CN114324196A - 用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备及其应用。所述可溶性聚合物微针包括具有光透明作用的可溶性聚合物，或者所述微针包括具有光透明作用的可溶性聚合物和光透明剂，所述可溶性聚合物的官能团包括羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种。所述光透明剂包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖。本发明的可溶性聚合物微针能够无痛、安全、有效地突破角质层的屏障作用，直接作用于真皮，迅速使得皮肤内部折射率均一化，使得皮肤组织变得对光透明。本发明解决了现有技术中由于光透明剂为溶液状态，只能通过注射、涂抹等方式进行递送而光透明效果不佳的问题。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，更具体地，涉及用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备及应用。
背景技术
光学成像技术由于无创性、高分辨率和高对比度等特点可以很好的应用于筛选、诊断和监测疾病。然而，皮肤本身的混浊特性限制了光在组织中的穿透深度，使得这些技术只能对浅表层组织进行成像，且图像对比度低。生物组织光透明技术为这一问题的解决带来了新思路，它通过向组织中引入光透明剂，暂时性提高组织中有型介质与无形介质之间的折射率匹配程度，从而降低组织的光散射，使生物组织变得“透明”，从而达到提高光在生物组织中穿透深度的目的。
光透明剂的应用可以通过注射和涂抹等方式给药。虽然真皮内注射方式给药能避开角质层的阻挡，便于光透明剂直接作用于真皮而获得较好的光透明效果。但在实际应用中，因其有创伤、操作方法和剂量难以掌控而无法推广。人们更加青睐皮肤表面涂抹这种简单易行的给药方法，但由于角质层的屏障作用而使得光透明效果并不是很好。虽然通过多种物理和化学手段辅助给药后，光透明剂对皮肤的光透明效果得到改善，但目前应用的物理方法操作复杂，实现起来较为繁琐，甚至对机体造成或轻或重的机械损伤；有些渗透促进剂对人体存在一定的毒副作用。这样，限制了光学成像技术的应用范围，因此，亟需寻找一种安全、方便、高效的光透明剂给药方式。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备及其应用，其目的在于将组织光透明技术与微针进行结合，而达到提高皮肤的光透明性的目的。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针，所述微针包括具有光透明作用的可溶性聚合物，所述可溶性聚合物的官能团包括羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种。
优选地，所述微针还包括光透明剂，所述光透明剂包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖。
优选地，所述可溶性聚合物为透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、羟丙基-β-环糊精、右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚丙二醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯基比咯烷酮中的一种或多种；所述可溶性聚合物的分子量为1000Da-500kDa。
优选地，所述针体为圆锥体形，所述针体的高度为50-1000μm，底径为50-1000μm，所述微针为由至少两个针体构成的微针阵列，相邻的两个所述针体的尖端距离为100-2000μm；每1cm2面积的所述可溶性聚合物微针中针体的数量为1-1000。
按照本发明的再一个方面，提供了一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备方法，所述方法包括：将可溶性聚合物溶解到溶剂中得到聚合物溶液，浇筑该聚合物溶液到微针模具上，经过真空移除气泡、干燥、剥离后，得到所述可溶性聚合物微针。
按照本发明的又一个方面，提供了一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备方法，所述方法还包括，将可溶性聚合物和光透明剂溶解到溶剂中得到聚合物混合溶液,浇筑该聚合物混合溶液到微针模具上，经过真空移除气泡、干燥、剥离后，得到所述可溶性聚合物微针。
优选地，所述聚合物溶液中可溶性聚合物的质量分数为1％-70％。
优选地，所述聚合物混合溶液中所述可溶性聚合物的质量分数为10％-50％，且所述光透明剂的质量分数为1％-30％。
优选地，所述溶剂为去离子水、乙醇、乙二醇、丙醇、乙酸、丙酮、无水二氯甲烷中的一种或多种。
按照本发明的又一个方面，提供了如上文所述的可溶性聚合物微针在光学成像技术中的应用。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，至少能够取得下列有益效果。
(1)本发明能够快速地提高皮肤的光透明性。本发明的可溶性聚合物微针能够无痛、安全、有效地突破角质层的屏障作用，直接作用于真皮，迅速使得皮肤内部折射率均一化，使得皮肤组织变得对光透明。本发明解决了现有技术中由于光透明剂为溶液状态，只能通过注射、涂抹等方式进行递送而光透明效果不佳的问题。
