CN108430564B - 微针和芯片 - Google Patents

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Abstract

公开了用于流体的提取的微针和芯片。设置在基片(102)上的微针(101)包括沿着纵向轴线从具有斜面(505)的远端(504)延伸至在基片上的近端(506)的长形体(503)；该长形体包括沿其纵向方向延伸并且限定了流体路径(508)的毛细管孔(507)；近端与基片一体地连接，并且毛细管孔与基片的流体通道(309)流体连通。毛细管孔在远端中的横截面面积大于毛细管孔在近端中的横截面面积。

Description

微针和芯片
技术领域
本发明总体上涉及用于体液取样的微针和芯片。本发明具体涉及设置在基片上的微针。该微针包括沿着纵向轴线从具有斜面的远端延伸至在基片上的近端的长形体，该长形体包括沿其纵向方向延伸并且限定了流体路径的毛细管孔，近端连接至基片，并且毛细管孔与基片的流体通道流体连通。
背景技术
尽管微针有许多应用领域，但是绝大多数公开的微针涉及各种形式的药物递送。用于药物递送目的的微型针阵列的概念可以追溯到70年代的US3,964,482。科学文献中最早报道的微针之一是IEEE Trans Biomed Eng.1991年8月；38(8):758-68,Campbell(坎贝尔)等人的“Asilicon-based,three-dimensional neural interface:manufacturingprocesses for an intercortical electrode array.(硅基三维神经接口：用于皮质内电极阵列的制造过程)”中的一种异平面硅针阵列，该异平面硅针阵列在4.2mm×4.2mm的区域上具有100个1.5mm长的针。最终，就像20世纪后半叶属于微电子学那样，21世纪将属于生物传感技术。集成电路(IC)对我们今天的日常生活已经产生了巨大的影响并且利用批量制造生物传感的相同的微型化和成本效益可能会使临床诊断和健康监测从昂贵的实验室转移至小型手持用户设备。待测量的分析物的取样是生物传感的先决条件。科学论文中描述的设计中的许多设计具有提取体液即血液或组织液ISF的目的。已经证明了通过在血管系统中使用自然的“超压”成功提取血液。然而，通过扩散或其他机制实现在不受压力的情况下成功提取ISF是极少的或者甚至是不存在的。
发明内容
本发明的目的是撇开先前已知的微针的上述缺点和不足并提供改进的解决方案。
本发明的目的是提供一种改进的初始限定类型的微针，其允许容易地进行组织液ISF取样。
本发明的目的分别由所附权利要求中限定的微针和芯片来满足。
第一方面，本发明涉及一种微针，其设置在基片上，该微针包括：长形体，其沿着纵向轴线从具有斜面的远端延伸至在基片上的近端；该长形体包括沿其纵向方向延伸并限定了流体路径的毛细管孔，近端与基片一体地连接并且毛细管孔与基片的流体通道流体连通；其特征在于：毛细管孔在远端中的横截面面积大于毛细管孔在近端中的横截面面积。斜面被称为相对于毛细管孔的纵向轴线的斜切表面。
第二方面，本发明涉及一种芯片，该芯片包括：多个微针，所述多个微针一体地形成在基片上，每个微针包括：长形体，其沿着纵向轴线从具有斜面的远端延伸至在基片上的近端；该长形体包括沿其纵向方向延伸并限定了流体路径的毛细管孔，其中，毛细管孔在远端中的横截面面积大于毛细管孔在近端中的横截面面积；近端与基片一体地形成，并且第一流体路径与基片的流体通道流体连通；并且基片具有形成流体路径的流体通道，其中，流体通道的宽度大于流体通道的深度。
下面描述第一方面的附加或替代特征。
微针的毛细管孔的横截面面积可以沿着纵向方向从远端朝向近端逐渐减小。这有助于借助于作用在毛细管孔中的流体上的毛细管力而增强通过毛细管孔的流体流动。
