KR101061975B1 - 약물 송달 및 다른 용도를 위한 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터를 포함하는 어레이 - Google Patents

약물 송달 및 다른 용도를 위한 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터를 포함하는 어레이 Download PDF

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Abstract

용매 공급원과 용매와 접촉했을 때 빠르게 용해하는 복수의 마이크로 퍼포레이터(113)를 갖는 어레이이다. 마이크로 퍼포레이터는 약물을 포함하는 것이 유리할 수 있으며, 이러한 어레이는 치료적, 예방적 및/또는 화장용 화합물을 송달하는데, 영양소의 송달에, 그리고 진단 용도에 사용될 수 있다. 용매는 패치(110) 또는 다른 저장소에 포함되는 것이 유리할 수 있으며, 이들은 약물도 포함할 수 있다.

Description

약물 송달 및 다른 용도를 위한 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터를 포함하는 어레이{RAPIDLY DISSOLVING MICRO-PERFORATOR ARRAY FOR DRUG DELIVERY AND OTHER APPLICATIONS}
본 발명은 피부를 통한 약물 송달을 위한 어레이에 관한 것이다.
어떤 약물은 효과를 발휘하기 위해서 치료적으로 효과적인 속도와 양으로 신체의 하나 이상의 생물학적 장벽을 가로질러 수송되어야 한다. 많은 경우 약물은 경구 투여됨으로써 충분한 효능을 가질 수 있지만, 많은 다른 경우에는 위장관에서의 심한 분해, 장막에서의 불량한 흡수, 및/또는 간에 의한 1차 통과 파괴로 인해서 경구 경로가 비효과적이다. 이들 도전은 단백질, 펩티드 및 DNA 구성체를 포함하는 많은 더 새로운 약물에 대해서 특히 문제가 된다. 예를 들어 재조합 사람 인슐린, 성장 호르몬, 에리트로포이에틴, 인터페론 및 기타 단백질들이 현재 모두 경구 이외의 다른 어떤 방식으로 투여되어야 한다.
대안은 약물을 피부를 통해, 즉 피부를 통과하거나 가로질러 송달하는 것이다. 전형적으로 이것은 표준형 주사기나 카테테르를 사용하는 모 주사를 사용하여 달성된다. 불행하게도 바늘 주사는 많은 환자들에서 바늘공포증, 실질적인 통증, 그리고 국부적 피부 손상을 일으킬 수 있다. 바늘 주사는 또 약물의 연속 송달이나 연속 진단에서 문제가 된다.
이들 문제에 대한 한 해결책은 경피적으로 약물을 투여하는 것인데, 이것은 통상 피부를 가로지른 약물의 확산을 수반한다. 일단 약물이 진피심층(표피층 아래)에 도달하면 약물은 혈액 순환에 의하여 이 계통의 깊은 조직층 및 다른 부분까지 빠르게 확산된다. 그러나 피부 최외각층인 피부각질층은 경피 약물침투에 대한 주된 장벽의 한 전형이며, 그래서 많은 약물들의 불량한 피부 투과성은 경피 송달의 광범위한 응용을 방해하게 된다.
경피 송달을 개선하기 위해서 화학적 증진제, 이온삼투요법, 전기천공법, 초음파, 및 열 요소들이 전부 사용되고 있다. 그러나 이들 기술은 어떤 종류의 약물에는 부적합하며 치료 수준의 송달을 제공하는데 종종 실패하고 있다. 게다가, 이들 기술은 때로 바람직하지 않은 피부 반응을 가져오고, 및/또는 수 시간 또는 수 일에 걸친 연속 제어 약물 송달에 비실용적이다.
입자 또는 액체 주사를 사용하여 경피 송달을 개선하고자 하는 시도가 있었다. 이들 기술의 주된 이점은 바늘의 제거와 오염 발생의 감소이다. 그러나 액체 주사는 통증 및/또는 진피밑 출혈을 빈번히 일으킨다. 탄도입자 주사 기술은 정확하고 연속적으로 투여하는데 어려움이 있으며 미세한 출혈을 일으킬 수 있다.
다른 시도들은 피부를 통한 약물 송달을 행하기 위해서 마이크로-니들(직경 1mm 미만)을 사용했다. 마이크로-니들은, 바늘의 내경을 통해 약물을 송달하는데, 바늘축의 바깥쪽을 따라 약물을 송달하는데, 또는 연속 패치형 약물 적용에서의 피부 퍼포레이터로서 사용되었다. 예를 들어 반도체 산업으로부터의 제조 과정을 사용하여 실리콘 마이크로-니들이 개발되었다. 이런 예들은 Allen 등의 US 6334856 (2001.6), Yuzhakov 등의 US 6256233(2001.7), Sherman 등의 US 6312612(2001.11), 그리고 Gartstein 등의 US 6379324(2002.4)에 설명된다. 불행하게도 실리콘 바늘은 피부에서 용해될 수 없으며 사용하는 도중 부러졌을 때 상당한 자극과 심지어는 감염을 야기할 수 있다.
용해가능한 임플란트가 공지되어 있지만 이것은 서서히 용해하는 제제의 형태이다. 이런 예들로는 Buch-Rasmussen 등의 US 6485453(2002.11), Yamahira 등의 US 5021241(1991.6), 그리고 Societe de Conseils de Recherche et d'Applications Scientifiques, S.A.의 WIPO WO/9608289(1996.3 공개)가 있다. 결과적으로 용해가능한 임플란트의 사용은 연장된 기간에 걸쳐 저용량을 투여하는 것이 바람직한 호르몬 및 다른 물질들로 크게 제한된다.
마이크로-니들 또는 다른 마이크로 임플란트의 어레이를 제조하는 것은 고무적이지 않다는 사실이 추론된다. 제품이 서서히 용해되는 한, 투여는 적은 용량을 송달하는데는 1개의 마이크로-니들을 사용하여, 또는 더 큰 용량을 송달하는데는 1개의 더 큰 바늘이나 펠릿을 사용하여 보다 잘 제어된다(예를 들어, Sandhage 등의 US 4077406(1978.3) 참조).
빠르게 용해하는 마이크로-임플란트는 그들이 중간 용량의 투여를 허락하며 아주 최소한의 통증 및 불쾌함만을 갖기 때문에 바람직할 것이다. 그러나 이 개념은 지금까지 피부각질층과 표피에 혈관분포가 부재하며, 이것이 마이크로-임플란트의 용해 제어를 막는 것으로 인해서 달성하는 것이 어려웠다. 따라서 특히 피부의 마이크로-니들 또는 다른 마이크로 퍼포레이터의 어레이를 포함하는 빠르게 용해하는 피부 통과 약물 송달 부형제를 개발할 필요성이 여전히 남아 있다.
