CN115887351A - 一种glp-1受体激动类药物微针组合物、由其制备得到的微针及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种GLP‑1受体激动类药物微针组合物，所述组合物中包含：GLP‑1受体激动剂类药物；保护剂，选自含锌药用化合物；和微针赋形剂；其中，所述保护剂与GLP‑1受体激动剂类药物的质量比为0.1:1～2:1。本发明提供的组合物用于微针中可以解决GLP‑1受体激动剂类药物运输成本高、给药不便、储存条件严格等问题。本发明还公开了由该组合物制备得到的微针及其制备方法和应用。

Description

一种GLP-1受体激动类药物微针组合物、由其制备得到的微针及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及微针技术领域。更具体地，涉及一种GLP-1受体激动类药物微针组合物、由其制备得到的微针及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是一种经常导致严重继发症的慢性疾病，具有患病率高、易遗传、并发症多且不可根治等特点。胰高血糖素样肽1（GLP-1）作为一种新的血糖调节靶点，日益受到人们的关注。GLP-1受体激动剂类药物因使用时不良反应较少，且刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，不易诱发低血糖反应，安全性较胰岛素更高，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞等功能在临床被广泛开发应用。目前临床上采用的GLP-1受体激动剂类药物剂型主要是注射剂，使用周期较长，该剂型存在操作不便、注射部位感染、患者依从性差以及生物药冷链运输和储藏条件带来的药物可及性差等问题，因此需要开发新的剂型实现GLP-1受体激动剂类药物的便捷给药及常温长期稳定的保存。

与其他经皮递送方法相比，微针是一种新型经皮递送技术。将其作用皮肤后，可以突破角质层-皮肤屏障，仅以微创方式穿透表皮，而不会损伤真皮中的神经元，从而最大限度地减少与透皮给药相关的疼痛，显示出改善的皮肤渗透性并增强透皮给药。这可以克服传统注射给患者带来的不适感，针头恐惧感和副作用，同时具有无痛无创的特点，给药简单方便，提高患者的依从性。随着微针制备技术的提升，微针技术在医药领域取得了显著的成果。微针技术的发展有利于实现温度敏感型药物的脱冷链运输及储存，可大幅降低运输成本。

目前市场上的GLP-1受体激动类药物制剂多为注射剂，诺和诺德拥有口服型索马鲁肽产品，该产品的生物利用度仅为0.5-1%，相对较低，因此所需的活性成分远远高于注射制剂，价格相对较高。由于稳定性问题，现有的GLP-1受体激动类药物注射制剂大多需要低温保存，现有的多剂量包装形式在外出途中很难保证低温贮存条件从而影响药品质量，进而影响到疗效。

目前已有文献公开了负载艾塞那肽的溶解微针处方。但这些研究中，虽评估了微针的长期储存稳定性，但稳定性存在差异，因此有必要对负载生物药的基质材料进行筛选与评估。因此，从生物药品的稳定性，微针剂型的特殊性角度出发，有必要对GLP-1受体激动剂类药物进行定制化的微针剂型稳定性研究。

发明内容

基于以上事实，本发明的目的在于提供一种GLP-1受体激动类药物微针组合物、由其制备得到的微针及其制备方法和应用，以解决GLP-1受体激动剂类药物运输成本高、给药不便、储存条件严格等问题。

为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：

一方面，本发明提供一种GLP-1受体激动类药物微针组合物，所述组合物中包含：

GLP-1受体激动剂类药物；

保护剂，选自含锌药用化合物；和

微针赋形剂；

其中，所述保护剂与GLP-1受体激动剂类药物的质量比为0.1:1～2:1。

本发明的技术方案中，上述用量的该保护剂能很好的提高GLP-1受体激动剂类药物的稳定性（包含常温和高温稳定性）。

进一步地，所述保护剂选自硫酸锌、氯化锌、枸橼酸锌、氧化锌或葡萄糖酸锌中的一种或几种。

进一步地，所述保护剂与GLP-1受体激动剂类药物的质量比为0.4:1～0.8:1。此时GLP-1受体激动剂类药物的稳定效果更佳。

进一步地，所述GLP-1受体激动剂类药物选自艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、索马鲁肽、度拉鲁肽或阿必鲁肽中的一种或几种。

