CN110947085A - 一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法及制备的微针 - Google Patents

一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法及制备的微针 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法及制备的微针。本发明首先公开了加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法包括将至少一种水溶性二价无机盐或其水合物，或海藻酸钠与聚乙烯醇组合使用。本发明还提供了上述方法制备的微针。本发明在制备聚乙烯醇可溶性微针时通过在聚乙烯醇中添加至少一种水溶性二价无机盐或其水合物或海藻酸钠，使得聚乙烯醇结晶度降低，结构规整性被破坏，聚乙烯醇链段活性增强，从而加速聚乙烯醇可溶性微针成型、实现速溶给药以及提高针体耐湿稳定性，同时保持了良好的微针基底柔韧性及针尖机械强度。另外，本发明方法简单、快速，便于大规模生产，拓宽了聚乙烯醇在可溶性微针领域的应用。

Description

一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法及制备 的微针
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法及制备的微针。
背景技术
聚乙烯醇(PVA)是一种生物可降解的合成高分子材料，具有良好的水溶性、生物相容性、成膜性、热稳定性以及机械性能，被广泛应用于可溶性微针的制备。
聚乙烯醇分子链中存在大量的亲水性羟基基团，易交联形成分子链内、间氢键，使得聚乙烯醇结晶度较高，具有明显的结构规整性，1)使得聚乙烯醇溶液中水分子的流动性减弱，水蒸气渗透性能不佳(Hongguang Dai,Juan Wang,Lirong Wang.Preparation andProperties of PVA Films Using Hydroxyalkylformamides as the Plasticizers[J].Polymer Engineering and Science,2018，58:145-150.)，表现为聚乙烯醇溶液在微针成针过程中干燥时间较长，常需在室温、吹风条件下干燥一整晚(Evin A.Allen,Conor O’Mahony,Michael Cronin,et al.Dissolvable microneedle fabrication usingpiezoelectric dispensing technology[J].International Journal ofPharmaceutics,2016,500:1-10；BoZhi Chen,Mohammad Ashfaq,XiaoPeng Zhang,etal.In vitro and in vivo assessment of polymer microneedles for controlledtransdermal drug delivery[J].Journal of Drug Targeting,2018,26(8):720-729.)或在真空干燥箱(30-40℃)条件下干燥24小时(Sejal Amodwala,Praveen Kumar,HetalP.Thakkar.Statistically optimized fast dissolving microneedle transdermalpatch of meloxicam:A patient friendly approach to manage arthritis[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,104:114-123；Mei-Chin Chen,Kuan-Ying Lai,Ming-Hung Ling,et al.Enhancing immunogenicity of antigensthrough sustained intradermal delivery using chitosan microneedles with apatch-dissolvable design[J].Acta Biomaterialia,2018,65:66-75.)方能干透，降低了聚乙烯醇微针的生产效率，不适用于规模化生产，且干燥中长时间的暴露，极易导致微针中药物活性的降低；2)相关文献报道，聚乙烯醇可溶性微针的稳定性较差，极易吸收空气中水蒸气发生溶解，导致微针机械强度降低，丧失皮肤穿刺性，研究表明在40％的湿度条件下，微针放置10分钟便失去皮肤穿刺性(QiLei Wang,JiaWei Ren,Bozhi Chen,et al.Effectof humidity on mechanical properties of dissolving microneedles fortransdermal drug delivery[J].Journal of Industrial and Engineering Chemistry,2018,59:251-258.)