(2)本发明中严格控制聚合物的分子量，并控制聚合物溶液中聚合物的质量分数，以保证可以得到机械强度足够的微针针体。避免使用过程中针体的断裂等情况出现。
(3)本发明提供的用于增强皮肤光透明性的可溶性微针可通过简单地增加针阵列的密度而进一步提高微针的光透明效果。
(4)本发明的可溶性聚合物微针使得皮肤组织变得对光透明，从而提高光学相干断层扫描、光声成像、共聚焦非线性显微镜、高速成像、体内荧光流式细胞术和反射光谱等光学成像技术的成像深度和对比度。
(5)所用可溶性聚合物和光透明剂均具有良好可溶性、生物相容性，对机体无毒副作用。
(6)制备过程简单、成本低廉，易于规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例提供的可溶性微针的制备方法流程示意图；
图2A-2D是本发明实施例1提供的针体数量依次为9×9、10×10、12×12、14×14的可溶性微针处理离体猪皮后，在400-1100nm范围内的透射光谱图；其中，曲线从上至下所对应的波长依次为1064nm、810nm、755nm、670nm、650nm、640nm、630nm、615nm、595nm、590nm、570nm、560nm、550nm、532nm、515nm、410nm；
图3A-3D是本发明实施例2提供的针体数量依次为9×9、10×10、12×12、14×14的可溶性微针处理离体猪皮后，在400-1100nm范围内的透射光谱图；其中，曲线从上至下所对应的波长依次为1064nm、810nm、755nm、670nm、650nm、640nm、630nm、615nm、595nm、590nm、570nm、560nm、550nm、532nm、515nm、410nm；
图4A-4D是本发明实施例3提供的针体数量依次为9×9、10×10、12×12、14×14的可溶性微针处理离体猪皮后，在400-1100nm范围内的透射光谱图，其中，曲线从上至下所对应的波长依次为1064nm、810nm、755nm、670nm、650nm、640nm、630nm、615nm、595nm、590nm、570nm、560nm、550nm、532nm、515nm、410nm。
在所有附图中，相同的附图标记用来表示相同的元件或结构，其中：
101-针体。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明的一个实施例提供一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针，所述微针包括具有光透明作用的可溶性聚合物，所述可溶性聚合物的官能团包括羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种。
需要说明的是，本发明采用含有羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种的可溶性聚合物可以用于增强皮肤光透明性的原理如下：
(1)蛋白质溶解机制：含有氢键的可溶性聚合物和胶原蛋白形成氢键和氢键桥而破坏水合壳和水介导的氢键稳定的胶原高阶结构，使蛋白质溶解而降低蛋白质的折射率，使得组织的折射率均一化而达到光透明的效果。
(2)折射率匹配：含有酰胺基的可溶性聚合物进入组织中可以提高组织中无形成分的折射率，从而降低折射率差，提高光在皮肤组织中的穿透深度。
(3)脱色作用：含有多极性基团，如含有羟基、氨基、羧基等中的多种的可溶性聚合物可以去除组织中的色素，降低皮肤组织对光的吸收而达到光透明的效果。
示例性地，所述可溶性聚合物为透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、羟丙基-β-环糊精、右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚丙二醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯基比咯烷酮中的一种或多种；所述可溶性聚合物的分子量为1000Da-500kDa。该分子量若过小，小于1000Da时，无法满足微针的机械强度要求，若该分子量过大，大于500kDa时，聚合物的渗透能力比较差而使得光透明效果差。
本发明的另一个实施例提供一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针，所述微针包括具有光透明作用的可溶性聚合物和光透明剂，所述可溶性聚合物的官能团包括羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种；所述光透明剂包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖。
在一种可行的方式中，所述针体为圆锥体形，任一个针体的高度为50-1000μm，任一个针体的底径为50-1000μm，相邻的两个所述针体的尖端距离为100-2000μm；每1cm2面积的所述可溶性聚合物微针中针体的数量为1-1000。此处，可以通过使用激光或其他方式调控PDMS或硅胶等材料上形成的锥形孔数量来实现针体密度的改变。
