것으로, 견고한 세공 구조가 형성되어 있다. 그 결과, 본 발명의 마이크로니들은, 다공성이고, 또한, 종래의 솔트리칭(salt-leaching)법으로 얻어지는 마이크로니들에 비하여 높은 기계적인 강도를 얻는 것이 가능하다.
이 점에 관하여, 도 1의 모식도를 이용하여 보다 상세하게 설명한다. 즉, 솔트리칭법에서는, 공공을 접속하기 위하여 일정 이상의 공극률이 필요하고, 그 때문에 공극률이 60% 정도 필요하다. 이 때문에 유로를 형성하면 공극률이 높아지고, 기계적 강도가 낮아진다. 한편, 마이크로스피어법에 의하여 얻어지는 본 발명의 마이크로니들에서는, 공극률이 낮아도, 마이크로스피어의 간극(間隙)에 연속한 공극(空隙)이 형성된다. 이 때문에 유로를 유지하면서, 높은 기계적 강도를 가진다.
본 발명의 마이크로니들의 공극률은, 통상 10 ~ 40%, 바람직하게는 20 ~ 30%이다.
여기서, 공극률은, 다공질막을 이용한 물 흡수법에 의하여, 유체 추출 전후의 질량을 비교하여 다공질 마이크로니들의 다공도를 이하의 수순(手順)으로 측정한다(P. Liu, et al., J Mater Chem B, 2020 참조).
우선, 다공질막의 건조 질량(Wdry)을 기록하고, 다음으로, 막을 탈이온(DI)수에 침지하고, 흡수가 포화한 후에 표면수를 제거한다. 그 후, 질량을 즉시 측정하고, Wwet로서 기록한다. 다음 식에 의하여 공극률을 계산한다.
식 (1)에 있어서, ρp는 생분해성 재료의 밀도, ρ0는 DI수의 밀도(1.0g/cm3)이다.
본 발명의 마이크로니들은, 흡수 속도 등의 흡수 능력에 뛰어난다. 실시예에서도 나타내고 있는 바와 같이, 마이크로니들 전구체를 높은 온도로 가열하면, 열처리에 의하여 마이크로스피어는 부분적으로 액상 내지는 고무 상태가 되고, 결합하여 강고한 상호 접속 미크로 세공 네트워크를 형성하고, 모세관력에 의하여 피부 간질액을 효율적으로 추출할 수 있다.
흡수 능력의 지표의 하나로서 흡수 체적이 있지만, 본 발명의 마이크로니들은, 흡수 체적이 통상 10 ~ 150μL, 바람직하게는 60 ~ 120μL이다.
여기서, 흡수 체적의 측정은, 1% 아가로스 겔에 다공질 PLA MN을 169개 입설한 마이크로니들 어레이에 천자하고, 2분 후에 겔로부터 빼고, 중량을 측정하는 것에 의하여 행한다.
또한, 본 발명의 마이크로니들은, 흡수 속도가 통상 MN 1개당 0.01 ~ 0.3μL/분, 바람직하게는 0.2 ~ 0.3μL/분이다.
여기서, 흡수 속도의 측정은, 1% 아가로스 겔에 다공질 PLA MN을 169개 입설한 마이크로니들 어레이에 천자하고, 2분 후에 겔로부터 빼고, 중량을 측정하는 것에 의하여 행한다.
본 발명의 마이크로니들은, 그 자체를 종이 기재 센서 상(上)에 설치할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들을 마이크로니들 기판에 복수개 입설시킨 마이크로니들 어레이로 하고, 이것을 종이 기재 센서와 접합시킬 수도 있다.
즉, 본 발명의 또 하나의 태양은, 본 발명의 마이크로니들이 마이크로니들 기판에 복수 입설되어 있는 마이크로니들 어레이이다(이하 「본 발명의 마이크로니들 어레이」라고도 한다).
본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서는, 마이크로니들을 종횡으로 적의(適宜) 입설시킬 수 있다. 마이크로니들 사이의 간격으로서는, 세포 간질액의 시료를 흡수하기 위하여는 간격이 작은 쪽이 바람직하지만, 500 ~ 5000μm의 간격이 바람직하다.
마이크로니들 기판은, 마이크로니들과 같은 재료로 형성되어 있어도 무방하고, 다른 재료로 형성되어 있어도 무방하다.
하나의 태양에 있어서는, 마이크로니들 기판은, 폴리유산 수지, 폴리비닐알코올 수지, 폴리메타크릴산 메틸 수지, 폴리우레탄 수지 중 적어도 하나를 포함하는 필름 또는 하이드로콜로이드계 필름으로 구성된다.
또한, 또 하나의 태양에 있어서는, 마이크로니들 기판은, 생분해성 재료로 형성되어 있다. 생분해성 재료는, 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체, PEG 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 에틸셀룰로오스 중 적어도 하나를 포함한다.
하나의 바람직한 태양에 있어서, 마이크로니들 기판은 마이크로니들과 같은 생분해성 재료로 형성되고, 양자는 일체적으로 구성되어 있다.
(2) 마이크로니들의 제조 방법
본 발명의 또 하나의 실시 태양은,
(a) 생분해성 재료의 마이크로스피어를 함유하는 생분해성 재료 마이크로스피어 용액 또는 현탁액을 조제하는 공정,
(b) 상기 용액 또는 현탁액을, 암형의 금형에 주입하는 공정,
(c) 상기 용액 또는 현탁액을 건조하고, 마이크로니들 전구체를 얻는 공정, 및
(d) 상기 마이크로니들 전구체를 소정의 온도로 가열하여, 마이크로스피어가 부분적으로 액상 내지는 고무 상태가 되고, 서로 결합시키는 공정
을 포함하는, 다공질 마이크로니들의 제조 방법이다(이하 「본 발명의 제조 방법」이라고도 한다).