，这给聚乙烯醇微针的生产、储存以及使用过程带来了极大的不便；3)此外，聚乙烯醇微针成形过程中，随着溶液中水分子的蒸发，聚乙烯醇分子链内、间羟基进一步交联形成强的氢键相互作用，导致聚乙烯醇微针的皮内溶解速度较慢，无法实现速释给药(Shinying Lau,Jie Fei,Haoran Liu,et al.Multilayered pyramidal dissolvingmicroneedle patches with flexible pedestals for improving effective drugdelivery[J].Journal of Controlled Relaese,2017,265:113-119.)，针对该问题，已有相关文献报道通过添加聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等亲水性材料实现聚乙烯醇微针的加速溶解(Shubhmita Bhatnagar,Amala Saju,Krishna Deepthi Cheerla,et al.Cornealdelivery of besifloxacin using rapidly dissolving polymeric microneedles[J].Drug Delivery and Translational Research,2017；Sejal Amodwala,Praveen Kumar,Hetal P.Thakkar.Statistically optimized fast dissolving microneedletransdermal patch of meloxicam:A patient friendly approach to managearthritis[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,104:114-123；Mei-Chin Chen,Ming-Hung Ling,Setiawan Jati Kusuma.Poly-γ-glutamic acidmicroneedles with a supporting structure design as a potential tool fortransdermal delivery of insulin[J].Acta Biomaterialia,2015,24:106-116.)，但聚乙烯吡咯烷酮的加入，使得聚乙烯醇微针机械强度降低，皮肤穿刺效果变差(I.-Chi Lee,Jheng-Siou He,Meng-Tsan Tsai,et al.Fabrication of a novel partiallydissolving polymer microneedle patch for transdermal drug delivery[J].Journalof Materials Chemistry B,2015,3:276-285)。以上三点严重制约了聚乙烯醇可溶性微针的产业化发展。
针对上述问题，进行聚乙烯醇可溶性微针处方优化，开发一种能加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法，对于聚乙烯醇在微针领域的应用具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法，该方法简便易操作，便于大规模制备生产。
本发明的另一个目的在于提供一种聚乙烯醇可溶性微针，该微针成型速度快，能实现速溶给药，且具有良好的针体耐湿稳定性，同时保持了良好的微针基底柔韧性及针尖机械强度。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
本发明提供一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法，该方法包括将至少一种水溶性二价无机盐或其水合物，或海藻酸钠与聚乙烯醇组合使用。
进一步，所述水溶性二价无机盐包括但不限于氯化镁、氯化锌、无水氯化钙、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、硝酸镁、硝酸锌、硝酸钙、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙中一种或多种。
进一步，所述聚乙烯醇与水溶性二价无机盐或其水合物的固含量比为10:1-100:1。
进一步，所述聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比为100:1-1000:1。
本发明进一步提供了一种聚乙烯醇可溶性微针，所述微针包含：
聚乙烯醇，