本发明另一个实施例提供了一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备方法，所述方法包括：将含有羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种的可溶性聚合物溶解到溶剂中得到聚合物溶液，浇筑该聚合物溶液到微针模具上，经过真空移除气泡、干燥、剥离后，得到所述可溶性聚合物微针。
其中，所述聚合物溶液中可溶性聚合物的质量分数为1％-70％。所述溶剂为去离子水、乙醇、乙二醇、丙醇、乙酸、丙酮、无水二氯甲烷中的一种或多种。
本发明又一个实施例提供了一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针的制备方法，所述方法还包括，将含有羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种的可溶性聚合物和光透明剂溶解到溶剂中得到聚合物混合溶液；将聚合物混合溶液浇筑到微针模具上，经过真空移除气泡、干燥、剥离后，得到所述可溶性聚合物微针。
其中，所述聚合物混合溶液中所述可溶性聚合物的质量分数为10％-50％，且所述光透明剂的质量分数为1％-30％；所述溶剂为去离子水、乙醇、乙二醇、丙醇、乙酸、丙酮、无水二氯甲烷中的一种或多种。
按照本发明的又一个方面，提供了如上文所述的可溶性聚合物微针在光学成像技术中的应用。通过将可溶性微针作用到离体的动物皮肤组织上或已死亡的人体或动物体的皮肤组织上后，微针针体逐渐溶解而发挥光透明作用，以提高光学相干断层扫描、光声成像、共聚焦非线性显微镜、高速成像、体内荧光流式细胞术和反射光谱等光学成像技术的成像对比度和深度。
下面，通过几个具体实施例对本发明的技术方案进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种可溶性聚合物微针的制备方法。参见图1，该方法包括下列步骤：
(1)将PDMS预聚物和固化剂按10:1w/w的比例进行混合,充分搅拌均匀再抽真空，置于80℃真空干燥箱固化2小时得到PDMS模片。再将激光束在平坦且硬化的1cm×1cm PDMS模片上打孔，形成一系列排列整齐的锥形孔，孔的数量分别为9×9、10×10、12×12、14×14，形成孔的深度为300μm。由此，得到4个孔数量不同的PDMS微针模具。
(2)将100mg透明质酸(20-40kDa)粉末逐步加入到1000μL去离子水中，充分搅拌后，配置成均匀聚合物溶液。将配好的溶液倒入4个孔数量不同的PDMS微针模具中，然后将其放入真空干燥箱中采用85KPa抽真空10min两次以移除气泡并使溶液能够更好的进入PDMS模具的孔隙中。静置于玻璃真空干燥器中24小时后，用镊子将制作好的可溶性聚合物微针从PDMS模具剥离出来，得到4个针体密度不同的可溶性微针。
效果验证：
室温25℃下，将4个微针轻轻按压在处理好的离体猪皮上，10-15分钟微针完全融化后，分别测量0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60min时猪皮在400-1100nm范围内4个微针的透射光谱。
该4个针体密度不同的微针的透射光谱的结果参见图2A-2D，可以看出，透明质酸具有光透明作用，且波长在515nm-1064nm之间时，随着透明质酸微针密度的增加，皮肤的透光率增加。
将微针轻轻按压在处理好的已死亡小鼠背侧皮肤上，10-15分钟微针完全融化，然后在0、10、20、30、40、50、60min时，观察光透明效果。
通过观察，透明质酸具有光透明作用，且随着透明质酸微针密度的增加，皮肤光透明效果越好。
实施例2
本实施例提供一种可溶性聚合物微针的制备方法。该方法包括下列步骤：
(1)将PDMS预聚物和固化剂按10:1w/w的比例进行混合,充分搅拌均匀再抽真空，置于80℃真空干燥箱固化2小时得到PDMS模片。再将激光束在平坦且硬化的1cm×1cm PDMS模片上打孔，形成一系列排列整齐的锥形孔，孔的数量分别为9×9、10×10、12×12、14×14，形成孔的深度为300μm。由此，得到4个孔数量不同的PDMS微针模具。
(2)将0.9mg右旋糖酐(50-70kDa)和89.1mg聚乙烯醇(100-110kDa)分别逐步加入到210μL去离子水中，置于磁力搅拌器上搅拌并加热至沸腾，得到聚合物混合溶液。冷却至室温后，将配好的溶液倒入4个孔数量不同的PDMS微针模具中，然后将其放入真空干燥箱中采用85KPa抽真空10min两次以移除气泡并使溶液能够更好的进入PDMS模具的孔隙中。静置于玻璃真空干燥器中一昼夜后，用镊子将制作好的可溶性聚合物微针从PDMS模具剥离。
效果验证：
室温25℃下，将4个微针轻轻按压在处理好的离体猪皮上，10-15分钟微针完全融化后，分别测量0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60min时猪皮在400-1100nm范围内4个微针的透射光谱。
该4个针体密度不同的可溶性微针的透射光谱的结果参见图3A-3D，可以看出，右旋糖酐和聚乙烯醇复合微针具有光透明作用，且波长在515nm-1064nm之间时，随着微针密度的增加，皮肤的透光率增加。
将微针轻轻按压在处理好的已死亡小鼠背侧皮肤上，10-15分钟微针完全融化，然后在0、10、20、30、40、50、60min时，观察光透明效果。
通过观察，右旋糖酐和聚乙烯醇复合微针具有光透明作用，且随着微针密度的增加，光透明效果越好。
实施例3
本实施例提供一种可溶性聚合物微针的制备方法。该方法包括下列步骤：