생분해성 재료는, 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체, PEG 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 에틸셀룰로오스 중 적어도 하나를 포함한다.
생분해성 재료의 마이크로스피어의 입경(粒徑)으로서는, 바람직하게는 5 ~ 30μm이다. 마이크로스피어의 입경이 이 범위에 있으면, 기계적 강도와 유체 성능의 양립의 점에서 바람직하다.
생분해성 재료 마이크로스피어의 용액 또는 현탁액은, 생분해성 재료의 마이크로스피어가 물 또는 유기 용매에 용해 또는 분산하고 있는 액을 의미한다. 바람직하게는, 생분해성 재료 마이크로스피어의 현탁액이고, 보다 바람직하게는, 생분해성 재료 마이크로스피어가 수중에 분산하고 있는 현탁액이다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 바람직하게는, 상기 생분해성 재료 마이크로스피어 용액은, 생분해성 재료를 유기 용매에 용해한 용액 A를 조제하고, 당해 용액 A를, 계면 활성제를 함유하는 수용액과 혼합하고, 그 후, 상기 유기 용매를 증발시키는 것에 의하여 조제된다.
유기 용매로서는, 생분해성 재료를 용해하는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세톤 등을 들 수 있다.
용액 A에 있어서의 생분해성 재료의 농도는, 예를 들어, 0.05 ~ 0.1%(w/v)이다.
계면 활성제의 종류로서는, 바람직하게는, 폴리비닐알코올(PVA), CMC(카르복시메틸셀룰로오스) 등이다. 이것들의 계면 활성제는, 용액 A를 수용액과 혼합하여 얻어지는 용액의 표면 장력을 저감하고, 생성하는 마이크로스피어를 안정화시킬 수 있다.
또한, 용액 A, 및/또는, 계면 활성제를 함유하는 수용액에는, 얻어지는 다공질 마이크로니들의 기능을 해치지 않는 범위에서, 그 외의 첨가제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히알루론산)를 포함하고 있어도 무방하다.
용액 A를 수용액과 혼합하여 얻어진 용액은, 실온 정도에서, 마그네틱 스터러 등을 이용하여 500 ~ 1500ppm로 교반하는 것에 의하여 유기 용매를 증발시킬 수 있다.
공정 (b)에 있어서, 생분해성 재료 마이크로스피어의 용액 또는 현탁액을 암형의 금형에 주입한다. 여기서 이용하는 금형은, 다수의 미소 바늘로 이루어지는 금속 마스터 몰드로부터 조제한 암형의 마이크로 몰드이고, 그 재질로서는, 바람직하게는 폴리디메틸실록산(PDMS), SUS 등이 이용된다. 금속 마스터형의 미소 바늘의 형상 및 크기는, 목적으로 하는 마이크로니들의 형상 및 크기에 맞추어 적의 정할 수 있다.
금형으로서는, 조제하려고 하는 마이크로니들의 주형 형상만을 가지고 있어도 무방하다. 이 경우에는, 마이크로니들의 단체를 얻을 수 있다. 또한, 후술하는, 마이크로니들과 종이 기재 센서가 일체화하고 있는 본 발명의 검사 장치를 제조하는 경우에는, 암형의 마이크로 몰드에 이와 같은 캐비티를 설치하는 것이 바람직하다.
암형의 마이크로 몰드는 소망하는 수의 캐비티를 가질 수 있다. 또한, 암형의 마이크로 몰드에는, 예를 들어, 캐비티를 종횡으로 적의 설치할 수 있다. 캐비티 사이의 간격으로서는, 통상, 500 ~ 5000μm, 바람직하게는 1000 ~ 3000μm이다.
또한, 캐비티로서는, 마이크로니들 기판과 복수의 마이크로니들이 접합하고 있는 형상을 가질 수 있다. 이 경우에는, 복수의 마이크로니들이 마이크로니들 기판에 접합하여 입설한 마이크로니들 어레이를 얻을 수 있다. 마이크로 몰드 자체의 캐비티로서는, 소망하는 수의 캐비티를 가질 수 있다. 또한, 마이크로 몰드 자체의 캐비티는, 종횡으로 적의 설치할 수 있다. 그 캐비티 사이의 간격으로서는, 500 ~ 5000μm가 바람직하다.
생분해성 재료 마이크로스피어의 용액 또는 현탁액을 암형의 캐비티에 주입한 후, 진공 중에 정치(靜置)하고, 또는 원심력을 가하여, 캐비티 내에 마이크로스피어를 충전하는 것이 바람직하다.
공정 (c)에 있어서, 생분해성 재료 마이크로스피어의 용액 또는 현탁액을 건조하는 것에 의하여, 수분 및 용제, 분산제를 증발시킨다. 건조 방법으로서는, 암형의 마이크로 몰드 내에 배관을 설치하여 온도 제어할 수도 있지만, 마이크로 몰드 전체를 대류 오븐 등의 건조기에 넣어 건조하여도 무방하다.
건조 온도로서는, 25 ~ 100℃가 바람직하고, 건조 시간은, 적의 정할 수 있지만, 예를 들어, 1 ~ 24시간이다.
건조 후, 생분해성 재료 마이크로스피어의 용액 또는 현탁액으로부터 수분이 증발하여, 생분해성 재료 마이크로스피어로 구성되는 마이크로니들 전구체를 얻을 수 있다. 이 단계에서, 마이크로니들 전구체를 형으로부터 꺼내어, 다음의 공정 (d)에 제공하여도 무방하다. 또한, 이 단계에서, 마이크로니들 전구체를 형으로부터 꺼내지 않고, 마이크로니들 전구체를 형 내에 넣은 채로, 다음의 공정 (d)의 가열 공정에 제공하여도 무방하다.