进一步地，所述微针赋形剂中主要包含葡聚糖或聚乙烯醇中的一种或几种。与其他赋形剂相比可明显提升GLP-1受体激动剂类药物在微针制剂中的稳定性储存。

进一步地，所述GLP-1受体激动剂类药物与微针赋形剂的质量比为1:200～1:2。

又一方面，本发明提供一种GLP-1受体激动类药物微针，由包含如上所述的组合物的原料制备得到。

进一步地，所述微针包含基底和位于基底上的针体；其中，至少所述针体部分由包含所述组合物的原料制备得到。

进一步地，所述微针为一体式微针或分层微针；

当所述微针为分层微针时，所述基底部分的微针赋形剂为聚乙烯醇，所述针体部分的微针赋形剂为葡聚糖。

又一方面，本发明提供一种如上所述的GLP-1受体激动类药物微针的制备方法，包括如下步骤：

配制包含GLP-1受体激动剂类药物、保护剂和微针赋形剂的水溶液；

将所述水溶液置于微针模具中，干燥，得所述GLP-1受体激动类药物微针。

进一步地，所述水溶液中，微针赋形剂的固含量为5%~40%。

又一方面，本发明提供一种微针贴片，包括如上所述的GLP-1受体激动类药物微针。

进一步地，所述微针贴片中还包含背衬。

本发明的有益效果如下：

本发明提供的微针可以基本实现GLP-1受体激动剂类药物微针的常温运输和保存，极大地减少了该类药物制剂的使用成本。并可广泛适用于不同的经皮给药制剂剂型，包含且不限于一体式微针和分层微针的制备等。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1示出实施例1中负载艾塞那肽的一体式微针体式显微镜图。

图2和图3分别示出分层溶解微针制备的过程和制备成功后微针针尖负载FITC-EXT（FITC标记的艾塞那肽）的侧视显微镜图。

图4示出实施例28~31中由针尖Dex-40含量不同所导致药物释放速率不同的药物累计释放图。

图5示出实施例30、32~34中由基底PVA含量不同所导致药物释放速率不同的药物累计释放图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

艾塞那肽一体式微针

按照以下步骤制备艾塞那肽的一体式微针：

(1) 微针基质溶液配制：按照葡聚糖-40（Dex-40）固含量为40%，艾塞那肽固含量为0.2%配制微针基质溶液。其中葡聚糖-40与艾塞那肽的比值为200:1。在离心管中用移液枪加入0.8mL超纯水，再用移液枪移取0.4mL艾塞那肽溶液（10mg/mL原液浓度）加入到离心管中混合均匀，称取Dex-40 0.8g加入离心管中搅拌至完全溶解，4℃下离心除气泡，得到微针制备液；

(2) 制备微针：将上述得到的微针制备液用加液枪移取50μL滴加到PDMS微针模具上，对模具进行负压抽真空10min后，在室温条件下干燥微针后脱模，所得负载有艾塞那肽一体式微针的体式显微镜图如图1所示，整片微针理论含药量为100μg。

(3) 加速实验第4周含药量检测：将微针贴片用泡罩和铝塑袋包装，放置于40℃/75％RH环境中保存4周。使用高效液相色谱法对第0天和第4周的一体式微针中艾塞那肽含量进行测定。

结果显示艾塞那肽微针40℃/75％RH放置4周后的剩余百分比为97.93％ (4周与0天实际测得艾塞那肽含量比值)。

对比例1～8，实施例2～3

选用不同微针赋形剂制备成负载艾塞那肽的一体式微针。

在表1中列举了对比例1～8及实施例2～3发明人使用过的微针赋形剂制备成的一体式溶解微针，对比例中微针赋形剂包括透明质酸钠2万分子量 (HA-2)、透明质酸钠8万分子量 (HA-8)、羧甲基纤维素钠 (CMC)、海藻酸钠 (SA)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K90)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K30)、羟丙甲纤维素 (HPMC)和乙基纤维素 (EC)，实施例中微针赋形剂包括聚乙烯醇 (PVA)和葡聚糖-40 (Dex-40)。对比例和实施例中一体式溶解微针的制备方法均按照实施例1实行，所含微针赋形剂固含量和艾塞那肽固含量按照表1配比制备微针，并且按照与实施例1相同的方法对微针中艾塞那肽的含量进行检测，计算剩余百分比，结果见表1。