본 발명의 목적은 약물을 피부를 통과하거나 가로질러 신속하고 효율적으로 송달될 수 있도록 하는 약물 송달 및 다른 용도를 위한 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터 포함하는 어레이를 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명에 의하면, 복수 개의 용해가능하며 실질적으로 고체인 약물 용액 송달 퍼포레이터를 포함하는 어레이로서, 상기 퍼포레이터는 피부를 뚫어서 환자 신체에 피부 틈새를 제공하도록 적합하게 된 적어도 1개의 뾰족한 단부 또는 칼날을 구비한 제1 단부를 포함하고, 상기 퍼포레이터 중에서 적어도 1개는 매트릭스 내에 분포되며 용해 가능한 제 1의 선택된 약물을 포함하는 매트릭스 재료로 형성된 것을 특징으로 하는 어레이가 제공된다.
본 발명은 약물을 피부를 통해, 즉 피부를 통과하거나 가로질러 신속하고 효율적으로 송달하는 어레이로서 환자들에게 바늘공포증, 실질적인 통증, 그리고 국부적 피부 손상을 일으키고, 약물의 연속 송달이나 연속 진단에서 문제가 생기는 표준형 주사기나 카테테르를 사용하는 모 주사의 여러 문제를 해결하는 효과를 가지고 있다.
경피적으로 약물을 투여하는 경우에는 피부 최외각층인 피부각질층은 경피 약물침투에 대한 주된 장벽의 한 전형이며, 그래서 많은 약물들의 불량한 피부 투과성은 경피 송달의 광범위한 응용을 방해하게 되지만, 본 발명은 이러한 경피적으로 약물을 투여함에 수반되는 문제를 해결한 효과도 있다.
경피 송달을 개선하기 위해서 화학적 증진제, 이온삼투요법, 전기천공법, 초음파, 및 열 요소들이 전부 사용되고 있으나, 이들 기술은 어떤 종류의 약물에는 부적합하며 치료 수준의 송달을 제공하는데 종종 실패하고 있고, 나아가, 이들 기술은 때로 바람직하지 않은 피부 반응을 가져오고, 및/또는 수 시간 또는 수 일에 걸친 연속 제어 약물 송달에 비실용적이지만, 본 발명은 상기 화학적 증진제, 이온삼투요법 등을 채용하는 경우의 문제점들을 해소한 효과가 있다.
입자 또는 액체 주사를 사용하여 경피 송달을 개선하고자 하는 시도가 있었으나, 이들 액체 주사는 통증 및/또는 진피밑 출혈을 빈번히 일으키고, 탄도입자 주사 기술은 정확하고 연속적으로 투여하는데 어려움이 있으며 미세한 출혈을 일으킬 수 있으나, 본 발명은 약물을 피부를 통해, 즉 피부를 통과하거나 가로질러 신속하고 효율적으로 송달함으로 인하여 이러한 문제를 해소하게 된다.
또한, 종래에 피부를 통한 약물 송달을 행하기 위해서 실리콘 마이크로-니들(직경 1mm 미만)을 사용한 경우도 있었으나, 실리콘 바늘은 피부에서 용해될 수 없으며 사용하는 도중 부러졌을 때 상당한 자극과 심지어는 감염을 야기할 수 있지만, 본 발명은 상기와 같이 피부를 통과하거나 가로질러 신속하고 효율적으로 송달하는 어레이로서 실리콘 바늘이 부러졌을 때에 환자들에서 상당한 자극과 감염을 일으키는 경우를 방지하는 효과가 있다.
용해가능한 임플란트가 공지되어 있지만, 이것은 서서히 용해하는 제제의 형태로서, 통증 및 불쾌함을 많이 느끼게 되어 바람직하지 못하고, 피부각질층과 표피에 혈관분포가 부재함으로 인하여 마이크로-임플란트의 용해 제어를 방해하기 때문에, 아주 최소한의 통증 및 불쾌함만을 갖도록 하는 것을 달성하기는 어려웠지만, 본 발명은 이러한 목적을 충분히 달성할 수 있게 된다.
도 1은 환자 피부의 도식적 단면도이다.
도 2A-2G는 적합한 마이크로 퍼포레이터 예들의 투시도이다.
도 3은 마이크로 퍼포레이터 어레이와 그것을 둘러싸고 있는 RDMP 시스템의 일부인 접착식 환형 고리의 평면도이다.
도 4-9는 RDMP 피부침투에 사용될 수 있는 활성화 메카니즘을 예시한다.
도 10은 약물 저장소 시스템을 예시한다.
도 11A-11C 및 도 12A-12F는 어떤 고려된 패치 시스템의 작동을 예시한다.
발명의 개요
신속 용해형 마이크로 퍼포레이터("RDMP")를 사용하여 피부를 통해서 약물을 송달하는 장치 및 방법이 설명된다. 본원에서 사용된 용어 "마이크로 퍼포레이터"는 일반적으로 바늘, 칼날, 절단, 천자 또는 1mm 미만의 평균 직경을 재는 어떤 다른 장치로 간주하며 단면 모양과는 무관하다.
마이크로 퍼포레이터는 바람직하게는 용해가능한(용융 및 생분해를 포함) 재료로 된 고체 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스가 선택적으로 하나 이상의 선택된 약물을 보유한다. 매트릭스 재료 안의 약물(들)은 틈새로 또는 어떤 다른 적합한 방식으로 분배될 수 있다. 마이크로 퍼포레이터는 동일한 또는 상이한 약물의 저장소와 유동적으로 결합될 수 있으며, 이 약물은 마이크로-니들 자체에 의해, 또는 마이크로-니들로 피부를 관통하여 만들어진 경로에 의해 피부로 운반될 수 있다. 바람직한 구체예에서 저장소는 피부에 마이크로 퍼포레이터의 적용 후에 마이크로 퍼포레이터의 용해를 가속하는 용매를 포함한다. 저장소는 패치 안에 포함되는 것이 유리할 수 있으며, 패치는 관통된 피부 영역 위에 있는 환자의 피부에 접착되며 환자의 피부에 저장소를 유지시키는 접착식 고리를 포함할 수 있다.
매트릭스 안에 팽창성 재료를 포함시키는 것은 절개구를 더 장시간 동안 유지함으로써 약물 수송 경로의 형성을 용이하게 한다. 그러한 경로는 특히 피부 최외각층에서, 약물 송달 제어에 대한, 또는 체액이나 다른 분석물질을 모니터링하도록 접근하는데 대한 피부의 장벽 특성을 줄이는데 유리할 수 있다.
본원에서 마이크로 퍼포레이터는 약물(들)의 용도 및 물리적/화학적 특성에 따라서 단일 약물 또는 약물 혼합물을 포함하는 것으로 고려된다. 바람직한 구체예에서 마이크로 퍼포레이터는 빠르게 용해되는데, 본원에서 이것은 투여 1시간 안에 피부 내 또는 피부 위에서 적어도 50%의 마이크로 퍼포레이터가 용해된다는 의미이다.
본 발명의 다양한 목적, 특징, 양태 및 이점이 첨부된 도면과 함께 하기 본 발명의 상세한 설명과 바람직한 구체예에 의해 더욱 분명해질 것이며, 도면에서 동일한 숫자는 동일한 구성요소를 나타낸다.