공정 (d)에 있어서, 마이크로니들 전구체를 소정의 온도로 가열한다. 마이크로니들 전구체에서는, 개개의 마이크로스피어는 그 형상을 유지한 채로, 서로 결합한 형태를 가지고 있지 않다. 본 발명의 제조 방법에 있어서는, 마이크로니들 전구체를 고온으로 가열하여, 마이크로스피어를 서로 결합시키는 것이 중요하다.
여기서 가열하는 온도는, 마이크로스피어가 변형하여 서로 결합하는 온도일 필요가 있고, 생분해성 수지의 종류에 따라 다르다. 예를 들어, 폴리유산의 경우는, 바람직하게는 170 ~ 200℃, 보다 바람직하게는 170 ~ 190℃이다.
또한, 폴리글리콜산의 경우는, 바람직하게는 170 ~ 250℃이다.
또한, 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체의 경우는, 바람직하게는 50 ~ 200℃이다.
또한, PEG 공중합체의 경우는, 바람직하게는, 30 ~ 200℃이다.
폴리히드록시부티르산의 경우는, 바람직하게는, 100 ~ 200℃이다.
에틸셀룰로오스의 경우는, 바람직하게는, 80 ~ 300℃이다.
건조 시간으로서는, 예를 들어, 1 ~ 24시간이다.
상기한 본 발명의 제조 방법에 의하여 얻어지는 다공질 마이크로니들은, 마이크로스피어를 부분적으로 액상 내지는 고무 상태로 하여, 서로 결합시키는 것으로, 서로 접속(연통)한 연속적인 세공의 네트워크가 형성되고, 이것에 의하여, 견고한 세공 구조가 형성된다. 그리고, 본 발명의 제조 방법에 의하여 얻어지는 다공질 마이크로니들은, 종래의 방법으로 얻어지는 마이크로니들에 비하여 높은 기계적 강도, 뛰어난 흡수 능력을 가진다.
2. 종이 기재 센서
본 발명의 검사 장치는, 적어도 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서를 포함한다.
본 발명자들은, 다공질 매체 상의 액체의 모세관 작용은, Washburn의 이하의 식 (2)에 의하여 기술할 수 있지만, 이것을 기초로 세포 간질액 중의 성분의 분석 시간을 저감시키는 방법을 검토하였다.
식 (2)에 있어서, L은 액체의 유동 거리, γ는 액체의 표면 장력, R은 세공의 반경, μ은 액체의 점도, θ는 액체와 다공질 재료와의 접촉각, t는 유동 시간이다.
다공질 매체 중의 친수성과 세공 직경을 증대시키려면 실제적으로는 한계가 있기 때문에, 본 발명자들은, 유동 거리(L)에 주목하였다. 여기서, 통상 마이크로니들은 마이크로니들 기판 상에 제작되는 것으로부터, 마이크로니들 기판의 두께를 작게 하여 이동 거리를 저감하는 것을 생각할 수 있다. 그렇지만, 마이크로니들 기판의 두께는 제조 방법에 영향을 받고, 그 두께의 엄밀한 제어는 곤란하다.
그래서, 본 발명자들은, 종이는 강력한 흡수 작용을 가지는 다공질 매체이기 때문에, 적절한 기재가 될 수 있다고 생각하고, 마이크로니들과 종이 기재 센서를 일체화한 구조를 착상하였다. 종이는, 수백 마이크로미터의 두께로 할 수 있고, 나아가, 종이의 유연성은 인간 피부를 위한 패치형으로서의 유용성을 증가시킨다. 그리고, 일단 다공성 마이크로니들이 분석물을 흡수하면, 종이 기재는 그것을 감지 영역으로 급속히 옮기는 것이 가능하다.
종이 기재 센서는, 종이 기재와 적어도 하나의 측정 영역을 가진다.
종이 기재로서는, 바람직하게는, 여과지가 이용된다. 여과지로서는, JIS P3801에 의하여 규정되어 있는 정량 분석용의 여과지가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 여과지나 니트로셀룰로오스 멤브레인을 재질로 하는, 두께 100 ~ 500μm의 것이다.
종이 기판 센서는, 여과지 등의 종이 기재 중에 적어도 하나의 측정 영역을 가지고, 글루코오스 등의 세포 간질액 중의 성분과의 반응을 검지한다. 측정은, 주로 효소를 이용하는 비색 측정이고, 세포 간질액 중의 성분의 농도 및 검출의 판정을 행할 수 있다.
측정 영역으로서, 세포 간질액 중의 검출 대상의 성분(글루코오스, 콜레스테롤, 코르티솔 등)을 측정하는 영역과, 체액의 채취를 확인하는 체액 반응 영역이 포함된다.
검출 대상의 성분을 측정하는 영역에는, 당해 성분과 반응하는 효소, 과산화물 반응 물질, 발색 색소가 포함된다.
예를 들어, 글루코오스를 측정하는 영역에서는, 글루코오스 옥시다아제(GOx), 페록시다아제(HRP), 발색 색소로서, 예를 들어 테트라메틸벤지딘(TMB)이 포함된다.
콜레스테롤을 측정하는 영역에서는, 콜레스테롤 옥시다아제가 포함된다.
체액의 채취를 확인하는 체액 반응 영역에서는, 염화 코발트 등이 포함된다.
하나의 종이 기판 센서에는, 하나의 측정 영역을 가져도 무방하고, 2 이상의 측정 영역을 가질 수도 있다.
또한, 본 발명의 검사 장치는, 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서를 복수 설치하여도 무방하다.