干燥促进剂；所述干燥促进剂选自至少一种水溶性二价无机盐或其水合物，或海藻酸钠，其中，所述水溶性二价无机盐包括但不限于氯化镁、氯化锌、无水氯化钙、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、硝酸镁、硝酸锌、硝酸钙、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙中一种或多种。
进一步，所述聚乙烯醇与水溶性二价无机盐或其水合物的固含量比为10:1-100:1。
进一步，所述聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比为100:1-1000:1。
进一步，所述微针还包含活性成分；优选的，所述活性成分包括但不限于医药活性成分、化妆品成分、疫苗活性成分或保健品活性成分。
进一步，所述微针还包含活性保护剂；优选地，所述活性保护剂为海藻糖、蔗糖或葡聚糖中的一种或多种。
进一步，所述微针包括但不限于一体式微针、气泡式微针、分层式微针、嵌段式微针、涂层式微针或壳核式微针。
本发明还提供了一种聚乙烯醇可溶性微针贴片，包括上述聚乙烯醇可溶性微针和被衬；优选的，所述被衬为压敏胶被衬或者硅胶被衬或者水胶体被衬。
本发明的有益效果如下：
本发明在制备聚乙烯醇可溶性微针时通过在聚乙烯醇中添加至少一种水溶性二价无机盐及其水合物或海藻酸钠，使得聚乙烯醇结晶度降低，结构规整性被破坏，聚乙烯醇链段活性增强，从而加速聚乙烯醇可溶性微针成型、实现速溶给药以及提高针体耐湿稳定性，同时保持了良好的微针基底柔韧性及针尖机械强度。另外，本发明方法简单、快速，便于大规模生产，拓宽了聚乙烯醇在可溶性微针领域的应用，可满足一体式微针、气泡式微针、分层式微针、壳核式微针、嵌段式微针、涂层式微针等的制备。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出聚乙烯醇可溶性微针的类型。
图2示出含氯化镁的聚乙烯醇可溶性微针的形貌图。
图3示出含氯化镁的聚乙烯醇可溶性微针干燥4h后的穿刺效果图。
图4示出聚乙烯醇可溶性微针的延展性测试图片。
图5示出聚乙烯醇可溶性微针的皮外溶解速度曲线。
图6示出微针针尖聚乳酸部分植入猪皮内的荧光显微镜下照片。
图7示出聚乙烯醇涂层式微针的荧光显微镜下图像。
图8示出聚乙烯醇可溶性微针的皮内溶解速度测试结果图。
图9示出聚乙烯醇可溶性微针的力学强度测试曲线。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
需要说明的是，本发明使用的术语“聚乙烯醇可溶性微针”是指主要以聚乙烯醇作为基质材料制备的可溶性微针。
术语“活性成分”指通过本发明的微针或微针贴片以透皮方式传递、且具有对动物或人体起作用的效能的用于诊断、治疗、预防、化妆或保健目的的物质。依据本发明，所述活性成分包括但不限于医药活性成分、疫苗活性成分、化妆品活性成分、保健品活性成分等，具体根据实际需要进行选择。
作为第一方面，本发明提供一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法，该方法包括将至少一种水溶性二价无机盐或其水合物，或海藻酸钠与聚乙烯醇组合使用。
具体的，所述水溶性二价无机盐包括但不限于氯化镁、氯化锌、无水氯化钙、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、硝酸镁、硝酸锌、硝酸钙、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙中一种或多种；其中，所述氯化镁水合物例如可以为六水合氯化镁、氯化钙水合物例如可以为二水合氯化钙等等。
具体的，所述聚乙烯醇与水溶性二价无机盐或其水合物的固含量比为10:1-100:1，例如可以为10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1等等。当固含量比高于100:1时，水溶性二价无机盐或其水合物所占比例过低，无法起到加速微针成型以及速释给药的目的；当固含量比低于10:1时，由于水溶性二价无机盐及其水合物所占比例过高，导致所制微针过于柔软、机械强度明显降低，穿刺效果减弱。
具体的，所述聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比为100:1-1000:1，例如可以为100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1等等。当固含量比高于1000:1时，海藻酸钠所占比例过低，无法起到加速微针成型以及速释给药的目的；当固含量比低于100:1时，由于海藻酸钠所占比例过高，导致所制微针在干燥成型过程中，由于水分的快速蒸发，微针发生明显形变。
作为另一方面，本发明还提供了一种聚乙烯醇可溶性微针，所述微针包含：
聚乙烯醇，