毛细管孔的横截面(与纵向方向交叉)还可以包括至少一个圆角。这有助于毛细管孔的润湿，这对流体流动具有积极影响。
毛细管孔可以具有三角形横截面。已经证明三角形横截面在毛细管孔中提供了非常好的流体流动。本申请中的三角形横截面包括具有大致三角形形状的横截面，即具有凸形或凹形形状或直线形状的边缘，具有锐角的拐角和具有钝角的拐角以及圆形拐角。
毛细管孔的壁可以包括亲水表面，这增强了毛细管孔中的流体流动。
流体通道可以构造成向毛细管孔提供相对于大气压力的负压，从而增强通过毛细管孔的流体流动。例如可以用连接至流体通道的注射器产生负压。
微针的长形体还可以包括沿相对于纵向方向的径向方向延伸的横向孔，其中，横向孔与毛细管孔流体连通。这具有减小毛细管孔堵塞的风险的作用。
下面描述第二方面的替代或附加特征。
在芯片中，其中，毛细管孔的壁的至少一部分可以形成流体通道的壁的一部分，流体流动被增强。
芯片的流体通道可以包括具有小于90度的角度θ的方向变化。通过避免流体通道的急剧弯曲，流体流动被增强。
芯片还可以包括基部基片，该基部基片包括与流体通道流体连通的流体口，并且该流体口在基部基片的后侧中敞开。这为取样的流体提供了可以连接至传感器元件或其他流体通道的接入点。
流体口可以包括沿口的纵向方向朝向基部基片的后部增大的区域。这允许与其他流体通道比如导管或注射器的流体密封连接。
基部基片可以借助于阳极/直接键合操作性地连接至基片，这在不存在粘合剂堵塞流体通道的风险的情况下提供了强且不漏流体的密封。
芯片上的所述多个微针可以被与微针的远端齐平的边缘围绕。这具有测试对象的膜在与微针的远端接合期间被张紧的效果。
附图说明
通过以下参照附图对实施方式的详细描述，对本发明的上述及其他特征和优点的更透彻的理解将是明显的，在附图中：
图1是具有多个微针的芯片的示意性立体图；
图2是具有多个微针的芯片的示意性俯视图；
图3是具有流体通道的基片的仰视图；
图4是沿着图2中的线C-C的横截面图；
图5是微针的横截面图；
图6是沿着微针的纵向轴线的横截面图；
图7是具有流体通道的基片的仰视图；
图8是基片上的微针的示意性立体图；以及
图9是具有流体通道和毛细管孔的基片的后侧的示意性立体图。
具体实施方式
本发明基于以下见解。在仔细检查时，显然现有技术中的微针既不能以高产量制造，也不够坚固以允许哺乳动物的安全使用，或者实际提取是在以尽可能最小的字体描述的几个警告下执行的。现有技术中所描述的警告和免责声明的示例是例如仅在猪皮上、在对照研究中具有水泡或在提取之前除去最外皮层、角质层的哺乳动物上已证明提取。因此可以肯定地说，完全令人惊讶的是可以发明、设计和实现一种坚固的、批量生产的微针设计，其允许在仅使用毛细管力并且没有负压或吸力的情况下进行安全提取。
根据本发明的某些实施方式，本发明涉及一种微针芯片组的设计，该微针芯片组包括以彼此间隔100μm但不大于1mm的最小距离组织成阵列或矩阵的多个针，针具有与围绕结构处于同一平面或略低于围绕结构的尖的稍端，并且其中，稍端具有54.7度的斜面并且针的中空孔具有允许在不发生堵塞的情况下进行提取的毛细管尺寸和长度超过200μm的轴以及允许毛细管力一直作用于至后侧通道中的未对准的孔连接的收集通道/空隙/腔的液体的内部尺寸和几何形状。
根据本发明的一些实施方式，本发明的特征在于具有上述多个微针的芯片组，其中：
·针具有由晶面限定的尖的稍端
·每个针的斜面斜率由111个平面限定
·每个微针可以包括毛细管孔，例如单个毛细管孔。由此可以通过微针、流体腔和流体出口借助于毛细管吸力来提取体液。
·每个微针可以在远端处设置有罩以防止毛细管孔堵塞，由此在与微针的轴向或纵向延伸部分垂直的微针的横向方向上提供至少一个通向毛细管孔的开口。