3. 검사 장치
본 발명의 검사 장치는, 본 발명의 마이크로니들, 및 적어도 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서를 필수의 구성 성분으로 한다.
본 발명의 검사 장치는, 마이크로니들 기판을 더 구비하고 있어도 무방하다. 이 경우, 마이크로니들은 마이크로니들 기판에 접합하고 있고, 검사 장치는 마이크로니들 어레이를 구비한다.
마이크로니들 어레이와 종이 기재 센서의 접착에는, 접착 또는 압착에 의하여 행할 수 있다.
본 발명의 검사 장치는, 종이 기재 센서와 마이크로니들(또는 마이크로니들 어레이)의 사이에 유로층을 더 구비할 수도 있다.
유로층은, 셀룰로오스, 여과지 등의 흡수 재료로 이루어지고, 종이 기판 센서의 측정 영역에 따라, 간질액의 삼출 범위를 제한하는 기능을 가진다. 특히, 종이 기재 센서에 측정 영역이 복수 있는 경우에는, 유로층을 설치하는 것이 바람직하다.
유로층은, 예를 들어, 구멍이 있는 양면 테이프(예를 들어, 직경 2mm 정도)를 최초로 마이크로니들 기판에 첩부하고, 구멍에 셀룰로오스 분말을 충전한다. 다음으로, 종이 기재 센서층을 양면 테이프의 반대 측으로 첩부하고, 마이크로니들로부터 종이 기재 센서로의 유체 채널을 형성할 수 있다.
본 발명의 검사 장치는, 하나의 종이 기판 센서에, 1 이상의 측정 영역을 가져도 무방하고, 2 이상의 측정 영역을 가질 수도 있다.
또한, 본 발명의 검사 장치는, 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서를 복수 설치하여도 무방하다.
본 발명의 검사 장치의 비한정적 예를 도 2에 도시한다. 동(同) 도면에 도시하는 검사 장치에서는, 각각, 글루코오스, 콜레스테롤, 코르티솔의 측정 영역을 가지는 3개의 종이 기재 센서가 설치되어 있다.
이와 같은, 복수의 측정 영역을 가지는 검사 장치는, 글루코오스나 콜레스테롤 등의 복수의 바이오마커를 동시에 검출하고 측정할 수 있다. 또한 그 측정 시에는, 피부에 첩부한 센서 구조의 종이 기판 중에서의 반응을, 색의 변화 등에 의하여 가시화하고, 카메라 등의 광학적 측정과 소프트웨어에 의한 색의 농도 등의 분석을 조합하고, 그 자리에서 바이오마커의 농도 등의 정보를 취득, 분석할 수도 있다.
예를 들어, 표준 컬러 차트로부터 혈당치를 확인하거나, 표준 변색과 비교하여 혈당치를 확인할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 휴대 디바이스 등의 애플리케이션으로 정량화할 수 있고, 예를 들어, 상세하게 혈당치를 알고 싶은 사람은, 화상 처리 기능을 가지는 애플리케이션으로 사진을 찍고 정량화하는 것도 가능하다.
나아가, 다른 헬스 케어 모니터링 시스템 등과 제휴하고, 의료 기관 등에서 모니터링하는 것도 가능하다.
본 발명의 검사 장치의 하나의 태양에 있어서, 다공질 마이크로니들이 종이 기재 센서에 직접 설치되어도 무방하다.
즉, 본 발명의 검사 장치의 하나의 태양에 있어서, 마이크로니들과 종이 기재 센서가 일체화하고 있다.
다공질 마이크로니들과 종이 기재 센서를 일체화시키려면, 다공질 마이크로니들을 종이 기재 센서에 직접 성형하는 것에 의하여 실현할 수 있다. 도 3에 그 개략도를 도시한다.
동 도면에 도시되어 있는 바와 같이, 암형에 생분해성 재료의 용액 또는 현탁액을 주입하여 고화(固化)시키고 마이크로니들 전구체를 얻은 후, 이것을 형 내에서 가열하고 결합시킨다. 그리고, 가열하면서, 마이크로니들 전구체에 종이 기재를 압압(押壓)하고, 양자를 일체화시킨다. 가열 공정이 완료하면, 냉각하고, 마이크로니들을 형으로부터 꺼내는 것에 의하여, 마이크로니들과 종이 기재 센서가 일체화한 구조체를 얻을 수 있다.
본 발명의 검사 장치는, 다공질 마이크로니들의 종이 기재 센서로 구성되고, 얇고, 세포 간질액 중의 복수의 성분(바이오마커)을 간편하게 측정할 수 있는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 검사 장치는, 모세관력에 의하여 신속히 세포 간질액 등의 채취가 가능하고, 외부로부터의 전력이 없어도 세포 간질액 중의 성분의 측정이 가능하다.
본 발명의 또 하나의 태양은, 본 발명의 검사 장치를 구비하는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템이다(이하 「본 발명의 패치형 체액 채취 및 검사 시스템」 또는 「본 발명의 시스템」이라고도 한다).
본 발명의 패치형 체액 채취 및 검사 시스템은, 글루코오스나 콜레스테롤 등의 복수의 바이오마커를 동시에 검출하고 측정할 때에는, 피부에 첩부한 센서 구조의 종이 기판 중에서의 반응을, 색의 변화 등에 의하여 가시화하고, 카메라 등의 광학적 측정과 소프트웨어에 의한 색의 농도 등의 분석을 조합하고, 그 자리에서 바이오마커의 농도 등의 정보를 취득, 분석하는 수단을 구비할 수도 있다.
이와 같은 수단으로서, 예를 들어, 표준 컬러 차트를 구비하여, 이것에 의하여 혈당치를 확인하거나, 표준 변색을 구비하여, 이것과 비교하여 혈당치를 확인할 수도 있다.