도 1은 피부각질층(13), 표피층 또는 표피(15) 그리고 진피층 또는 진피(17)를 포함하는 피부최상층(11)의 단면도이다. 피부 최외각층인 피부각질층(13)은 통상 10 내지 20미크론(㎛) 두께의 죽은 세포층이다. 피부각질층(13)은 주로 세라마이드인 지질의 소수성 세포외 매트릭스로 둘러싸여 있는 친수성 각질세포를 함유한다. 구조적 조성적 특이성으로 인해 피부각질층(13)은 약물이나 다른 분자들의 신체로의 경피 유동, 그리고 체액 및 체외의 다른 분석물질의 경피 유동에 대한 최대의 장벽을 나타낸다. 피부각질층(13)은 피부각질층 세포들이 저절로 떨어짐으로써 계속해서 갱생되며 평균 턴오버 시간은 2 내지 3주이다.
피부각질층(13) 아래에는 50 내지 100㎛ 두께의 살아 있는 표피 또는 표피층(15)이 있다. 표피는 혈관을 함유하지 않으며, 표피(15) 바로 아래에 위치한 진피(17)에서 진피로의 확산에 의해 대사산물을 자유롭게 교환한다. 진피 두께는 1 내지 3mm이며 혈관, 림프관 및 신경을 함유한다. 일단 약물이 진피층에 도달하면 약물은 체순환을 통해 관류될 것이다.
바람직한 약물 송달 시스템은 약 1cm2의 면적에 바람직하게는 적어도 5, 10, 25, 50, 100 또는 심지어 200개의 마이크로 퍼포레이터가 있고, 마이크로 퍼포레이터의 적어도 1개는 피부 관통을 위해 최단부가 뾰족하거나 날카로운 1개 이상의 바늘이나 칼날의 고체 매트릭스로서 형성된 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터 어레이를 포함한다. 각 마이크로 퍼포레이터는 피부각질층을 뚫을 만큼 충분히 강해서 손상되지 않으며, 마이크로 퍼포레이터(및 약물)이 체액 및/또는 약물 저장소의 용매와 함께 환자의 신체로 침투되었을 때 생분해되거나 용해될 수 있다. 생분해 또는 용해 과정은 수십 초 내지 수 시간의 원하는 시간 간격에 걸쳐 일어나는 것이 유리할 수 있다.
본 발명자들은 외부 용매 공급원을 제공함에 의해서 원하는 용해속도가 효과적으로 달성될 수 있으며, 그러한 용매는 붙이는 패치에 의해 편리하게 제공될 수 있다는 것을 발견했다. 고려된 많은 마이크로 퍼포레이터들은 패치가 약물과 함께 주 용매로서 물을 분배하는 것이다. 마이크로 퍼포레이터는 동일한 또는 상이한 약물의 고용체를 함유하는 매트릭스일 수 있으며, 매트릭스의 조성과 마이크로 퍼포레이터의 크기와 모양에 따라서 마이크로 퍼포레이터의 적어도 50%가 적용 후 수십 초에서 수 분까지의, 그리고 1시간 이상까지의 어떤 원하는 시간 기간 안에 용해되도록 만들어질 수 있다.
도 2A-2G는 어레이에 사용된 마이크로 퍼포레이터의 고려된 일부 모양의 투시도이다. 도 2A의 마이크로 퍼포레이터는 각별한 침투력을 제공할 수 있는 교두 모양의 끝을 갖는 원뿔형이다. 도 2C의 마이크로 퍼포레이터는 종래의 원뿔형 모양으로 종래의 선형 침투점을 가진다. 도 2B 및 2E의 마이크로 퍼포레이터는 각각 원형 기둥과 직사각형(또는 더욱 일반적으로는 다각형) 기둥용의 기둥-원뿔 모양이다. 도 2D의 마이크로 퍼포레이터는 다각 원뿔 모양이다. 도 2F 및 2G의 마이크로 퍼포레이터는 연속해서 있는 하나 이상의 예리하거나 얇은 칼날(직선형 또는 톱니형)을 제공하며 이것이 피부와 접촉하여 침투한다. 뾰족한 단부나 칼날형 단부를 갖는 다른 모양들도 본원에서 사용될 수 있다.
마이크로 퍼포레이터는 예를 들자면 도 2A-2G에 예시된 것과 같은 직선형 또는 점감형 축, 피라미드, 쐐기형 또는 칼날형을 포함하는 어떤 적합한 모양을 가질 수 있다. 바람직한 구체예에서 마이크로 퍼포레이터의 외경은 기저 또는 제 2 단부에서 최대 약 1-1000㎛이고, 최단부 근처에서 마이크로 퍼포레이터 외경은 바람직하게는 5-500㎛이고, 최단부에서 더 바람직하게는 5-25㎛이다. 마이크로 퍼포레이터는 최소 첨단 직경이 20㎛ 이하인 것이 유리할 수 있다. 마이크로 퍼포레이터의 길이는 전형적으로 1-2000㎛ 범위, 더 바람직하게는 100-1000㎛ 범위이다. 피부는 매끄럽지 않은 거친 표면이고 현미경으로 보면 상이한 깊이들을 가진다. 게다가 피부각질층 두께와 피부 탄력은 사람마다 그리고 어떤 주어진 사람의 신체 상에서의 위치마다 변한다. 효과적인 약물 송달과 비교적 통증이 없고 출혈이 없는 침투를 위한 바람직한 침투 깊이는 단일 값이라기 보다는 어떤 범위를 가지는 값이다. 마이크로 퍼포레이터의 침투 깊이는 통증 뿐만 아니라 송달 효과에도 영향을 미칠 수 있다. 경피 적용에서 마이크로 퍼포레이터의 "침투 깊이"는 바람직하게는 100㎛ 미만이며, 이로써 피부각질층을 통해 피부로 삽입된 마이크로 퍼포레이터가 표피를 지나 침투하지 않도록 한다. 이것이 신경 및 혈관과 접촉하는 것을 피하기 위한 최적의 접근법이다. 그러한 용도에서 마이크로 퍼포레이터의 실제 길이는 피부의 과도한 탄력 및/또는 거칠음으로 인해 피부에 완전히 삽입되지 않는 RDMP 시스템에 결합된 기저층을 고려하면 더 길 수도 있다.
의학적 필요성에 따라 진피로의 마이크로 퍼포레이터 침투가 어떤 용도에서는 필요할 수도 있다. 이런 경우들에 있어서 마이크로 퍼포레이터의 침투 부분은 몇 가지 변수들(길이, 치수, 기저층 또는 기판층의 기계적 특성, 그리고 마이크로 퍼포레이터의 삽입 스트로크와 속도)을 조절함에 의해서, 그리고 표적으로 하는 피부의 탄력, 피부 경도 및 표면 거칠음을 고려하여 최적화될 수 있다.