·每个微针的毛细管孔可以设置有亲水表面。由此可以有助于体液的毛细管流动。
·每个微针可以包括沿着微针的纵向方向延伸的多个切割元件。由此皮肤可以被切割并打开以有利于体液的提取。
·每个微针中的孔洞的伸出在针的斜面上的周界以稍端位于周界外侧的方式与稍端相距一定距离。
·每个微针可以具有200-1000μm、优选地为400-900μm、更优选地为300-600μm的长度，并且外周长为400-800μm。由此微针具有适于穿透皮肤并提取体液的尺寸。
·孔洞的伸出在包含毛细管系统的一侧上的部分位于连接毛细管的外部，从而产生使表面张力最小化的最大化壁表面。
·孔洞与毛细管之间的每个连接应当设计成具有最小化的接触角度，以使得能够实现张力驱动流动。
·与流体接触的表面应当是亲水的。
·每个针的轴都没有柄。
·竖向孔洞可以由为选择性的和特定于某些分子的材料填充，并且由此产生集成的提取和传感芯片组。填充材料例如可以是葡萄糖氧化酶和碳粉，并且从而产生葡萄糖特定提取和传感芯片组。
·可以绕微针的周向在横向方向上设置多个开口。至少一个开口可以设置在沿着微针的纵向延伸部分的约中间位置。由此有利于体液的提取并且进一步降低了堵塞的风险。
根据本发明的一些实施方式，本发明的特征还在于上述芯片组中的所述多个针
·具有定尺寸成支承手指的稍端的框架结构，该框架结构构造为沿着微针的纵向方向突出的结构，并且该框架结构优选地具有小于15mm的直径。
·可以至少部分地被定尺寸成支承手指的稍端的框架结构包围。由此手指的稍端的皮肤可以被支承和张紧以有利于至少一个微针穿透进入皮肤。
·由围绕结构保护，该围绕结构至少突出至与针的稍端相同的平面，从而例如使得能够在本文中所描述的芯片组的MEMS制造的情况下对晶片进行处理。
·具有围绕结构，该围绕结构可以在皮肤被上述多个针穿透之前对皮肤进行拉伸。
·其中空结构构成用于体液取样的入口。由此可以提取体液比如组织液(ISF)并在对患者造成最低限度的不适感的情况下将其引入传感器。
·具有不同形式毛细管的收集网络，并且优点在于在不存在蒸发问题的情况下进行流体的收集和存储。因此，芯片可以进行取样并且分析可以异地进行。
·使竖向孔洞与收集毛细管之间的接合横向不对准，以允许液体润湿壁并且因此通过毛细管作用填充后侧上的收集通道。
·以彼此相距200μm的最小距离定位，以避免针床的影响。
·使斜面沿结晶学方向或优选地沿相同方向定向。
·定向成使得能够通过利用集成的例如刻蚀的毛细管实现至少一组针之间的连接。
·都可以与毛细管系统结合使得能够实现至流体出口的毛细管流动。构型
·在另一构型中，上述取样芯片组可以与传感单元结合使用。传感单元可以是通过其他方式结合或附接至提取芯片组的晶片但其也可以通过毛细管道或等效流动系统连接。
·传感单元可以配置成用于检测体液中的葡萄糖水平，即葡萄糖传感器。由此可以提供用于快速且准确地检测体液中的葡萄糖水平的传感器。
·传感器可以配置成用于检测体液中的乳酸、二氧化碳或其他分子的浓度或存在与否。由此可以提供用于快速且准确地检测体液中的上述分子或其他分子、离子或生物指标的水平的传感器。
在本发明的第一实施方式中，图1中的立体图中示出了总体标示为115的芯片。芯片115包括基片102，基片102具有布置在其上的多个微针101。每个微针包括延伸穿过微针和基片102的毛细管孔107。在上述段落中，毛细管孔107表示为竖向孔。基片102还包括具有上部边缘117的围绕壁112。上部边缘117可以具有与微针相同的高度。这被证明在测试对象的手指被假设为与微针相互作用的情况下是非常有用的，因为实现了皮肤的张紧效果。