또한, 본 발명의 패치형 체액 채취 및 검사 시스템을 이용하여, 필요에 따라, 휴대 디바이스 등의 애플리케이션으로 정량화할 수 있고, 예를 들어, 상세하게 혈당치를 알고 싶은 사람은, 화상 처리 기능을 가지는 애플리케이션으로 사진을 찍어 정량화하는 것도 가능하다.
나아가, 다른 헬스 케어 모니터링 시스템 등과 제휴하고, 의료 기관 등에서 모니터링하는 것도 가능하다.
본 발명의 검사 장치 및 본 발명의 패치형 체액 채취 및 검사 시스템을 사용하는 비한정적인 예를 도 4에 도시한다.
도 4는, 본 발명의 검사 장치를 구비하는 글루코오스 농도 측정 마이크로니들 패치의 개요를 도시한다. 동 도면의 왼쪽 위 도면에 도시하는 바와 같이, 검사 장치는, 체액 반응 에어리어, 글루코오스 반응 에어리어 A, 글루코오스 반응 에어리어 B라고 하는 3개의 반응 영역을 가지고, 이 상태로 피부에 첩부한다. 여기서, 에어리어 A와 에어리어 B에서는 발색제의 종류가 다르다.
그 후, 도 4의 오른쪽 위 도면에 도시하는 바와 같이, 소정 시간 이내(이 예에서는, 1분 이내)에 측정 에어리어가 변색한다. 이것에 의하여, 체액의 채취를 확인하고, 글루코오스 반응 영역의 변색을 확인한다.
다음으로, 도 4의 왼쪽 아래 도면에 도시하는 바와 같이, 표준 컬러 차트에 의하여 혈당치를 확인한다. 또한, 표준 변색과 비교하고, 혈당치를 확인하고, 분해능은 20mg/dL 정도이고, 혈당치의 범위는 60 ~ 300mg/dL 정도이다.
나아가, 도 4의 오른쪽 아래 도면에 도시하는 바와 같이, 필요에 따라, 휴대 디바이스 등의 애플리케이션으로 정량화할 수도 있다. 상세하게 혈당치를 알고 싶은 사람은, 화상 처리 기능을 가지는 애플리케이션으로 사진을 찍고 정량화할 수도 있다(분해능은 1mg/dL 정도). 또한, 다른 헬스 케어 모니터링 시스템 등과 제휴시켜, 의료 기관 등에서 모니터링하는 것도 가능하다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
1. 재료
폴리유산(PLA): Ingeo Biopolymer 4032D (NatureWorks)
폴리비닐알코올(PVA): 363073-500G (Sigma-Aldrich)
디클로로메탄(DCM)： 135-02446 (FUJIFILM)
참고예 1에서 이용한 글루코오스 센서
D(＋)－글루코오스: 4000535 (하야시 준야쿠 고교 가부시키가이샤(林純藥工業株式會社))
D－(＋)－트레할로오스 이수화물: T9531-5G (Sigma-Aldrich)
서양 고추냉이로부터의 페록시다아제: SRE0082-30KU (Sigma-Aldrich)
3,3′,5,5′-테트라메틸벤지딘: 860336-1G (Sigma-Aldrich)
글루코오스 옥시다아제: G7141 (Sigma-Aldrich)
여과지: Filter paper, Grade 4, Whatman
2. 실험 기기
광학 현미경: VHX-2000 (Keyence)
광학 현미경 (마이크로스피어 관찰): OMRON VC3000
힘 측정: MX2-500N-FA-V45 (IMADA)
진공의 적용: 진공 데시케이터 (AS ONE); 다이어프램형 드라이 진공 펌프 DA-30D (ULVAC) 핫 플레이트：디지털 핫 플레이트/스터러 PMC-720 (DATAPLATE)
전자 천칭: SECURA 125-1SJP (Sartorius)
[실시예 1]
폴리유산 마이크로스피어를 이용한 다공질 마이크로니들의 제작
도 5에서 도시하는 본 발명의 다공질 마이크로니들의 조제 방법의 개략도에 기재된 수순에 준하여, 폴리유산(PLA) 마이크로스피어를 이용하여, 다공질 PLA 마이크로니들을 제작하였다.
도 5(a－c)에 도시하는 바와 같이, PLA 용액의 6.7%(w/v)를 유기상(有機相)으로서 디클로로메탄(DCM) 중에서 조제하였다. 그 다음에, 계면 활성제로서 5%(w/v)의 폴리비닐알코올(PVA)을 포함하는 수상(水相)에 유기상을 블렌드하였다. DCM이 증발할 때까지 혼합물을 실온에서 1000rpm으로 교반하였는데, PVA 용액 중에 PLA 마이크로스피어를 얻을 수 있었다.
일단 PLA 마이크로스피어가 형성되면, 구상의 형상은, 주위 환경에 있어서 안정되게 유지할 수 있었다. 제작한 마이크로스피어의 직경은 15.5±6.9μm였다. 마이크로스피어의 직경은, 광학 현미경 관찰에 의하여 측정하였다.
다음으로, 길이 1200μm의 169개의 피라미드 형상의 미소 바늘로 이루어지는 금속 마스터형으로 조제한 PDMS 암형에 PLA 마이크로스피어 용액을 주입하였다(도 5(d)). 그 다음에, 진공을 적용하여, 캐비티(공동(空洞)) 내에 마이크로스피어를 충전하였다. 다음으로, 형 전체를 50℃의 대류 오븐에서 2시간 가열하고, 마이크로 몰드 어레이를 형으로부터 박리하였다(도 5(e)). 마지막으로, 다른 온도(170, 180, 190, 200℃)에서의 열처리를 30분간 적용하여, 마이크로스피어를 서로 결합시켰다.
