CN104066475A - 迅速溶解型微针 - Google Patents

Abstract

本发明提供短时间内溶解，吸收的微针材料，缩短微针的起效时间。微针材料选择水溶性高分子和单糖类以及2糖类中的1种或几种糖类的混合物。适合的水溶性高分子，如合成高分子，蛋白质，多糖类，或者是这些高分子的混合物。适合的糖类，如葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖中任意1种或者是这些糖类的混合物。

Description

迅速溶解型微针

技术领域

本发明是为了给皮肤表层和/或皮肤角质层起修饰性效果和/或机能性效果而制造的迅速溶解型微针材料的说明。

背景技术

通常，有效成分进入人体的方式主要有口服和透皮方式。代表性的透皮方式是注射。但是，注射需要医生·护士等专业技术人员的操作，并且注射伴随疼痛，还可能传染艾滋病和B型肝炎。所以，对很多人来说注射是不受欢迎的方法。近年，利用微针的无痛透皮技术受到关注(专利文献1，非专利文献1)。

这里指的有效成分是如药物或化妆品，给人体投药之后起改善作用的物质。

角质层是有效成分经皮透过的主要屏障，所以，涂布在皮肤表面的有效成分不能充分透过皮肤。但是，微针具有可以穿刺角质层的优点，因此有效成分透过率也远远高于涂布法。把上述微针大量集聚在基板上可以制造微针陈列。另外，给微针陈列附加贴附用粘性胶布和可以维持无菌状态的保护膜等各种胶布，即成为使用方便的微针贴剂。

这里指的胶布是把粘合剂涂布在薄膜、布或纸的表面而成的粘性贴。

利用可在体内溶解后被代谢吸收的水溶性高分子作为材料制造微针。即使，微针在体内被折断，留在体内也不会导致医疗事故。另外，把有效成分添加到水溶性高分子中的话，刺入皮内、皮下的微针在体内进行溶解，达成容易给药的目的(专利文献2)。

特别是，利用透明质酸和胶原蛋白等生体溶解性高分子制造的微针刺入到皮肤之后，体内的水分扩散到针体，得到水分的针体变膨胀，然后完全溶解到皮下。因此，溶解在针体的透明质酸和胶原蛋白在皮下呈现抗皱纹效果，并且把溶解在针体内的有效成分和有效物质扩散到皮肤内(专利文献3,4)。

选用透明质酸等水溶性高分子为主材料制造的微针在皮下进行膨胀和溶解平均需要3～10小时，主要影响因素是体内的水分。所以，使用微针陈列的时候，大多选择睡前贴，因此在医院和美容院使用此类微针比较困难。另外，以医疗为目的使用微针时，刺入皮肤之后溶解也需要很长时间。因此，要改善患者的QOL需要缩短微针溶解时间。糖尿病患者使用胰岛素微针时，需要短时间内降低血糖值。还有，使用疫苗微针时，如果30分钟内在皮下溶解的话，其使用方便性大幅度得到改善。

这里所指微针陈列投药给皮肤是把微针刺入皮肤之后一定时间内保持此状态的意思。

我公司在世界上最先开始制造利用微针的商业性化妆品，并在2008年10月开始销售(非专利文献1)。但是，这种微针进行膨胀和溶解需要较长时间，因此，消费者强烈希望改善微针的溶解速度，提高有效成分起效时间。

配方在微针陈列中的有效成分，也有的是非常昂贵或只能得到微量的成分。因此，要把高价贵重的有效成分包含于微针中，利用过去的技术制造微针陈列的话，药物不仅包含在针体，也包含在基板部。微针刺入皮肤之后，针体部分的有效成分能吸收到体内，但存在于基板部的药物无法进入体内，最终被废弃，导致高价有效成分利用度降低的结果。为了避免高价有效成分的损失，有效成分只包含在微针尖端部为好。