在图2中，从上方示出了图1的芯片。该视图示出了微针101在基片102上的布置。微针101优选地布置成在相邻的微针之间具有200μm的最小距离A和B以避免针床效应。然而，相邻的微针之间的距离可以处于100μm至1mm的区间中。在该视图中还示出了线C-C，并且该虚线之后将用于限定穿过基片和微针的横截面。
图3中示出了提供微针之间的流体连通的流体通道309的形式。该图是从基片102的后侧观察到的视图。在该视图中示出了微针的毛细管孔107，并且毛细管孔107通向基片102的流体通道309。流体通道309是浅的，其宽度优选地大于对应的深度。流体通道可以包括减小的横截面面积以进一步增强流体通道中的流体流动(未示出)。流体通道绕流体通道口318以螺旋形式布置。在一个实施方式中，流体通道的形式可以包括连接外围微针(未示出)的毛细管孔的外围流动路径。这具有以下效果：即使流体通道309被堵塞，也允许流体流动到流体通道口318。
图4是沿着穿过一排微针和基片102的虚线C-C的横截面视图。因此，基片被剖开并从侧部视角观察。在该图中，微针101被示出为剖开。微针包括由微针的材料的晶面限定的斜面505。毛细管孔507与流体通道口318和流体通道309流体连通。基片102操作性地连接至包括流体口414的基部基片413。流体口414可以包括倾斜的侧壁，其提供了与其他装置的简单且流体密封的连接。基部基片413可以借助于本领域公知的键合如阳极键合或直接键合操作性地连接至基片102。
图5中进一步示出了微针101，其中，微针101被剖开。微针101包括具有远端504和在基片102上的近端506的长形体503。在该实施方式中，微针与基片一体地形成。这种制造过程可以涉及以下工艺步骤：
借助于光刻PL和利用例如深反应离子刻蚀DRIE进行的对基片102的干法蚀刻来限定长形体503。
利用各向异性湿法刻蚀来限定远端504的斜面505。
借助于在基片102上施用光致抗蚀剂并随后进行在斜面505上限定具有开口的掩模的光刻来限定用于毛细管孔507的掩模。
从基片102的前侧穿过斜面505上的掩模开口进行毛细管孔507的刻蚀。
在上面概述的示例性过程中，施用至基片102的光致抗蚀剂可以是喷涂抗蚀剂或干膜抗蚀剂。远端504的斜面505提供特别适用于生物传感应用的尖锐边缘。毛细管孔507在斜面505中敞开使得毛细管孔507的外周与斜面的尖锐边缘的稍端之间有一定距离。毛细管孔507从长形体503的远端504的斜面505朝向基片102上的近端506延伸。毛细管孔在远端504中的横截面面积大于毛细管孔507在近端506中的横截面面积。以这种方式，毛细管作用被增强并且通过毛细管孔507的流体流量增加。
图6中从上方示出了微针101的实施方式。在该图中示出了毛细管孔507的三角形横截面610。在该应用中，三角形横截面应当包含三个边缘与对应的拐角连接的形状。边缘可以是直的、弯曲的、凸的或凹的。拐角可以是锐角的、钝角的或具有不同半径或相同半径的圆形。因此，在该应用中，具有蛋形或心形的横截面被认为是三角形的。毛细管孔610的三角形形状。在图6中，毛细管孔507的形状是大致三角形的，其具有经由弯曲的拐角611连接至直线部分的凸状基部。已经证明毛细管孔507的这种形状对于从人体测试对象的手指提取组织液是非常有效的。
在图7中示出了基片102的后侧的放大视图。基片102的后侧的流体通道口318连接至多个流体通道309。在该图中，流体通道309的宽度被标示为W并且弯曲角度被标示为θ。为了提供张力驱动流体流，最大弯曲角度是90度。毛细管孔507也连接至流体通道309，使得毛细管孔的壁916的至少一部分形成流体通道309的壁的一部分。这在图9中进一步示出。
最后，在图8中示出了微针101的远端与上部边缘117是齐平的。该边缘在皮肤与芯片之间接触时提供皮肤的张紧效果。
与第一实施方式相关地公开的附加特征也可以应用于第二实施方式。