[실시예 2]
다공질 PLA 마이크로니들의 평가
(1) 다공질 PLA 마이크로니들(MN)의 형상 및 치수
다공질 PLAMN의 형상 및 치수를 측정한 결과를 도 6에 도시한다.
건조하고, 형으로부터 벗긴 후, MN의 높이 및 선단 직경은, 각각, 1120.6±47.4μm 및 33.1±14.6μm였다(n=5). 제작의 결과, 형상과 날카로운 선단은 열처리 후도 유지되었지만, MN의 높이와 선단 직경은 약간 축소하였다. 수축은 MNs 내부의 PLA 마이크로스피어의 변형과 결합에 기인한다고 생각되었다(도 6 참조).
(2) 다공질 PLA 마이크로니들의 다공질 구조 및 다공성
주사형 전자 현미경(SEM)을 이용하여 MN의 다공질 구조를 조사하였다. 단일의 MN 및 단면상(像)을 도 7에 도시하였다.
도 7로부터, 50℃에서 2시간 건조한 후, 연속 보이드가 형성되었지만, PLA 마이크로스피어는 서로 결합하지 않았던 것을 알 수 있다. 또한, 170℃에서 30분간의 열처리 후, 마이크로스피어의 일부가 융해하고, 결합하기 시작한 것을 알 수 있다. 사용한 PLA의 융점이 170℃인 것으로부터, PLA의 마이크로스피어가 용해하기 시작하였다고 생각된다.
또한, 180℃에서 30분간 가열하면, 대부분의 마이크로스피어가 완전히 결합하고, 최종적으로 미크론 사이즈의 서로 접속한 세공의 네트워크가 형성되었다. 대조적으로, PLA MN을 200℃로 가열하였을 경우, 마이크로스피어는 과융해하고, 소수의 상호 접속 보이드만이 확인되었다.
다음으로, 다공질 PLA막을 이용한 물 흡수법에 의하여, 유체 추출 전후의 질량을 비교하여 다공질 PLA MN의 다공도를 측정하였다. 우선, 다공질막의 건조 질량(Wdry)을 기록하였다. 다음으로, 막을 탈이온(DI)수에 침지하고, 흡수가 포화한 후에 표면수를 제거하였다. 그 후, 질량을 즉시 측정하고, Wwet로서 기록하였다. 다음 식에 의하여 공극률을 계산하고, 계산 결과를 그래프화하였다(도 8 참조).
상기의 식 중, ρp는 PLA의 밀도(1.25g/cm3), ρ0는 DI수의 밀도(1.0g/cm3)이다.
열처리하지 않는 경우의 공극률은 27.2±0.9%였다. 열처리 온도가 상승하면, 보다 많은 PLA 마이크로스피어가 융해하여 결합하고, 그 결과 마이크로니들 내부의 연속 공극이 감소하기 때문에, 공극률은 서서히 감소하였다.
(3) 다공질 PLA 마이크로니들의 흡수 능력
실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN을 이용한 시료 유체의 흡수 체적을, 인간 피부를 모방한 알루미늄박으로 피복한 1%(w/w) 아가로스 겔을 이용하여 조사하였다. 5N의 힘을 MN 어레이에 가하고, 아가로스 겔에 침투시켰다(도 9의 왼쪽 도면을 참조).
170 ~ 200℃에서 열처리한 MN은, 알루미늄박을 투과하고, 시료 유체를 흡수하였다. 그렇지만, 50℃에서 건조한 MN은 알루미늄박을 관통할 수 있었지만, 대부분의 바늘이 아가로스 겔 내에 남은 채로 MN 구조를 유지할 수 없었다. 그 이유는, MN 내부의 마이크로스피어 사이의 접합이 약하기 때문이라고 생각되었다.
도 9의 오른쪽 도면에, 1분간 및 2분간의 연속 흡수에 대한 시료 유체의 체적을 도시한다. 180℃로 가열한 MN은 시료 유체를 2분만에 가장 많이 흡수하였다.
그 다음에, 글루코오스 담지 아가로스 겔로부터의 글루코오스의 추출을 평가하였다. 5mM의 글루코오스를 1%(w/w)의 비율로 담지한 아가로스 겔을 알루미늄박으로 피복하였다. 평가에 이용한 글루코오스 검지지는, 글루코오스 옥시다아제(GOx), 페록시다아제(HRP)를 포함하는 효소 용액과 테트라메틸벤지딘(TMB)을 이용한 발색 색소 용액을 피펫팅하는 것에 의하여 조제하고, 실온에서 건조하였다.
다음으로, 다공성 MN 어레이의 이면(裏面)에 검지지를 첩부하였다(도 10). 다음으로, MN이 모델 피부를 관통하도록 손가락으로 압력을 가하였다. 글루코오스 담지 유체를 추출하고, 센서층으로 보내면, 반응은 글루코오스의 GOx 촉매 산화로부터의 TMB의 색 변화에 의하여 확인할 수 있었다(도 10 참조).
다공질 PLA MN의 시료 ISF의 추출 및 글루코오스 감지 성능의 결과를 도 11에 도시한다. PLA의 융점 이상의 열처리에 의하여, MN의 추출 성능은 현저하게 개선되었다. 나아가, 180℃에서 30분간 열처리한 PLA MN은 시료 유체를 추출하고, 그것은 가장 빠르게 센서층으로 수송되었다. 그 결과, 글루코오스 검지지는 2분 이내에 완전하게 청색으로 변화하였다. 열처리 없이 MN이 거의 흡수되지 않는 이유는, PLA 마이크로스피어가 서로 결합하지 않고, 시료 유체를 보내기 위한 안정적인 상호 접속 세공을 형성하지 않기 때문이었다. 반대로, 열처리한 마이크로스피어는 융해하고, 결합하여 강고한 상호 접속 미크로 세공을 형성하고, 캐필러리 효과에 의하여 시료 ISF를 추출한다고 생각되었다.