(1)将PDMS预聚物和固化剂按10:1w/w的比例进行混合,充分搅拌均匀再抽真空，置于80℃真空干燥箱固化2小时得到PDMS模片。再将激光束在平坦且硬化的1cm×1cm PDMS模片上打孔，形成一系列排列整齐的锥形孔，孔的数量分别为9×9、10×10、12×12、14×14，形成孔的深度为300μm。由此，得到4个孔数量不同的PDMS微针模具。
(2)将80mg聚乙烯醇(10-20kDa)和60mg的蔗糖逐步加入到150μL去离子水中,充分搅拌后，配置成均匀聚合物混合溶液。将配好的溶液倒入4个孔数量不同的PDMS微针模具中，然后将其放入真空干燥箱中采用85KPa抽真空10min两次以移除气泡并使溶液能够更好的进入PDMS模具的孔隙中。静置于玻璃真空干燥器中24小时后，用镊子将制作好的可溶性聚合物微针从PDMS模具剥离出来，得到4个针体密度不同的可溶性微针。
该4个针体密度不同的可溶性微针的透射光谱的结果参见图4A-4D，可以看出，聚乙烯醇和蔗糖微针具有光透明作用，且波长在515nm-1064nm之间时，随着微针密度的增加，皮肤的透光率增加。
将微针轻轻按压在处理好的已死亡小鼠背侧皮肤上，10-15分钟微针完全融化，然后在0、10、20、30、40、50、60min时，观察光透明效果。
通过观察，聚乙烯醇和蔗糖微针具有光透明作用，且随着微针密度的增加，皮肤光透明效果越好。
实施例4-14
实施例4-14与实施例1的制备方法相同，其不同之处在下表1中示出。
表1实施例4-14中所采用的原料及溶剂
将通过实施例4-14制备得到的微针分别轻轻按压在处理好的已死亡小鼠背侧皮肤上，10-15分钟微针完全融化，然后在0、10、20、30、40、50、60min时，观察光透明效果。
通过观察，实施例4-14中制备得到的可溶性聚合物微针均具有光透明作用。
实施例15-22
实施例15-22与实施例3的制备方法相同，其不同之处在下表2中示出。
表2实施例15-22中所采用的原料及溶剂
将通过实施例15-22制备得到的微针分别轻轻按压在处理好的已死亡小鼠背侧皮肤上，10-15分钟微针完全融化，然后在0、10、20、30、40、50、60min时，观察光透明效果。
通过观察，实施例15-22制备得到的可溶性聚合物微针均具有光透明作用。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于增强皮肤光透明性的可溶性聚合物微针，其特征在于，所述微针包括具有光透明作用的可溶性聚合物，所述可溶性聚合物的官能团包括羟基、酰胺基、羧基、氨基中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述微针还包括光透明剂，所述光透明剂包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖。
3.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述可溶性聚合物为透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、羟丙基-β-环糊精、右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚丙二醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯基比咯烷酮中的一种或多种；所述可溶性聚合物的分子量为1000Da-500kDa。
4.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述微针包括针体(101)，所述针体(101)为圆锥体形，所述针体的高度为50-1000μm，底径为50-1000μm，相邻的两个所述针体(101)的尖端距离为100-2000μm；每1cm2面积的所述微针中针体(101)的数量为1-1000。
5.一种权利要求1、3或4所述的可溶性聚合物微针的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将可溶性聚合物溶解到溶剂中得到聚合物溶液，浇筑该聚合物溶液到微针模具上，经过真空移除气泡、干燥、剥离后，得到所述可溶性聚合物微针。
6.一种权利要求2、3或4所述的可溶性聚合物微针的制备方法，其特征在于，所述方法包括:
将可溶性聚合物和光透明剂溶解到溶剂中得到聚合物混合溶液,浇筑该聚合物混合溶液到微针模具上，经过真空移除气泡、干燥、剥离后，得到所述可溶性聚合物微针。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物溶液中可溶性聚合物的质量分数为1％-70％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物混合溶液中所述可溶性聚合物的质量分数为10％-50％，且所述光透明剂的质量分数为1％-30％。
9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为去离子水、乙醇、乙二醇、丙醇、乙酸、丙酮、无水二氯甲烷中的一种或多种。
10.根据权利要求1-4任一项所述的可溶性聚合物微针在光学成像技术中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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