기저층(도 3 및 10에 나타냄)은 관통된 피부 영역이 오염물질로부터 분리되도록 보호하며, 기저층은 항균제를 함유할 수 있고, 폐색을 일으켜 관통된 피부를 수화시켜 유체의 유동을 증진시킬 수 있다.
마이크로 퍼포레이터의 주 기능은 피부각질층을 뚫는 것, 약물 송달의 신속한 개시 및 차단을 제공하는 것, 그리고 선택적으로는 후속 약물 송달이나 체액 모니터링을 위해 이 경로가 개방된 상태로 유지되도록 돕는 것이다. 마이크로 퍼포레이터가 합당할 정도로 빠르게 용해되고(이것은 주변환경에 의존한다) 피부각질층을 뚫을 만큼 강하기만 하다면 어떠한 생체적합성 재료도 마이크로 퍼포레이터로서 사용할 수 있다.
마이크로 퍼포레이터의 생산에서는 정밀기계가공, 미세기계가공(MEMS 같은), 또는 레이저-기반이나 전기-방전 기계가공을 사용하여 주형이 제조될 수 있다. 일단 주형이 제조되면, 매트릭스 재료와 선택된 약물(들)을 포함하는 액체 용액이 주형에서 주조되고 건조된다. 액체 용액의 점도와 다른 물성 및 화학적 특성에 따라서, 원심력이나 압착력 같은 추가의 힘이 주형을 채우는데 필요할 수도 있다. 고용체를 형성하기 위해서 용매가 공기-건조, 진공-건조 또는 냉동-건조되어야 한다. 일단 고용체가 형성되면 주형으로부터 마이크로 퍼포레이터가 분리되고 적합한 모양과 크기로 잘려진다.
매트릭스 재료로 분말 형태가 사용된 경우 분말은 주형 전체에 산포되는 것이 유리할 수 있다. 분말의 화학적 특성 및 물성에 따라서, 후속으로 분말을 적합하게 가열하여 용융시키거나 주형으로 점성 재료를 주입할 수 있다. 또는, 분말은 결합제를 사용하거나 사용하지 않고 압력 및/또는 열의 적용에 의해 주형으로 주입될 수 있다. 마이크로 퍼포레이터가 어레이로 형성되는 경우는 어레이가 냉각되고 주형으로부터 분리되어 RDMP 시스템과 통합된다.
어레이 제조를 위한 다른 적합한 접근법은 광-교차 결합이다. 광-개시제를 포함하는 중합체 용액이 주형 상에 주조되고 광 조사에 의해 고화된다. 일단 용액이 고화되면 고용체를 벗겨내고 적합한 크기로 잘라서 형태를 만들 수 있다. 마이크로 퍼포레이터의 어레이를 제조하는 다른 가능한 접근법은 복수의 마이크로-섬유를 제조하는 것으로, 이 섬유들은 실패에 감기고 어레이되어 플런저에 조합된다.
많은 중합체들이 마이크로 퍼포레이터의 매트릭스 재료로서 적합한데, 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 덱스트린, 단당류 및 다당류, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리알콜, 젤라틴, 아라비아검, 알기네이트, 키토산 시클로덱스트린 그리고 기타 생물중합체들을 포함한다.
탄수화물 유도체, 예를 들어 당 유도체들(트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트 및 만니톨)이 사용될 수 있다. 수용성 유리, 예를 들어 포스페이트, 니트레이트 및 카르복실레이트 유리, 그리고 염화마그네슘, 염화칼륨 및 염화칼슘이 또한 매트릭스 재료로 단독으로 또는 매트릭스 중합체와 혼합하여 사용될 수 있다.
적합한 매트릭스 재료의 다른 예들은, 알킬글루코시드, 알킬말토시드, 알킬티오글루코시드, 라우릴 마크로골글리세리드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페놀, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공증합체, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이들의 유도체 및 유사체, 폴리옥시에틸렌계 식용유, 폴리옥시에틸렌계 수소첨가 식용유, 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식용유, 수소첨가 식용유 및 스테롤로 구성된 군 중의 적어도 한 성원의 반응 혼합물, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 당 에스테르, 당 에테르; 수크로글리세리드, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 비이온계 친수성 또는 이온계 계면활성제 또는 친유성 첨가제를 포함한다.
적합한 이온계 계면활성제는 알킬 암모늄염; 담즙산과 이들의 염, 유사체 및 유도체; 아미노산, 카르니틴, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 아실 락틸레이트; 모노-디글리세리드의 모노-디아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노글리세리드; 모노-디글리세리드의 시트르산 에스테르; 알기네이트염; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 레시틴 및 수소첨가 레시틴; 리졸레시틴 및 수소첨가 리졸레시틴; 리소인지질 및 이들의 유도체; 인지질 및 이들의 유도체; 알킬술페이트 염들; 지방산 염들; 나트륨 도큐세이트; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 친유성 첨가제는 알콜, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 지방산, 담즙산, 글리세롤 지방산 에스테르, 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르, 저급 알콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세리드, 모노/디글리세리드의 락트산 유도체, 프로필렌 글리콜 디글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 트랜스에스테르화 식용유, 스테롤, 스테롤 유도체, 당 에스테르, 당 에테르, 수크로글리세리드, 폴리옥시에틸렌계 식용유, 폴리옥시에틸렌계 수소첨가 식용유, 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식용유, 수소첨가 식용유 및 스테롤로 구성되는 군 중의 적어도 한 성원의 반응 혼합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용된 마이크로 퍼포레이터의 "어레이"란 적어도 9개의 마이크로 퍼포레이터로 된 어떤 그룹을 의미하며, 마이크로 퍼포레이터들이 규칙적인 간격으로 떨어져 있는지의 여부와는 무관하다. 전형적으로 어레이는 더욱 많은 마이크로 퍼포레이터들, 바람직하게는 1백개 이상을 포함할 것이다. 제조상의 편의를 위해 어레이의 마이크로 퍼포레이터들은 일반적으로(반드시 그런 것은 아님) 전부 대략 동일한 크기와 모양을 가질 것이며, 전부 실질적으로 동일한 조성을 가진다.
도 3은 접착제와 항균제(선택적)를 함유하는 환형 영역(33)을 포함하는 기저층으로 선택적으로 둘러쌓인 마이크로 퍼포레이터 어레이(31) 위에 형성된 패치 시스템의 평면도이며, 이로써 환자 피부의 다른 영역과 관통 영역이 분리된다. 접착제의 환형 영역(33)은 피부에 어레이를 유지시키고, 외래물질의 진입 및/또는 외부감염의 가능성을 방지하거나 줄이기 위한 것이다. 선택적으로 약물 저장소(도 3에는 나타내지 않음)가 마이크로 퍼포레이터(31) 위에 위치될 수 있고, 및/또는 접착제의 환형 영역(33)에 의해 둘러싸일 수도 있다.