使有效成分只包含在微针尖端部的微针制造方法是把微针尖端浸渍在有效成分水溶液中，使有效成分只粘附在微针尖端部(专利文献5)。但是，利用过去方法把有效成分粘附在微针尖端的话，刺入皮肤时粘附部位出现折断或剥落的现象，导致有效成分不能充分进入体内的结果。因此，本发明解决上述诸多问题。

【先行技术文献】

【专利文献】

【专利文献1】特表2002－517300号公报

【专利文献2】特开2003－238347号公报

【专利文献3】特开2009－273872号公报

【专利文献4】特开2010－029634号公报

【专利文献5】国际公开第2008/139648号

【非专利文献】

【非专利文献1】权英淑，神山文男「The Road to the microneedle-market」，药剂学，社团法人日本药剂学会，平成21年9月，第69卷，第4号，p.272－276.

发明内容

本发明要解决的课题

本发明要解决的课题是，提供迅速溶解，迅速吸收到体内的微针，解决上述过去技术的诸多问题。换言之，研究微针贴剂的设计，提供迅速膨胀和溶解的微针陈列材料。

解决课题的手段

为了解决上述课题，所发明的迅速溶解型微针特点是使用水溶性高分子和单糖类以及2糖类中的1种或几种糖类的混合物作为材料。

水溶性高分子中添加单糖类和2糖类，其含量占上述混合物材料总重量的5～40重量百分比。使用此材料制造的微针，刺入皮肤之后30分钟内可以溶解。单糖类和2糖类的总量低于5重量百分比的话，溶解时间的缩短效果不明显。但是，超过40重量百分比的话，微针的机械强度降低，很难制造良好的微针，并且，使用微针时，出现不易刺入皮肤内的现象。制造微针时常用的方法是，在常温下把材料水溶液灌注在模具内，干燥之后从模具中取出即可。但是，随着微针机械强度的降低，干燥之后不易从铸模中取出微针。另外，机械强度较低的微针，刺入皮肤时，出现折断现象不能进到皮肤。

所谓水溶性高分子是指合成高分子，如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇；蛋白质，如胶原蛋白(或是水解胶原蛋白)，明胶；多糖类，如透明质酸，糊精，右旋糖酐，蛋白聚糖，硫酸软骨素钠；羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素等都是适合的材料。

与水溶性高分子混合的单糖类、2糖类是指，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，海藻糖等或其混合物都是适合的材料。其中，最适合的糖类是葡萄糖。

使用微针陈列的时候，刺入皮肤内的是针体部。因此，针体部的材料是水溶性高分子和单糖类或2糖类中选择的1种或者几种糖类的混合物的时候，微针陈列基板部的材料不一定与针体部的材料相同。

另外，微针中可以添加化妆品材料或药效成分，特别是高分子药效成分等。有效成分的适当添加量是总重量的0.001％到20％。上述化妆品的材料可以选用，如抗坏血酸棕榈酸酯，鞠酸，传明酸，油用性甘草提取物，维生素A衍生物，胎盘提取物，腺苷硫酸镁等美白成分；维生素A，维生素A酸，维生素A醋酸酯，维生素A棕榈酸酯，EGF，培养细胞提取物，腺苷等抗皱成分；α―生育酚，维生素E醋酸酯，辣椒素，壬酸香草酰胺等促进血液循环的成分；羟苯基丁酮，月见草提取物，海藻提取物等具有减肥效果的成分；异丙基甲基苯酚，光敏剂，氧化锌等抗菌成分；维生素D2，维生素D3，维生素K等维生素。

上述高分子药效成分，如生理活性肽类和其衍生物，核酸，寡核苷酸，起疫苗作用的的各种抗原蛋白，细菌,病毒断片等。

上述生理活性肽类和衍生物，例如，降血钙素，促肾上腺皮质激素，甲状旁腺激素(PTH)，hPTH(1→34)，胰岛素，艾塞那肽和艾塞那肽衍生物，胰泌素，催产素，血管紧张素，β－内啡肽，胰高血糖素，赖氨加压素，生长抑素，胃泌素，黄体生成素释放激素，脑啡肽，神经加压素，心房钠尿肽，生长激素，生长素释放激素，FGF，舒缓激肽，P物质，强啡肽，促红细胞生成素，促甲状腺激素，催乳素，干扰素，白细胞介素，G－CSF，谷胱甘肽过氧化物酶，超氧化物歧化酶，去氨加压素，促生长因子，内皮素，以及上述物质的盐类等。抗原蛋白质有流行性感冒病毒抗原，HBs表面抗原，HBe抗原等。