(4) 다공질 PLA 마이크로니들의 기계적 강도
단체의 MN에 대하여, 축 방향으로 압축 하중을 가하고, 변위-하중 곡선을 측정하였다. 하중이 감소하고 변위가 증가하는 점을 항복점으로 하고, 그 점에서의 하중을 파괴 강도로 하였다. 결과를 도 12 및 13에 도시한다. 도 12는, 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN의 기계적 강도를 측정하는 시험 방법의 개요(왼쪽 도면)와 얻어진 하중 변위 곡선(오른쪽 도면)을 도시한다.
도 13은, 실시예 1에서 제작한 다공질 PLA MN의 기계적 강도를 측정하는 시험 후의 형상을 관찰한 도면(왼쪽 도면)과 얻어진 기계적 강도(오른쪽 도면)를 도시한다.
(5) 돼지 피부를 이용한 다공질 PLA 마이크로니들의 삽입 시험
다공성 PLA MN이 피부를 천자하는데 충분한 강성을 가지는지 여부를 검증하기 위하여, 각질층, 표피 및 진피로 이루어지는 인간 피부 구조에 유사하고 있는, 돼지 피부를 선택하여 삽입 시험을 행하였다(A. Summerfield, et al., "The immunology of the porcine skin and its value as a model for human skin", Mol. Immunol, 66, 1(2015), pp14-21.).
우선, 다공성 PLA MN을 돼지 피부에 지압에 의하여 삽입하고, 피부로부터 박리하였다. 계속하여, 돼지의 피부를 1%(w/v) 메틸렌 블루로 15분간 염색하고, 피부 상에 남은 메틸렌 블루를 에탄올로 닦아내고, 투과 부위를 광학 현미경으로 조사하였다. 도 14에 도시하는 바와 같이, 열처리의 유무에 관계없이, 다공성 PLA MN은 돼지의 피부를 성공적으로 천자할 수 있었다.
그렇지만, 열처리하고 있지 않는 MN 패치는 삽입 후에 돼지 피부로부터 박리하였을 때에, MN 패치의 전체 구조는 유지되지 않고 분리하였다(도 14의 중단 도면). 그 이유는, MN 패치 중의 마이크로스피어가 서로 접착을 결여하고 있고, 돼지 피부로부터 박리하였을 때, 패치가 분리하기 때문이라고 생각되었다. 이것에 대하여, 180 ~ 200℃에서 열처리한 대부분의 MN은 피부 천자에 성공하고, 피부 베리어로의 유효한 침입을 나타내었다(도 14 참조). 동시에, MN의 구조는 피부로부터 박리한 후에도 무상(無傷)이었다.
[참고예 1]
다공질 마이크로니들 기판과 종이 기재 센서의 접속의 검토
솔트리칭법에 의하여 제조한 다공질 PLGA MN(상세는, Medical Devices and Sensors, Vol. 3, Issue 4, e10109, 8th. July, 2020 참조)을 이용하여, 다공질 마이크로니들 기판과 종이 기재 센서를 접속하는 방법에 관하여 검토하였다. 다공질 마이크로니들 기판과 종이 기재 센서를 투명 테이프에 의하여 접속하는 방법(도 15의 상단 도면)과, 양자를 유로층을 통하여 접속하는 방법(도 15의 하단 도면)을 검토하였다. 여기서, 유로층은, 셀룰로오스 분말에 의하여 형성하였다.
투명 테이프에 의하여 접속하는 방법에서는, 수분 조건에 의하여 종이 기재와 투명 테이프 사이의 접착력이 저하하고, 또한, 다공질 마이크로니들 기판과 종이 기재 센서 사이에 스페이스가 생기고, 흡수한 시료가 센서에 도달하지 않았다(도 15의 상단 도면의 오른쪽 도면 참조).
이것에 대하여, 다공질 마이크로니들 기판과 종이 기재 센서를 유로층을 통하여 접속하는 방법에서는, 종이 기재가 젖으면 셀룰로오스 분말이 안정적인 접촉을 유지하는 것으로, 반응 영역의 전(全) 범위에서 발색이 일어나는 것이 인정되었다(도 15의 하단 도면의 오른쪽 도면 참조).
본 참고예는, 솔트리칭법에 의하여 제조한 다공질 PLGA MN을 다공질 마이크로니들로서 이용한 것이지만, 본 명세서에 기재한 대로, 본 발명의 다공질 마이크로니들은 솔트리칭법으로 얻어지는 마이크로니들에 비하여 흡수 능력도 동등 이상인 것으로부터, 본 발명의 다공질 마이크로니들을 상기의 글루코오스 센서와 함께 이용하여도, 상기와 마찬가지의 결과를 얻는 것이 가능하다.
[참고예 2]
상기의 글루코오스 센서와 솔트리칭법에 의하여 제조한 다공질 PLGA MN(상세는, Medical Devices and Sensors, Vol. 3, Issue 4, e10109, 8th. July, 2020 참조)을 이용하여, 글루코오스 농도의 측정을 행하였다.
실험은, PBS 완충액에 매립한 아가로스 겔을 알루미늄박으로 피복한 피부 모델을 이용하였다. 다공질 PLGA MN의 공극률은 65%이고, MN의 삽입 강도는 20N이었다.