干燥促进剂；所述干燥促进剂选自至少一种水溶性二价无机盐或其水合物，或海藻酸钠，其中，所述水溶性二价无机盐包括但不限于氯化镁、氯化锌、无水氯化钙、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、硝酸镁、硝酸锌、硝酸钙、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙中一种或多种。
具体的，所述聚乙烯醇与水溶性二价无机盐或其水合物的固含量比为10:1-100:1，例如可以为10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1等等。当固含量比高于100:1时，水溶性二价无机盐或其水合物所占比例过低，无法起到加速微针成型以及速释给药的目的；当固含量比低于10:1时，由于水溶性二价无机盐及其水合物所占比例过高，导致所制微针过于柔软、机械强度明显降低，穿刺效果减弱。
具体的，所述聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比为100:1-1000:1，例如可以为100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1等等。当固含量比高于1000:1时，海藻酸钠所占比例过低，无法起到加速微针成型以及速释给药的目的；当固含量比低于100:1时，由于海藻酸钠所占比例过高，导致所制微针在干燥成型过程中，由于水分的快速蒸发，微针发生明显形变。
具体的，所述微针还包含活性成分；优选的，所述活性成分包括但不限于医药活性成分、化妆品成分、疫苗活性成分或保健品活性成分。
具体的，所述微针还包含活性保护剂，优选地，所述活性保护剂为海藻糖、蔗糖或葡聚糖中的一种或多种。
具体的，所述微针包括但不限于一体式微针、气泡式微针、分层式微针、嵌段式微针、涂层式微针或壳核式微针。
在本发明中可溶性二价无机盐中的金属阳离子通过金属络合作用，可与聚乙烯醇上的羟基形成强的离子键；海藻酸钠分子链中存在的大量羟基和羧基，可与聚乙烯醇互相渗透、彼此缠结，形成静电引力、氢键等强烈的相互作用。上述离子键及静电引力、氢键等相互作用削弱聚乙烯醇分子链内、链键氢键的形成，使聚乙烯醇结晶度降低，结构规整性被破坏，聚乙烯醇链段活性增强，使得1)聚乙烯醇溶液中水分子的流动性提高，水蒸气渗透性能改善，提高了传质速率，从而加快了微针的干燥速度；2)微针耐湿性增强，高湿条件下稳定性提高；3)微针皮内溶解速度加快，从而实现药物的速释递送。同时，含有水溶性二价无机盐及其水合物或海藻酸钠的聚乙烯醇可溶性微针仍能保持良好的针尖力学强度和基底延展性，适用于一体式微针、气泡式微针、分层式微针、壳核式微针、嵌段式微针、涂层式微针的制备。
具体的，可将聚乙烯醇与至少一种水溶性二价无机盐或其水合物或海藻酸钠组合使用在不同微针的不同层中以满足实际的需要，如图1中A所示可用于一体式微针的针尖层、针体层、基底层中任意一层或多层；如图1中B和C所示可用于气泡式微针的针尖层、基底层中任意一层或两层；如图1中D和E所示可用于分层式微针的针尖层、针体层、基底层中任意一层或多层；如图1中F和G所示可用于分层式微针的外壳层、内核层、基底层中任意一层或多层；如图1中H和I所示可用于嵌段层微针的针尖层、针体层、基底层中任意一层或多层；如图1中J和K所示可用于涂层式微针的针尖涂层、针体层、基底层中任意一层或多层。
本发明还提供了一种聚乙烯醇可溶性微针贴片，包括上述聚乙烯醇可溶性微针和被衬；优选的，所述被衬为压敏胶被衬或者硅胶被衬或者水胶体被衬。下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1含氯化镁的聚乙烯醇可溶性微针的制备
1.使用移液枪移取6.92mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取0.08g六水合氯化镁加入离心管中溶解，然后称取3g聚乙烯醇加入离心管中，搅拌后于80℃的条件下加热溶解，使用离心法脱除溶液中的气泡，得到微针制备液。
2.使用连续加样枪吸取步骤1所制的微针溶液20微升加入到PDMS模具的各个单元中，使其均匀分布，加样完成后，抽真空使溶液在负压条件下充满微针针孔，打开超净台的吹风设备，对PDMS模具上的微针进行干燥处理。
3.加样后，每隔半小时揭起三片微针，通过扎猪皮测试，考察微针是否具有刺进皮肤的能力即考察微针的干燥时间，直至具备良好的皮肤穿刺性。微针具有穿刺能力所需时间为4小时，所制微针形貌如图2所示，其穿刺效果图见图3。
比较例1-29和实施例2-3聚乙烯醇可溶性微针的制备
1.按照实施例1的制备方法，参照表1相应处方分别制备比较例1-29、实施例2-3的聚乙烯醇眼贴微针(加样量为200μL/单元)以及小圆贴微针(加样量为20μL/单元)。
2.聚乙烯醇可溶性微针性能的考察
(1)微针平整度、延展性评价：观察完全干透的眼贴微针，利用图4所示方法考察所制微针的平整度以及延展性，结果见表1，结果显示，当微针中聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比低于100:1时，导致所制微针在干燥成型过程中，由于水分的快速蒸发，微针基底发生明显形变，压敏胶不易对准贴附；当微针中聚乙烯醇与六水合氯化镁的固含量比低于10:1时，导致所制微针成型脱模后基底层过于柔软、无机械强度。