添加泛用性有效成分时，先把有效成分溶解在微针材料水溶液中，然后灌注在模具内，并进行干燥，待干燥之后从模具中取出即可。利用这种常用的方法就可以制造含有有效成分的微针陈列。

添加高价的有效成分时，把有效成分包含在整个微针陈列的话，包含在基板部的有效成分就会损失掉。所以，把有效成分尽量只包含在微针尖端部。但是，只是用把微针尖端部浸渍在有效成分水溶液的方法来制造有效成分粘附在微针尖端部的微针陈列的话，刺入皮肤时有效成分粘附部位会出现折断和剥离的现象，导致有效成分不能充分进入体内的结果。

如果有效成分是水溶液，参考以下方法可以提高有效成分的吸收。先选择水溶性高分子和糖类(单糖类或2糖类)的混合物为材料制造微针。再把有效成分溶解在水溶性高分子和糖类(单糖类或2糖类)的混合物水溶液中，然后把微针尖端部浸渍在有效成分溶液中，使有效成分粘附在微针尖端部，之后进行干燥即可。使用这种方法制造微针，有效成分与水溶性高分子和糖类的混合物均包含在微针尖端部。因此，微针和有效成分成一体化，刺入皮肤时不会出现有效成分剥落的现象，并完全吸收到体内。

所谓的一体化是,粘附之前的微针尖端部和粘附之后的微针尖端之间不存在明显界面。在境界部分，有效成分水溶液溶解部分微针。因此，可认为有效成分具有浓度梯度。这时，微针材料的组成和用于有效成分水溶液的水溶性高分子和糖类(单糖类或2糖类)混合物的组成，可以相同也可以相异。如果是同样的物质，可以制造一体化的微针。即使选用不同水溶性高分子或糖类，也都具有水溶性的话干燥之后界面会完全消失使成一体，使用时不会出现有效成分剥落的现象。

发明效果

如果微针在皮肤内迅速溶解，可以大幅度缩短微针陈列的吸收时间。微针在30分钟，甚至在15分钟内溶解的话，其使用方法变得更加简单，并在皮肤专科或美容院作为化妆品被广泛消费者利用。另外，作为医疗用品被诸多患者利用时，可以大幅度缩短微针吸收时间，减轻患者的负担。

况且，有效成分包含在微针尖端部成一体化的话，微针刺入皮肤时有效成分不会剥落，可以有效得利用高价有效成分。

附图说明

【图1】图1是微针材料水溶液填充在具有凹陷部的微针铸模时的断面图。

【图2】图2是利用铸模制造的微针断面图。

【图3】图3是使用前后微针的形状比较图。

具体实施方式

其次，参考附图详细说明本发明的实施例，但是，本发明不一定限于以下的实施例。

〔实施例1～24以及比较例1～13〕

(微针陈列的制造法)

在实施例1～24以及比较例1～13中记述的微针陈列是使用表1和表2中的材料制造而成。并且，在实施例11，12，17以及19中补加了后述的有效成分。

表1以及表2中所示的水溶性高分子的详细信息如下。

透明质酸是KIKKOMAN BIOCHEMIFA股份有限公司生产，其分子量是80万(商品名：FCH－80LE)，右旋糖酐是购于日本BULK药品股份有限公司(商品名：右旋糖酐70)，聚乙烯吡咯烷酮是日本BASF股份有限公司生产(商品名：Kollidon12PF)，胶原蛋白是Nippi股份有限公司生产(商品名：RiasShark)，明胶是Nippi股份有限公司生产(商品名：Nippi Highgrade gelatin A P A T)，蛋白聚糖是Biomatec japan股份有限公司生产(商品名：Natural Proteoglycan)。