도 4는 관통 활성화-비활성화 메카니즘(40)을 예시하는 부분측면도로, 여기서는 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터(41)가 환자 피부(42)로 침투하거나 또는 환자 피부로부터 뽑힘으로써 마이크로 퍼포레이터(들)에 함유된 약물의 송달이 개시 및/또는 차단된다. 약물 송달의 개시 또는 차단은 마이크로 퍼포레이터(들)(41)의 삽입 또는 제거에 의해서 약 5분 정도의 짧은 시간 안에 발생할 수 있다. 마이크로 퍼포레이터 침투 깊이는 손잡이나 나사 같은 관통조정 메카니즘(43A 및 43B)(선택적)에 의해 조절된다. 마이크로 퍼포레이터(41)는 관통 메카니즘 개시기(45)에 의해 제어되는 스프링 또는 유사한 메카니즘(44)에 의해 환자의 피부(42)에 박힌다.
도 5는 관통 활성화-비활성화 메카니즘(50)을 예시하는 부분측면도로, 여기서는 나사형 손잡이나 모터 또는 유사한 장치(55)에 의해 제어되는 나사(54)에 의해 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터(51)가 환자의 피부(52)에 박히거나 뽑히게 된다.
도 6은 관통 활성화-비활성화 메카니즘(60)을 예시하는 부분측면도로, 여기서는 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터(61)가 진공장치(65)에 의해 환자의 피부(62)로 몰아진 다음 스프링(64)에 의해 주사되는데, 이 스프링으로써 마이크로 퍼포레이터(61)는 활성화 하우징(66)으로부터 연장되거나 또는 하우징으로 후퇴한다.
도 7은 관통 활성화-비활성화 메카니즘(70)을 예시하는 부분측면도로, 여기서는 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터(71)가 기체 압력챔버(75)와 기체 저장소(76)를 포함하는 기체팽창 메카니즘(74)에 의해 환자의 피부(72)에 박히거나 뽑히게 된다.
도 8은 도 4, 5, 6 및/또는 7에 나타낸 마이크로 퍼포레이터 메카니즘을 사용하여 해당 마이크로 퍼포레이터(82)의 환자 피부(81) 내외로의 침투 깊이(이것에 제한되는 것은 아니다)를 포함하는 움직임을 제어할 수 있는 한 수단을 예시한다. 이 디자인은 내부 약물 송달용의 복강경 또는 내시경과 함께 사용될 수 있다.
도 9는 관통 활성화 메카니즘(90)을 예시하는 부분측면도로서, 여기서는 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터(91)가 마이크로 퍼포레이터(들)에 손가락이나 다른 압력 메카니즘(93)에 의해 손으로 적용되는 압력에 의해 환자의 피부(92)에 박힌다.
선택적으로 도 10에 예시된 약물 패치 시스템(100)은 제 1 약물과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 약물을 함유하는 약물 저장소(101)를 포함하며, 이것은 마이크로 퍼포레이터 어레이(102) 위에 인접하여 위치되고, 독립적으로 제어되는 저장소 약물 송달 시스템(103)을 가진다. 약물 패치 시스템(100)은 바람직하게는 약물 저장소(101)를 둘러싸고 있는 뒷받침막(104)과 피부 관통 영역(106)을 둘러싸서 봉하고 있는 환형 접착 영역(105)(기저층, 도 3에 잘 예시됨)를 포함한다. 플라스틱 이면지(107)는 피부를 관통하기 전에 벗겨내며 이 이면지가 벗겨질 때까지는 어레이를 보호한다.
바람직한 구체예에서, 패치 시스템의 저장소는 약물을 함유하며, 선택적으로는 액체 저장소 중의 화학적 증진제, 피부 항자극, 항감염 화학물질 및/또는 액체 형태의 다른 화학물질들을 함유한다. 화학적 증진제는 알킬 알콜, 알파 비사보돌, 데실 알콜, 덱스판테놀, 도데칸올, 에틸렌 글리콜, 지방 알콜, 글리세롤, 헥사데칸올, 이소프로판올, 옥타데칸올, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 트리클로로에탄올, 트리플루오로에탄올, 알킬 아세타미드, 크로타미톤, 라우릴 디에탄올아미드, 톨루아미드, 디메틸 아세타미드, 디메틸 포름아미드, 포름아미드, 니코틴아미드, 아실-아미노-산, 알라닌, 아르기닌, 프롤린, 세린, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글리신, 발린, 로이신, 이소로이신, 단백질 아프로티닌, 아존, 에센셜 오일류, 예를 들어 카르본, 시네올, 유칼립톨, 유제놀, 메톨, 메톤, 테르펜 지방산류, 예를 들어 카르복실산, 카프르산, 디이소프로필아디페이트, 이소프로필미리스테이트(IPM), 이소스테아르산, 글리세릴 모노라우레이트(GML), 글리세롤 모노올레에이트(GMO), 락트산, 리놀레산, 라우르산, 메틸 라우레이트, 메틸 미리스테이트, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트(SMO), 수크로스 코코에이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노올레에이트, 트리글리세리드, 거대고리형 증진제, 예를 들어 시클로덱스트린, 시클로펜타데카논 및 시클로펜타데칸올리드, 인지질, 인지질/포스페이트 증진제, 예를 들어 디알킬포스페이트, 레시틴, 디옥산, 디옥소란, 알킬술폰, 세틸 에테르, 고리형 디메틸실록산, 데카메틸테트라실록산, 디알킬 술폭시드, 디메틸술폭시드, 데실메틸술폭시드, 헥사메틸디실록산, 메틸 옥틸술폭시드, 알킬 암모늄 브롬화물, 벤질 니코티네이트, 부틸아조시클로펜탄, 캡사이신, 칼슘 티오글리콜레이트, 고리형 아민, 디에틸 세바케이트, 디메틸아미노 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이미다졸, 메틸오르토포르메이트, 옥사졸린, 프롤린, 유레아, 우레탄, 매크로시클리스, 아민, 알킬 피롤리돈, N-메틸 피롤리돈, 에틸 피롤리돈, 피롤리돈, 히드록시메틸 피롤리돈, 헥실 피롤리돈, 라우릴 피롤리돈, 피롤리돈-카르복실산, 라우릴 피롤리돈 카르복실산, 피로글루탐산, 나트륨 도데실 술페이트, 나트륨 디옥시콜레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올레에이트, 대두 카세인, 테르펜, 피페라진 유도체, 나트륨 트라우로콜레이트, 리포솜, 비스보롤, 디티오트레이톨 및 비타민 E(□-토코페롤) 중에서 선택될 수 있다.