(2)微针干燥时间评价：通过扎猪皮测试，考察加样后的各组小圆贴微针的干燥时间，结果见表1，结果显示，当微针中聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比高于1000:1，或微针中聚乙烯醇与六水合氯化镁的固含量比高于100:1时，聚乙烯醇可溶性微针的干燥成型速度均无明显改善。
(3)微针的皮外溶解速度评价：通过多模式微孔板分析仪的紫外吸光度测试，考察各组微针的皮外溶解速度，具体操作为：向聚乙烯醇可溶性微针溶液中各加入2mg台盼蓝，制得0.2mg/mL的聚乙烯醇可溶性微针溶液，按照实施例1中聚乙烯醇可溶性微针制备方法制得小圆贴微针，对台盼蓝溶液进行全波长扫描，测定其最大紫外吸收波长为585nm，设定该波长为实验波长，每组样品在加样后共检测12个吸收点，各个检测点间间隔15s，将筛选后的微针从模具上揭下，放入板孔中(近可能相同的位置)，每组样品重复四组，使用排枪进行同步加超纯水操作，每孔加入300μL，然后迅速将96孔板放入机器中，点击开始启动，96孔板进入机器，振荡后进行检测，过程持续约3min，所得数据处理后，结果如图5所示。从图5可以看出，随着聚乙烯醇可溶性微针在超纯水中的溶解，各单元孔内台盼蓝溶液紫外吸光度逐渐增大，最终达到相同的平台期，因此从微针开始溶解，到达平台期所需时间即可代表各聚乙烯醇可溶性微针溶解速度的快慢。结果标明，当聚乙烯醇可溶性微针中加入氯化镁或海藻酸钠时，微针溶解速度均明显快于单纯聚乙烯醇可溶性微针的溶解速度。
(4)微针的耐湿稳定性评价：取比较例1和实施例2、3组聚乙烯醇可溶性微针在未处理、高湿(60-65％)下存放10min、高湿(60-65％)下存放20min、高湿(60-65％)下存放30min的微针进行猪皮穿刺性实验，具体操作为：从冰箱中取出冰冻的猪皮肤，用手掌温热后，取下覆盖膜，使用手术刀裁取适当大小的皮肤块，用纸巾吸净表面水分，平铺在PDMS膜上，含有角质层一面朝上，将待测试微针置于猪皮，用力加压刺穿20s，用镊子将微针取下，然后加上台盼蓝染色，等候30min后，用棉签除去多余台盼蓝，观察皮肤上是否留有完整针孔阵列，以此判断各组微针材料的稳定性，结果见图6。从图6中可以看出，含有氯化镁或海藻酸钠的聚乙烯醇可溶性微针在60％-65％的湿度条件下放置20min仍具有皮肤穿刺性，表明聚乙烯醇可溶性微针中氯化镁或海藻酸钠的加入能改善微针的耐水性能，提高微针耐湿稳定性。
表1比较例1-29和实施例2-3聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000081
Figure BDA0001813496350000091
实施例4-6含海藻酸钠的聚乙烯醇可溶性微针的制备
按照实施例1的制备方法，参照表2相应处方分别制备实施例4-6含海藻酸钠的聚乙烯醇可溶性微针，并对微针平整度、延展性、干燥时间进行评价，结果见表2。
表2实施例4-6聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000092
实施例7-15含氯化镁、氯化锌、氯化钙的聚乙烯醇一体式微针的制备
按照实施例1的制备方法，参照表3相应处方分别制备实施例7-15含氯化镁、氯化锌、氯化钙的聚乙烯醇一体式微针，并对微针平整度、延展性、干燥时间进行评价，结果见表3。
表3实施例7-15聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000101
实施例16聚乙烯醇分层式微针的制备
1.使用移液枪移取8.97mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取0.03g六水合氯化镁加入离心管中溶解，然后称取1g聚乙烯醇加入离心管中，搅拌后于80℃的条件下加热溶解，自然冷却至室温，使用离心法脱除溶液中的气泡，得到针尖制备液。
2.使用移液枪移取7mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取3g聚乙烯醇加入离心管中，搅拌后于80℃的条件下加热溶解，使用离心法脱除溶液中的气泡，得到基底制备液。
3.使用连续加样枪吸取步骤1所制的微针针尖溶液加入到PDMS模具的各个单元中，使其均匀分布，加样完成后，打开超净台的通风设备，吹风30分钟，使用连续加样枪吸取步骤2所制的微针基底溶液加入到PDMS模具的各个单元中，使其均匀分布，加样完成后，打开超净台的通风设备继续对PDMS模具上的微针进行干燥处理。所制分层聚乙烯醇可溶性微针的结构示意图如图1中E所示。
所制聚乙烯醇分层式微针基底平整，针体延展性好，通过针尖载药，提高了微针的药物利用率，适用于生物类药物制品的应用。
实施例17聚乙烯醇涂层式微针的制备
1.按照实施例1的制备方法，制备聚乙烯醇可溶性微针。