여러 가지의 글루코오스 농도의 아가로스 겔에 2분간 삽입한 후의 어세이 반응의 주사 화상 및 색 강도를 도 16에 도시한다. 동 도면은, 1% 아가로스 겔로부터 다공질 마이크로니들에 의하여 채취된 인산 완충액 중의 글루코오스 농도에 따라 종이 기재 센서의 청색 발색의 결과(왼쪽 도면)와 발색 농도를 화상 처리 프로그램에 의하여 정량 측정한 결과(오른쪽 도면)
도 16에 도시하는 바와 같이, 글루코오스의 농도가 5mM을 넘으면, 암청색이 나타났다. 이것에 의하여, 전당뇨병을 발병하는 리스크(＞5.6mM의 혈당치)를 알릴 수 있는 알람으로서 이용할 수 있다.
발색은 색의 진함으로서 정량화되고, 색의 강도는, 글루코오스 농도가 5mM이 될 때까지 직선적으로 증가하였다. 검출 한계는 상관식으로부터 0.12mM으로 추정된다.
상기의 결과를 기초로, 참고예 2의 다공질 마이크로니들을 구비하는 패치형 체액 채취 및 검사 시스템과, 마이크로니들을 이용하지 않는 종이 기재 비색 센서나 마이크로니들 전기 화학 센서와의, 글루코오스의 검출 한계 농도의 비교를 도 17에 도시한다.
본 참고예는, 솔트리칭법에 의하여 제조한 다공질 PLGA MN을 다공질 마이크로니들로서 이용한 것이지만, 본 명세서에 기재한 대로, 본 발명의 다공질 마이크로니들은 솔트리칭법으로 얻어지는 마이크로니들에 비하여 높은 기계적인 강도를 얻을 수 있고, 흡수 능력도 동등 이상인 것으로부터, 본 발명의 다공질 마이크로니들을 상기의 글루코오스 센서와 함께 이용하여도, 상기와 마찬가지의 결과를 얻는 것이 가능하다.
Claims (13)
- 다공질의 마이크로니들, 및
적어도 하나의 측정 영역을 가지는 종이 기재 센서
를 포함하고,
해당 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성되는,
검사 장치. - 제1항에 있어서,
상기 마이크로니들은, 생분해성 재료의 마이크로스피어가 서로 결합하여, 상호 접속한 세공의 네트워크가 형성되어 있는, 검사 장치. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 생분해성 재료는, 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체, PEG 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 에틸셀룰로오스 중 적어도 하나를 포함하는, 검사 장치. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
마이크로니들 기판을 더 구비하고, 상기 마이크로니들은 상기 마이크로니들 기판에 접합하고 있는, 검사 장치. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 종이 기재 센서와 상기 마이크로니들의 사이에 유로층을 더 구비하는, 검사 장치. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들과 상기 종이 기재 센서가 일체화한, 검사 장치. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들은, 이하의 조건에서 측정한 파괴 압축 강도가 0.5N 이상의 강도를 가지는, 검사 장치.
조건: 마이크로니들 단체(單體)에 대하여, 축 방향으로 압축 하중을 인가하고, 하중-변위 곡선으로부터 얻어지는 항복점에서의 하중을 파괴 강도로서 측정한다. - (a) 생분해성 재료의 마이크로스피어를 함유하는 생분해성 재료 마이크로스피어 용액 또는 현탁액을 조제하는 공정,
(b) 상기 용액 또는 현탁액을, 암형(雌型)의 금형에 주입하는 공정,
(c) 상기 용액 또는 현탁액을 건조하고, 마이크로니들 전구체(前驅體)를 얻는 공정, 및
(d) 상기 마이크로니들 전구체를 소정의 온도로 가열하여, 마이크로스피어가 부분적으로 액상(液相) 내지는 고무 상태가 되고, 서로 결합시키는 공정
을 포함하는, 다공질 마이크로니들의 제조 방법. - 제8항에 있어서,
상기 생분해성 재료 마이크로스피어 용액 또는 현탁액은, 생분해성 재료를 유기 용매에 용해한 용액 A를 조제하고, 해당 용액 A를, 계면 활성제를 함유하는 수용액과 혼합하고, 그 후, 상기 유기 용매를 증발시키고, 교반하는 것에 의하여 조제되는, 제조 방법. - 제8항 또는 제9항의 제조 방법에 의하여 얻어지는 다공질 마이크로니들.
- 생분해성 재료의 마이크로스피어로 형성되는 마이크로니들로서, 생분해성 재료의 마이크로스피어가 서로 결합하여, 상호 접속한 세공(細孔)의 네트워크가 형성되어 있는, 마이크로니들.
- 제11항에 있어서,
이하의 조건에서 측정한 파괴 압축 강도가 0.5N 이상의 강도를 가지는, 마이크로니들.
조건: 마이크로니들 단체에 대하여, 축 방향으로 압축 하중을 인가하고, 하중-변위 곡선으로부터 얻어지는 항복점에서의 하중을 파괴 강도로서 측정한다. - 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들이 마이크로니들 기판에 복수 입설(立設)되어 있는 마이크로니들 어레이.
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2021
- 2021-08-19 KR KR1020247008285A patent/KR20240045292A/ko unknown
- 2021-08-19 WO PCT/JP2021/030456 patent/WO2023021665A1/ja active Application Filing
- 2021-08-19 JP JP2023542135A patent/JPWO2023021665A1/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| B. Lei and T. Prow, "A review of microsampling techniques and their social impact", Biomed. Microdevices, 21, 4 (2019), pp1-30. |
| B. Martin and H. Derendorf, "Clinical microdialysis: Current applications and potential use in drug development", Trends Anal. Chem, 25, 7 (2006), pp674-680. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023021665A1 (ja) | 2023-02-23 |
| JPWO2023021665A1 (ko) | 2023-02-23 |
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