도 11A/11B/11C는 경피 적용에서 패치삽입 과정의 바람직한 구체예를 예시하는 부분측면도이다. 도 11A에서는 패치(110) 기저층(111)의 접착제가 피부(112)에 도포되어 패치를 피부에 유지시킨다. 이 지점에서 마이크로 퍼포레이터(113)는 피부(112)로부터 옮겨 놓여진다. 도 11B에서는 플런저나 또는 다른 메카니즘(114)이 활성화되어 마이크로 퍼포레이터(113)를 피부(112)와 접촉하여 이동시키고, 이로써 피부각질층을 꿰뚫고 표피나 진피로 진입하게 된다. 도 11C에서는 마이크로 퍼포레이터(113)와 기저층(115)이 피부(112)와 접촉하여 유지되고, 선택적으로 패치 시스템의 나머지가 피부로부터 옮겨 놓여진다. 바람직한 구체예에서, 패치 시스템의 상부 저장소 내 저장소 안의 약물 분자는 완전히 또는 부분적으로 용해된 마이크로 퍼포레이터에 의해 만들어진 경로를 통해 표피로 흐른다. 그 후 약물 분자는 국소 치료 또는 신체를 통한 수송을 위해 진피로 확산된다.
어레이의 마이크로 퍼포레이터는 피부와 접촉(즉 피부 내 또는 피부 위)되었을 때 용해되는 것이 중요하다. 용해는 화학적으로 또는 물리적으로(피부온도에서의 용융에 의한 것과 같은) 또는 양쪽 모두에 의해 일어날 수 있다. 본원에서 정의된 마이크로 퍼포레이터의 적합한 용해란 마이크로 퍼포레이터의 적어도 50%(중량)가 투여 후 4시간 내에 용해된다는 의미이다. 많은 경우 마이크로 퍼포레이터의 적어도 50%(중량)가 투여 후 2시간, 1시간, 30분 또는 심지어 10분 내에 용해되도록 하는 더 빠른 용해속도가 바람직하다. 본원에 정의된 신속 용해란 마이크로 퍼포레이터의 적어도 50%(중량)가 투여 후 1시간 내에 용해된다는 의미이다.
마이크로 퍼포레이터는 그들이 퍼포레이터에 함유된 약물을 투여하는데 필요한 정도로 피부를 뚫을 만큼 충분히 고체이기만 하다면 "실질적으로 고체"인 것으로 간주한다.
바람직한 패치 시스템은 액체나 겔 형태의 제2 약물을 함유하는 저장소와, 저장소 표면의 적어도 일부로부터 연장된 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터를 포함한다. 패치-시스템과 결합된 마이크로 퍼포레이터는 피부의 피부각질층을 꿰뚫어 피부를 통한 약물 투여를 증진시키고 신속한 약물 송달 및/또는 신속한 약물 차단을 제공한다. 패치 시스템에서 마이크로 퍼포레이터와 저장소는 단일 장치로 또는 개별 장치로 구성될 수 있다.
패치 저장소는 생물학적 장벽으로 또는 장벽을 가로질러 액체 또는 반-액체 (두번째) 약물의 지속 제어식 송달을 제공하도록 의도되며, 이로써 확산 경로가 만들어지고 마이크로 퍼포레이터(매트릭스 및 약물)의 삽입과 용해 후에도 개방된 상태가 유지되게 된다. 마이크로 퍼포레이터의 크기, 모양, 조성 및 면적밀도는 피부 경로를 통한 약물방출속도에 영향을 미친다. 또는 달리, 이온도입치료, 초음파치료, 가열성분 및 기계적 진동력과 같은 다른 제어 메카니즘이 피부각질층을 통한 약물 수송을 가속하거나, 감속하거나 또는 다른 식으로 제어할 수 있다.
패치 시스템은 바람직하게는 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터가 피부각질층을 통해 용도에 따라서 표피 또는 진피로 침투하도록 피부에 도포된다. 바람직한 구체예에서 패치 시스템 내 저장소 안의 약물 분자는 완전히 또는 부분적으로 용해된 마이크로 퍼포레이터에 의해 생성된 경로를 통해 표피 또는 진피로 흐른다. 약물 분자는 국부 치료 또는 신체를 통한 수송을 위해 진피로 확산된다.
패치 및 다른 RDMP 시스템은 약물과 백신 그리고 다른 생물활성 분자들을 포함하는 광범위한 치료제 및/또는 예방제들을 피부를 가로질러 수송할 수 있다. 그러한 시스템은 약물 송달을 허락하고, 조직에의 최소한의 손상, 통증 및/또는 자극으로 피부나 다른 조직 장벽을 가로질러 체액에 접근한다. 약물 송달 용도에서 마이크로 퍼포레이터는 우선 활성 약물을 포함하고 원하는 약물 프로파일에 따라 용해형 또는 팽창형 고체 매트릭스를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 마이크로 퍼포레이터는 중간체 약물 공급원과 피부를 통한 연속적 약물 송달을 위한 경로 제조자로서 모두 작용한다. 진단 용도에서 마이크로 퍼포레이터는 일반적으로 약물을 함유하지 않으며, 실질적으로 전체가 경로를 만들고 유지하기 위한 신속-용해형, 생물학적 불활성 고체, 또는 용해성 또는 팽창성 매트릭스로 이루어진다. 용도에 따라서 삼투적으로 활성이거나 또는 항자극성 화합물이 유리한 효과를 가질 수 있다. 어떤 진단 용도에서는 마이크로 퍼포레이터가 특이적 분석물질의 존재에 반응하는 센서 물질을 포함하거나 그러한 물질로 구성되는 것이 고려된다.
저장소 시스템에 있는 기저층의 주 기능은 약물 저장소를 분리하고, 저장소와 시스템의 나머지 부분 사이에 수송다리를 제공하는 것이다. 기저층 재료는 용도에 따라서 고체 매트릭스와 동일하거나 또는 상이한 재료일 수 있다. 저장소가 없는 RDMP 시스템에서 기저층은 제어 방출을 위한 하나 이상의 추가 층 또는 재료와 적층될 수 있다. 최외각 기저층은 피부 관통 영역에 침입할 수 있는 어떤 바이러스나 세균에 대해 보호하는 불투과성 뒷받침막으로서 작용할 수 있다. RDMP 시스템의 다른 부분들로부터 역확산되는 것을 피하기 위해서 이 층은 낮은 약물 용해성을 가져야 한다. 추가의 지속형 약물 방출이 필요한 경우 기저층은 더 많은 약물을 함유하고 2차 저장소와의 도관을 제공하도록 구성될 수 있다. 감염을 억제할 수 있도록 기저층 내에 항바이러스 및/또는 항균 보호를 갖는 것이 유용하다. 약물 송달속도를 변화시키거나 제어하기 위해서 외부의 물리적 증진 시스템이 이온도입치료나 초음파치료, 압전반응 또는 유사한 반응을 사용하여 기저층 및/또는 오버레이층의 일부로서 제공될 수 있다.
도 12A는 뒷받침을 포함하는 기저층(121)과 피부(123)에 인접하여 위치된 1개 이상의 마이크로 퍼포레이터(122)를 포함하는 단순한 디자인의 패치(120A)를 예시하고 있다. 활성 성분(약물 또는 약물 고용체)이 마이크로 퍼포레이터에 함유된다. 기저층은 상이한 두께를 가질 수 있으며, 가장 흔한 것은 불투과성 뒷받침층이다. 이 디자인은 적은 용량을 투여하거나 또는 일시적인 약물 송달을 위한 강력한 약물 송달에 이상적이다.