2.使用移液枪移取8.5mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取聚乙烯吡咯烷酮(PVP VA60)1.5g加入离心管中，搅拌均匀后，称取2mg台盼蓝作为模拟药物加入离心管中，搅拌，得到含药的涂层溶液。
3.使用涂层溶液对干燥完全的聚乙烯醇可溶性微针进行涂层操作，得到的聚乙烯醇涂层微针的荧光显微镜下图见图7。
所制聚乙烯醇涂层式微针基底平整，针体延展性好，通过针尖载药，提高了微针的药物利用率，适用于生物类药物制品的应用。
实施例18聚乙烯醇气泡式分层微针的制备
1.使用移液枪移取8.97mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取0.03g六水合氯化镁加入离心管中溶解，然后称取1g聚乙烯醇加入离心管中，搅拌后于80℃的条件下加热溶解，使用离心法脱除溶液中的气泡，得到气泡式微针针尖液。
2.使用移液枪移取6.91mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取0.09g六水合氯化镁加入离心管中溶解，然后称取3g聚乙烯醇加入离心管中，搅拌后于80℃的条件下加热溶解，使用离心法脱除溶液中的气泡，得到气泡式微针基底液。
3.使用连续加样枪吸取步骤1所制的针尖液加入到PDMS模具的各个单元中，使其均匀分布，加样完成后，打开超净台的通风设备，吹风30分钟，使用连续加样枪吸取步骤2所制的微针基底液加入到PDMS模具的各个单元中，使其均匀分布，加样完成后，打开超净台的通风设备继续对PDMS模具上的微针进行干燥处理。所制气泡式分层聚乙烯醇可溶性微针的结构示意图如图1中C所示。
所制气泡式微针基底平整，针体延展性好，中空式结构不影响针体的机械强度，微针仍具有良好的穿刺性。
实施例19聚乙烯醇壳核式微针的制备
1.使用移液枪移取6.91mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取0.09g六水合氯化镁加入离心管中溶解，然后称取3g聚乙烯醇加入离心管中，搅拌后于80℃的条件下加热溶解，自然冷却至室温，使用离心法脱除溶液中的气泡，得到微针内核制备液。
2.使用移液枪移取9.9mL超纯水加入50mL的离心管中，使用电子天平精密称取0.1g羧甲基纤维素钠(粘度为6700mPa·s)加入离心管中溶解，使用离心法脱除溶液中的气泡，得到微针外壳制备液。
3.使用连续加样枪吸取步骤2所制的微针外壳溶液加入到PDMS模具的各个单元中，使其均匀分布，加样完成后，打开超净台的通风设备，吹风30分钟，使用连续加样枪吸取步骤1所制的微针基底溶液加入到PDMS模具的各个单元中，使其均匀分布，加样完成后，打开超净台的通风设备继续对PDMS模具上的微针进行干燥处理。所制分层式聚乙烯醇可溶性微针的结构示意图如图1中G所示。
所制壳核式分层微针基底平整，针体延展性好，通过内核负载药物，可实现药物的缓慢释放，适用于缓释类药物的释放给药。
实施例20聚乙烯醇嵌段式微针的制备
1.按照实施例1的制备方法，制备聚乙烯醇可溶性微针，作为嵌段式微针的针体部分。
2.通过熔融法，在加热条件下使用PDMS模具制备聚乳酸针尖，待聚乳酸颗粒完全呈液体状态并进入模具单元的针尖部后，停止加热，取下放凉，使其形成针尖层。
3.在加热条件下，使针尖层处于热熔状态，然后将取下的聚乙烯醇可溶性微针针体对准每个针尖单元，进行衔接，使针尖层恰好与针体紧密连接呈一体结构，自然放凉后，即得聚乙烯醇嵌段式微针，其结构示意图如图1中H所示。
所制嵌段式微针基底平整，针体延展性好，通过针尖层载药，在提高载药量的同时，也提高了药物的利用率。
比较例30-32和实施例21-26含蛋白保护剂的聚乙烯醇可溶性微针的制备
按照实施例1的制备方法，参照表4相应处方分别制备比较例24-26和实施例21-26的含蛋白保护剂的聚乙烯醇可溶性微针，并对微针平整度、延展性、干燥时间进行评价，结果见表4。
表4比较例24-26和实施例21-26聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000121
Figure BDA0001813496350000131
实施例27-32含大分子生物药物的聚乙烯醇可溶性微针的制备
按照实施例1的制备方法，参照表5相应处方分别制备实施例27-32的含大分子生物药物的聚乙烯醇可溶性微针，并对微针平整度、延展性、干燥时间进行评价，结果见表5。
表5实施例29-34聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000132
实施例33-38含小分子化学药物的聚乙烯醇可溶性微针的制备
按照实施例1的制备方法，参照表6相应处方分别制备实施例33-38的含小分子化学药物的聚乙烯醇可溶性微针，并对微针平整度、延展性、干燥时间进行评价，结果见表6。
表6实施例33-38聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000133