表1以及表2中的糖类如单糖类、2糖类，鞠酸，腺苷，维甲酸和α－生育酚，软骨素硫酸钠，聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素等都是从和光纯药股份有限公司购买。

选用表1和表2中所示的材料，利用图1中的铸模制造微针陈列。

即，利用光照射感光性树脂材料的平版印刷术制作所定形状微针模型，之后进行电铸加工所定形状的具有凹陷部的微针铸模。图1表示，铸模1和在铸模表面灌注的微针材料水溶液2。

形成微针的凹陷部11是，入口直径0.2mm，底部直径0.04mm，深度0.8m的圆锥台形状，并以0.6mm的间隔排列成格子状，每1cm2排成250根。另外，此铸模1是1边长10cm的正方形。

图2表示使用此铸模制造的微针陈列断面形状。每一根微针是，针底面直径b0.2mm，尖端直径c0.04mm，高度a0.8mm的圆锥台形，并以0.6mm的间隔排列成格子状。微针陈列成圆形的时候，1cm2内包含250根微针。以下，此形状的微针陈列记载为800－MN。

利用相同的方法制造针底面直径b0.4mm，尖端直径c0.01mm，高度a0.2mm的圆锥台形的微针，以下，记载为200－MN。同样，1cm2内包含250根微针。

并且，在实施例11，12，17以及19中补加了表1中所示的有效成分，如鞠酸，腺苷，维甲酸和α－生育酚。首先，把微针材料混合物用水溶解，使固体含量在5～20％。然后把有效成分，如鞠酸，腺苷，维甲酸和α－生育酚用少量乙醇溶解，并添加到微针材料水溶液中进行混合。在室温下把上述混合液浇铸在具有凹陷部的铸模内，蒸发水分进行干燥之后剥离就可制造微针陈列。微针陈列切成直径1cm的圆形。

上述微针陈列贴附在直径2cm的圆形，涂有粘合剂的厚度16μm PET表面，即可制造微针贴剂。

(微针陈列人体内溶解性试验)

参考表1，2中所示的各种水溶性高分子和糖类的组合，制造微针陈列，并有4名受试者使用此微针陈列。所谓使用微针是微针刺入皮肤之后，一定时间保持此状态。200－MN的受试部位是脸部，800－MN的受试部位是上臂。关于200－MN的试验，使用15分钟之后取出微针陈列，用显微镜观察微针的溶解程度。4名受试者中至少有1名受试者的微针溶解不完全的话，进行复试，并观察30分钟之后的溶解程度。关于800－MN的试验，使用30分钟之后取出微针陈列，用显微镜观察微针的溶解程度。结果分为「完全溶解」或「不完全溶解」，表1的结果表示4人中微针完全溶解的人数百分比。如果，表示成3/4是指4人中3人出现完全溶解现象。并且，「完全溶解」是指刺入皮肤内的针体完全溶解并消失，「不完全溶解」是指试验结束仍残留一部分针体。

表1是实施例的组成以及结果，表2是比较例的组成以及结果。表1所示，本发明中的微针大概30分钟内完全溶解。

并且，在表1,2中糖类的添加量是水溶性高分子+糖类材料总重量的重量百分比。有效成分K表示鞠酸，A表示腺苷，R表示维甲酸，V表示α－生育酚，添加量是材料(水溶性高分子+糖类)总重量的重量百分比。另外，*表示不能制造良好的微针陈列和不能用于皮肤试验的意思。

图3表示使用前后微针形状变化的比较。A是微针200－MN刺入皮肤之前的照片。B是200－MN刺入皮肤之后出现「不完全溶解」现象时的照片。C是200－MN刺入皮肤后出现「完全溶解」现象时的照片。D是微针800－MN刺入皮肤之前的照片。E是800－MN刺入皮肤后出现「不完全溶解」现象时的照片。F是800－MN刺入皮肤后出现「完全溶解」现象时的照片。