도 12B는 마이크로 퍼포레이터 어레이(122)와 기저층(124)을 포함하는 다른 디자인의 패치(120B)를 예시하고 있다. 활성 성분은 마이크로 퍼포레이터와 기저층에 함유된다. 기저층(124)은 마이크로 퍼포레이터(들)의 최외각층과 상이한 조성을 가질 수 있으며, 가장 흔한 것은 불투과성 뒷받침층이다. 이 디자인도 또한 적은 용량을 전신 투여하거나 또는 국소적 용도를 위한 강력한 약물 송달에 이상적이다.
도 12C는 더 복잡한 디자인의 패치(120C)를 예시한다. 활성 성분은 마이크로 퍼포레이터와 저장소에 함유된다. 기저층(126) 상부가 약물 저장소 패치(125)를 함유한다. 마이크로 퍼포레이터의 제 1 어레이(122)는 피부(123)의 피부각질층을 꿰뚫도록 배향되고, 마이크로 퍼포레이터의 제 2 어레이(122-2)는 저장소 패치(125) 내의 유체를 둘러싸거나 또는 함유하고 있는 멤브레인을 꿰뚫도록 반대로 배향된다. 저장소 패치(125)는 어레이의 적용 후에 도포되거나, 또는 어레이와 조합될 수 있다. 저장소는 목표하는 약물 방출 프로파일에 따라서 다양한 조성이나 제조방식을 가질 수 있다.
도 12D 및 12E는 도 12B 및 12C로부터 변형된 다른 디자인(120D 및 120E)의 RDMP 패치 시스템을 각각 예시한다. 여기서는 마이크로 퍼포레이터가 어떤 약물을 함유하는 것이 아니라 용해 매트릭스를 포함한다. 활성 성분은 기저층 및/또는 저장소에만 함유된다. 약물 용해성 및 농도에 따라서 기저층으로부터의 약물 방출이 제어될 수 있다. 도 12D 및 12E에 나타낸 시스템은 각각 진단 목적 및 지속형 약물 방출 용도에 주로 사용된다.
도 12F는 패치 시스템(120F)의 일부로서 팽창성 재료의 사용을 예시하며, 여기서는 선택적으로 마이크로 퍼포레이터 고체 매트릭스에 약물(들)이 포함되지 않는다. 이 디자인은 더 오랜(또는 더 짧은) 시간 동안 피부 경로 개방을 연장시키고 약물 송달의 지속기간을 연장시키거나 또는 진단 용도에 사용된다.
어떤 약물 또는 다른 생물활성제가 RDMP 시스템을 사용하여 송달될 수 있다. 송달되는 약물은 단백질, 펩티드, DNA, 유전자, 다당류, 그리고 합성 유기 및 무기 화합물일 수 있다. 대표적인 제제들은 제한되는 것은 아니지만 항감염제, 호르몬, 성장 조절제, 약물 조절 심장작용 또는 혈류, 그리고 통증조절용 약물을 포함한다. 약물은 국소 치료나 지엽적 또는 전신적 치료를 위한 것일 수 있다. 다음은 대표적인 단백질 약물과 치료에 사용되는 주사 당 용량의 예이다.
α-인터페론 11-100μgm
β-인터페론, 다발성 골수종 22-44μgm
에리트로포이에틴, 빈혈 10-30μgm
난포자극호르몬(FSH) 5-30μgm
G-CSF 9-15μgm
GM-CSF 250μgm
사람 융모생식샘자극호르몬 30-300μgm
황체형성호르몬 2-30μgm
연어 칼시토닌 25-50μgm
글루카곤 1mgm
GNRH 길항제 2mgm
인슐린 0.75-1.5mgm
사람 성장호르몬(GHD) 0.25-1.5mgm
사람 성장호르몬(AIDS) 6mgm
테스토스테론 5-10mgm
리도카인 2-5%
디클로페낙 나트륨 100-200mgm
옥시부티닌 5-15mgm
케토프로펜 75-200mgm
알렘드로네이트 10mgm
에날프릴 말레에이트 10-40mgm
페닐프로판올아민 HCl 75mgm
크로몰린 나트륨 3.2-10mgm
이소트레티노인 0.5-2mgm/Kgm
옥시토신 1-2유닛/분/정맥내
파록세틴 HCl 20mgm
플루르비프로펜 100mgm
세르탈린 50mgm
벤라팍신 75mgm
로이프롤리드 0.125-0.25mgm
리스페리돈 4-6mgm
갈란타민 브롬화수소산염 16-24mgm
에녹사프린, 항응고제
에타네르셉트, 류마티스 관절염
펜타닐, 수술후 및 만성 통증
필그라스틴, 화학요법으로 인한 백혈구 저하
헤파린, 항응고제
부갑상샘 호르몬(PTH)
소마트로핀, 성장호르몬
수마트립탄, 편두통
모르핀
아편제제, 항-관절염
약물은 다양한 치료속도로 송달될 수 있으며, 치료속도는 어레이의 치수, 매트릭스 용해속도, 어레이에서 마이크로 퍼포레이터의 갯수 및 분포, 패치 크기, 저장소의 크기 및 조성, 그리고 어레이의 사용 빈도를 포함하는 다수의 디자인 요인들을 변화시킴에 의해서 제어된다. 예를 들어 고속으로 약물을 송달하도록 디자인된 장치는 마이크로 퍼포레이터 안에 더 많은 활성 약물을 가져야 하며 더 빨리 용해되는 매트릭스를 가져야 한다. 지속형 약물 방출에 대해서는 더 적은 마이크로 퍼포레이터 및/또는 (더)느리게 용해하는 고체 매트릭스의 사용이 유용하다. 패치는 피부 또는 다른 조직에 도포되며, 이로써 연속적으로 또는 간헐적으로 또는 속도를 변화시키면서 수 초 내지 수 시간 또는 수 일 범위의 시간 동안 약물을 송달할 수 있다. RDMP 약물 경피 송달의 대부분의 용도는 표피를 표적으로 하지만, 패치의 침투 길이를 연장함으로써 혈류로의 직접 송달도 이용할 수 있다.