Figure BDA0001813496350000141
实施例39-44含天然药物提取物的聚乙烯醇可溶性微针的制备
按照实施例1的制备方法，参照表7相应处方分别制备实施例39-44的含天然药物提取物的聚乙烯醇可溶性微针，并对微针平整度、延展性、干燥时间进行评价，结果见表7。
表7实施例39-44聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000142
实施例45-50含天然药物提取物的聚乙烯醇可溶性微针的制备
按照实施例1的制备方法，参照表8相应处方分别制备实施例45-50的含化妆品成分的聚乙烯醇可溶性微针，并对微针平整度、延展性、干燥时间进行评价，结果见表8。
表8实施例45-50聚乙烯醇可溶性微针处方及成针效果
Figure BDA0001813496350000143
实施例51聚乙烯醇可溶性微针的皮内溶解速度测试
取比较例1和实施例1-50的聚乙烯醇可溶性微针分别进行0min、1min、3min、5min、10min的猪皮穿刺实验，具体方法为：从冰箱中取出冰冻的猪皮肤，用手掌温热后，取下覆盖膜，使用手术刀裁取适当大小的皮肤块，用纸巾吸净表面水分，平铺在PDMS膜上，含有角质层一面朝上，将待测试微针贴上手术贴膜后置于猪皮，用力加压刺穿20s，然后分别等待0min、1min、3min、5min、10min(包括之前的20s)后，用镊子将微针取下，将使用后的微针进行裁剪，置于荧光显微镜下观察针高，每组重复三次，其中比较例1、实施例2和实施例3的结果见图8。
结果显示，实施例2和实施例3的聚乙烯醇可溶性微针的溶解速度明显高于比较例1微针的溶解速度，与皮外溶解速度测试结果一致，其他实施例的效果与实施例2和3相似。
实施例52聚乙烯醇可溶性微针的力学强度测试
微针力学强度评价：分别将比较例1和实施例2-50的聚乙烯醇可溶性微针使用双面胶(3M)固定于载物台上，载物台以1.1mm/s的速度向探头(2mm×2mm)移动，每次测试微针个数为16根，设定轴向力为10N作用于微针针尖，完成后将三组微针数据用Origin软件作图，比较，其中比较例1、实施例2和实施例3的结果见图9。
结果表明，实施例2和实施例3含海藻酸钠和六水合氯化镁干燥促进剂的微针与单纯聚乙烯醇可溶性微针力学强度无明显差异，在单根针受力0.3N时，微针的压缩高度占总针高的25％，而已知含氯化镁、海藻酸钠的聚乙烯醇可溶性微针在单根针受力0.1N时即可刺入皮肤，说明含氯化镁或海藻酸钠的聚乙烯醇可溶性微针具有理想的力学强度，其他实施例的效果与实施例2和3相似。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种加速聚乙烯醇可溶性微针成型和速溶给药的方法，其特征在于，该方法包括将至少一种水溶性二价无机盐或其水合物，或海藻酸钠与聚乙烯醇组合使用。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶性二价无机盐为氯化镁、氯化锌、无水氯化钙、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、硝酸镁、硝酸锌、硝酸钙、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙中一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述聚乙烯醇与水溶性二价无机盐或其水合物的固含量比为10:1-100:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比为100:1-1000:1。
5.一种聚乙烯醇可溶性微针，其特征在于，所述微针包含：
聚乙烯醇，
干燥促进剂；所述干燥促进剂选自至少一种水溶性二价无机盐或其水合物，或海藻酸钠，其中，所述水溶性二价无机盐为氯化镁、氯化锌、无水氯化钙、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、硝酸镁、硝酸锌、硝酸钙、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙中一种或多种。
6.根据权利要求5所述的聚乙烯醇可溶性微针，其特征在于，所述聚乙烯醇与水溶性二价无机盐或其水合物的固含量比为10:1-100:1。
7.根据权利要求5所述的聚乙烯醇可溶性微针，其特征在于，所述聚乙烯醇与海藻酸钠的固含量比为100:1-1000:1。
8.根据权利要求5所述的聚乙烯醇可溶性微针，其特征在于，所述微针还包含活性成分。
9.根据权利要求5所述的聚乙烯醇可溶性微针，其特征在于，所述微针还包含活性保护剂，优选地，所述活性保护剂为海藻糖、蔗糖或葡聚糖中的一种或多种。
10.根据权利要求5所述的聚乙烯醇可溶性微针，其特征在于，所述微针为一体式微针、气泡式微针、分层式微针、嵌段式微针、涂层式微针或壳核式微针。
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