【表1】

微针陈列人体内溶解性试验 实施例

【表2】

微针陈列人体内溶解性试验 比较例

(迅速溶解性微针中填充有效成分的方法)

把牛胰岛素(nacalai tesque Co.,Ltd)溶解在pH2.5的盐酸水溶液中，然后添加含有8％透明质酸(FCH－80LE)的水溶液和含有2％葡萄糖的水溶液，进行混合，制造相对于牛胰岛素含1.0(U)/ml有效成分的水溶液。

采用与实施例17同样的方法制造针长800μm的微针陈列，之后把微针尖端300μm的部分浸渍在有效成分水溶液中，取出进行干燥。每一枚微针陈列中的牛胰岛素含量为0.08U。以下，此微针陈列略记为含有牛胰岛素的微针陈列A。

牛胰岛素(nacalai tesque Co.,Ltd)溶解在pH2.5的盐酸水溶液中，然后添加含有7％的羟乙基纤维素水溶液和含有3％葡萄糖的水溶液，进行混合，制造相对于牛胰岛素含1.0(U)/ml有效成分的水溶液。

采用与实施例26同样的方法制造针长800μm的微针陈列，之后把微针尖端部250μm的部分浸渍在有效成分水溶液中，取出进行干燥。每一枚微针陈列中的牛胰岛素含量为0.07U。以下，此微针陈列略记为含有牛胰岛素的微针陈列B。

卵蛋白质(nacalai tesque Co.,Ltd)溶解在pH7.5的磷酸缓冲液中，然后添加含有8％透明质酸(FCH－80LE)的水溶液和含有2％海藻糖(林原股份有限公司)的水溶液，进行混合，制造相对于卵蛋白质含100μg/ml有效成分的水溶液。

采用与实施例26同样的方法制造针长800μm的微针陈列，之后把微针尖端部200μm的部分浸渍在有效成分水溶液中，取出进行干燥。每一枚微针陈列中的卵蛋白质含量为6μg。以下，此微针陈列略记为含有卵蛋白质的微针陈列。

准备3只Wistar雄性大鼠，在麻醉状态下剪除腹部鼠毛。然后使用弹簧式给药辅助器给大鼠使用含牛胰岛素的微针陈列A和B，含卵蛋白质的微针陈列各3枚。使用微针的时候，用胶带固定微针陈列。30分钟之后，取出微针陈列，用显微镜观察微针溶解程度。结果，所有的微针在大鼠皮肤内完全溶解。

Claims (9)

1.一种微针，其特征在于，选用水溶性高分子和，单糖类以及2糖类中的1种或几种糖类的混合物作为微针材料。

2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，上述糖类混合物占微针材料总重量的5～40重量百分比。

3.根据权利要求1或2所述的微针，其特征在于，微针刺入皮肤之后30分钟内溶解。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的微针，其特征在于，上述糖类是，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，以及这些糖类的混合物中选择的1种或几种。

5.根据权利要求4所述的微针，其特征在于，上述糖类是葡萄糖。

6.根据权利要求1～3中任一项所述的微针，其特征在于，上述水溶性高分子是，合成高分子，蛋白质，多糖类，或者是这些水溶性高分子的混合物。

7.根据权利要求6所述的微针，其特征在于，上述水溶性高分子是，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，胶原蛋白，明胶，透明质酸(钠)，糊精，右旋糖酐，蛋白聚糖，软骨素硫酸钠，羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素中任意1种或者是其混合物。

8.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，微针陈列的微针尖端部粘附有效成分的时候，先把有效成分溶解在水溶性高分子和单糖类或2糖类的混合物的水溶液中，然后把微针尖端部浸渍在该有效成分水溶液中，使有效成分粘附在微针尖端成一体化。

9.一种采用水溶性高分子和，以葡萄糖为主的单糖类或2糖类或者是两者的混合物为材料的微针陈列的迅速溶解方法。