본원에 개시된 RDMP 시스템은 또 피부 이외의 다른 조직을 가로지른 수송을 제어하는데도 유용하다. 예를 들어 패치는 환자의 눈에 삽입되어 결막, 공막 및/또는 각막의 문제를 조절하거나 교정할 수 있는데, 서서히 움직이는 작동기를 사용하여 눈으로의 약물 송달을 촉진한다. 유사하게 눈에 삽입된 RDMP 어레이는 유체를 눈 외부로 수송하는 것을 촉진할 수 있으며, 이것은 녹내장의 치료에 유리할 수 있다. 또한 RDMP 패치는 구강(경구), 비강 또는 질 영역이나 또는 복강경의 도움을 받아서 조직 내부에 또는 다른 접근가능한 점막층에 삽입되어 이들 조직으로의 또는 이들 조직을 가로지른 수송을 촉진할 수 있다. 예를 들어 약물은 입 안의 국소 치료를 위해서 구강점막을 가로질러 송달될 수 있다. 다른 예로서 RDMP 어레이는 체내에서 내부적으로, 예를 들어 위장관의 내층 위에서 사용되어 경구복용된 약물의 흡수를 촉진하거나, 또는 혈관의 내층에서 사용되어 혈관벽으로의 약물 침투를 촉진할 수 있다. 이런 내부조직 용도의 경우 생체-접찹성 RDMP 재료의 사용이 추가로 유리할 수 있다.
다른 중요한 용도는 예방접종이다. 피부는 랑게르한스 세포 같은 면역세포망을 함유하기 때문에 효과적인 백신 송달을 위한 이상적인 장소이다. 고밀도 면역세포를 가지며 그 결과 면역 시스템을 더욱 효과적으로 개시하는 표피로 항원 화합물을 송달하는데 있어서 RDMP 기술이 갖는 몇 가지 이점이 있다. RDMP 시스템은 다가 백신을 쉽게 생성할 수 있는 실용적인 디자인이며, 약물 수송 및 저장용 액체를 사용하는 것보다 더 큰 안정성을 제공할 것으로 예상된다. 특히 다음의 백신들이 송달될 수 있다: 간염 B, HIV 백신, 인플루엔자, 디프테리아, 파상풍, 백일해,라임 질환, 광견병, 폐렴연쇄구균, 황열병, 콜레라, 우두, 결핵, 풍진, 홍역, 볼거리, 로타바이러스, 보툴리눔, 헤르페스바이러스, 다른 DNA 백신들.
다른 분야의 용도는 기능성 화장품이다. 패치를 포함하는 RDMP 시스템은 보톡스 독소나 히드록시산을 더욱 효과적으로 그리고 안전하게 송달하여 주름형성 및 피부노화를 제거하거나 줄일 수 있다. 또한 이 시스템은 얼굴, 팔, 다리 또는 발에서 흔히 발견되는 병소나 또는 비정상적 피부 특징, 예를 들어 여드름, 티눈, 사마귀, 피부경결, 엄지건막류, 광선각화증 및 단단해진 각화과다피부의 치료에도 유용하다. RDMP 시스템은 또 필수 아미노산, 지방 및 비타민을 송달하기 위한 발용 패치로서 유용하다. 발용 패치는 주로 응급상황에서 사용된다.
이로써 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터의 특정한 구체예 및 용도가 개시되었다. 그러나 본 발명의 개념을 벗어나지 않는 상태에서 이미 개시된 것들 이외의 많은 변형들이 가능하다는 것이 당업자에게는 분명하다. 따라서 본 발명의 내용은 첨부된 청구항의 정신 내에 있다면 제한되지는 않는다. 더욱이 명세서와 청구항의 해석에서 모든 용어들은 내용과 일치하여 가능한 최대로 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 비-배타적 방식으로 요소, 성분, 또는 단계들을 언급하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 참조된 요소, 성분, 또는 단계들이 존재할 수 있거나, 이용될 수 있거나, 특별히 참조되지 않은 다른 요소, 성분, 또는 단계들과 조합될 수 있음을 나타낸다.
11. 피부 최상층 13. 피부 각칠층
15. 표피 17. 진피
31. 어레이 33. 환형 영역
41. 마이크로-퍼포레이터 42. 피부
45. 관통 개시기 51, 61, 71. 마이크로-퍼포레이터
54. 나사 101. 저장소
102. 마이크로-퍼포레이터 어레이 103. 저장소 약물 송달 시스템

Claims (18)

  1. 복수 개의 용해가능하며 고체인 약물 용액 송달 퍼포레이터를 포함하는 어레이로서, 상기 퍼포레이터는 피부를 뚫어서 환자 신체에 피부 틈새를 제공하도록 적합하게 된 1개 이상의 뾰족한 단부 또는 칼날을 구비한 제1 단부를 포함하고, 상기 퍼포레이터 중에서 1개 이상은 용해 가능하며 매트릭스 내에 구비된 제1의 선택된 약물을 포함하는 매트릭스 재료로 형성된 것을 특징으로 하는 어레이.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스 재료는 용해성 생체 재료로 구성된 것을 특징으로 하는 어레이.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 용해성 생체 재료로는 중합체를 채택한 것을 특징으로 하는 어레이.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 용해성 생체 재료로는 탄수화물 유도체를 채택한 것을 특징으로 하는 어레이.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스 재료로는 수용성 유리를 채택한 것을 특징으로 하는 어레이.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스 재료로는 비이온계 친수성 계면활성제 또는 이온계 계면활성제 또는 친유성 첨가제 중에서 어느 하나를 채택한 것을 특징으로 하는 어레이.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 퍼포레이터의 상기 제1 단부가 교두형 단면 모양을 갖는 바늘인 것을 특징으로 하는 어레이.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 퍼포레이터가 10-100㎛ 범위의 상기 제 1 단부 근접 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 어레이.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 어레이가 1cm2 이하의 면적을 가지는 영역 내에 20개 이상의 상기 용해가능한 퍼포레이터를 포함하는 것을 특징으로 하는 어레이.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 피부 틈새와 유체 연통되며, 상기 퍼포레이터를 용해하기 위한 용매의 선택된 양을 수용하여 보유하도록 적합하게 된 유체 용기를 구비한, 유체 저장소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 어레이.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 피부 틈새와 유체 연통되며, 제2 약물의 선택된 양을 수용하여 보유하도록 적합하게 된 유체 용기를 구비한, 저장소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 어레이.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 저장소가 제2 약물을 수용하여 보유하는 패치 저장소를 포함하며, 상기 제1 약물과 제2 약물이 동일한 것을 특징으로 하는 어레이.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 저장소가 제2 약물을 수용하여 보유하는 패치 저장소를 포함하며, 상기 제 1 약물과 제2 약물이 서로 상이한 것을 특징으로 하는 어레이.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 저장소가 상기 환자 피부 위의 선택된 영역을 둘러싸서 접촉하는 접착제 영역을 가지는 패치 저장소를 포함하는 것을 특징으로 하는 어레이.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 접착제 영역에 항균 물질이 구비된 것을 특징으로 하는 어레이.
  17. 제 11 항에 있어서, 상기 저장소가 지방 알콜, 산, 에스테르, 계면활성제, 매크로시클리스, 테르펜, 인지질, 피롤리돈, 아미드 및 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된 화학적 증진제를 포함하는 유체를 함유하는 것을 특징으로 하는 어레이.
  18. 제 12 항에 있어서, 상기 제2 약물은 단백질, 펩티드, DNA 성분, 유전자, 다당류, 백신, 합성 유기 화합물 및 합성 비-유기 화합물 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 어레이.
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