在一个实施方式中，基片102由硅制成，并且基部基片413由玻璃制成。
所附权利要求书撰写成限定本发明的范围，该范围包括所公开的实施方式及其可以源自本公开的改型和实施方案。

Claims (13)

1.一种微针(101)，其设置在基片(102)上，所述微针(101)包括：
长形体(503)，所述长形体(503)沿着纵向轴线从其具有斜面(505)的远端(504)延伸至在所述基片上的近端(506)，其中，
所述长形体包括沿其纵向方向延伸并限定了流体路径(508)的毛细管孔(507)；
所述近端连接至所述基片并且所述毛细管孔与所述基片的流体通道(309)流体连通；
所述微针具有300-600μm的长度并且所述微针的特征在于，
所述毛细管孔在所述远端中的横截面面积大于所述毛细管孔在所述近端中的横截面面积，并且其中，所述毛细管孔的横截面面积沿着所述纵向方向从所述远端朝向所述近端逐渐减小，并且
所述毛细管孔的壁(916)的至少一部分形成所述流体通道(309)的壁的一部分。
2.根据权利要求1所述的微针，其中，所述毛细管孔的横截面包括在相对于所述微针的所述纵向方向的垂直方向上的三角形横截面(610)。
3.根据权利要求2所述的微针，其中，所述毛细管孔的所述三角形横截面还包括至少一个圆形拐角(611)。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的微针，其中，所述毛细管孔包括亲水表面。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的微针，其中，所述流体通道构造成向所述毛细管孔提供相对于大气压力的负压，由此促进通过所述毛细管孔的流体流动。
6.根据权利要求1至3中的任一项所述的微针，其中，所述长形体还包括来自所述微针的一侧并沿相对于所述纵向方向的径向方向延伸的横向孔，其中，所述横向孔与所述毛细管孔流体连通。
7.一种芯片(115)，包括：
多个微针(101)，所述多个微针(101)一体地形成在基片(102)上，每个微针均具有300-600μm的长度并且包括：
长形体(503)，所述长形体(503)沿着纵向轴线从其具有斜面(505)的远端(504)延伸至其在所述基片上的近端(506)；
其中，所述长形体包括沿其纵向方向延伸并限定了流体路径的毛细管孔(507)，其中，所述毛细管孔在所述远端中的横截面面积(610)大于所述毛细管孔在所述近端中的横截面面积，并且其中，所述毛细管孔的横截面面积沿着所述纵向方向从所述远端朝向所述近端逐渐减小；
其中，所述近端与所述基片一体地形成，并且所述流体路径与所述基片的流体通道(309)流体连通；并且
其中，所述毛细管孔的壁(916)的至少一部分形成所述流体通道(309)的壁的一部分。
8.根据权利要求7所述的芯片(115)，其中，所述基片包括形成流体路径的流体通道，其中，所述流体通道的宽度(W)大于所述流体通道的深度(D)。
9.根据权利要求7或8所述的芯片，其中，所述流体通道包括小于90度的角度(θ)的方向变化。
10.根据权利要求7或8所述的芯片，还包括基部基片(413)，所述基部基片(413)包括与所述流体通道(309)流体连通的流体口(414)，并且所述流体口(414)在所述基部基片的后侧中敞开。
11.根据权利要求10所述的芯片，其中，所述流体口包括沿所述流体口的纵向方向朝向所述基部基片的后部增大的区域。
12.根据权利要求10所述的芯片，其中，所述基部基片(413)借助于键合操作性地连接至所述基片(102)。
13.根据权利要求7或8所述的芯片，其中，所述多个微针(101)被与所述微针的所述远端齐平的边缘(117)围绕。
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