表1 对比例1～8及实施例2～3微针处方及实验结果

以上结果表明，对比例1~8中使用不同的基质材料制备的一体式微针不能够很好的保持艾塞那肽的活性。而聚乙烯醇和葡聚糖可以较好地保持艾塞那肽的活性。

对比例9～21，实施例4

加入不同保护剂制备成的一体式微针。

按照以下步骤制备含有保护剂一体式微针：

(1) 一体式微针基质溶液配制：首先直接配制35mL含艾塞那肽的HA-2溶液，HA-2固含量为20%，艾塞那肽固含量为0.2%；称量28g超纯水于离心管中，在离心管中加入称量好的0.07g艾塞那肽溶解，再加入称量好的7g HA-2，搅拌至完全溶解，4℃离心除气泡，备用。将配好的微针基质溶液分装到15个离心管中，每个离心管中分装2g，然后按照下表2，将称量好的保护剂分别加入到离心管中，搅拌均匀，4℃离心除气泡，得到微针制备液。

(2) 制备微针：将上述得到的微针制备液用加液枪移取50μL滴加到PDMS微针模具上，对模具进行负压抽真空10min后，在室温条件下干燥微针后脱模，整片微针理论含药量为100μg。

(3) 加速实验第8周含药量检测：将微针贴片用泡罩和铝塑袋包装，放置于50℃环境中保存8周。使用高效液相色谱法对第0天和第8周的一体式微针中艾塞那肽含量进行测定。

表2 对比例9～21及实施例4含保护剂微针处方及实验结果

由上表2结果可知，一体式微针在加速实验50℃ 8周的储存条件下，对比例9作为没有添加任何保护剂的对照展示，对比例10~21中所添加的不同比例不同保护剂制备的一体式微针均未提高储存中艾塞那肽活性，甚至还降低了艾塞那肽的活性。对比例10~15中海藻糖和蔗糖的加入几乎对微针储备过程中的艾塞那肽稳定性没有影响，但加入含量较多时会使艾塞那肽稳定性降低；对比例16~21中随着PVP C17和甘露醇加入含量的逐渐增加，会使微针储备过程中的艾塞那肽稳定性逐渐降低，只有极少量加入时对艾塞那肽的稳定性影响不大。而实施例4，硫酸锌的加入，可以明显提升微针高温储存时艾塞那肽的稳定性，这是因其与艾塞那肽发生络合反应，使微针在储备过程中艾塞那肽稳定性增加，但随着硫酸锌含量的增加，回收率会相应地降低。在这里没有把硫酸锌与艾塞那肽含量比为5:1的检测结果呈现，因络合反应导致艾塞那肽不能够被完全的释放出来。

对比例22～25，实施例5

加入不同二价金属盐制备成的葡聚糖一体式微针。

按照以下步骤制备含有二价金属盐一体式微针：

(4) 一体式微针基质溶液配制：葡聚糖固含量为30%，艾塞那肽固含量为0.3%，二价金属盐固含量为0.3%；首先称量36mg艾塞那肽于离心管中，向其中加入3mL超纯水溶解，得到12mg/mL的艾塞那肽储备液；然后再分别称量6mg的氯化钙、氯化镁、氯化铜、氯化锌于离心管中，向其中分别加入0.9mL超纯水，再分别加入0.5mL艾塞那肽储备液，再加入称量好的0.6g 葡聚糖，搅拌至完全溶解，4℃离心除气泡，得到微针制备液。其中以不添加二价金属盐作为对照。

(5) 制备微针：将上述得到的微针制备液用加液枪移取50μL滴加到PDMS微针模具上，对模具进行负压抽真空10min后，在室温条件下干燥微针后脱模，整片微针理论含药量为150μg。

(6) 加速实验第1和2周含药量检测：将微针贴片用泡罩和铝塑袋包装，放置于50℃环境中保存2周。使用高效液相色谱法对第0天和第1周和第2周的一体式微针中艾塞那肽含量进行测定，计算剩余百分比（1周或2周与0天实际测得艾塞那肽含量比值）。

表3 对比例22～25及实施例5含二价金属盐微针处方及实验结果

由上表3结果可知，一体式葡聚糖微针在加速实验50 ℃ 1周和2周的储存条件下，对比例22作为没有添加任何二价金属盐的对照展示，对比例23所添加的氯化钙制备的一体式微针轻微降低储存中艾塞那肽活性。对比例24所添加的氯化镁对EXT的活性基本没有影响。对比例25中氯化铜的加入会使艾塞那肽稳定性极速降低。而实施例5，氯化锌的加入，可以提升微针高温储存时艾塞那肽的稳定性。

实施例6~19

加入不同比例硫酸锌制备成的一体式微针。

按照以下步骤制备含有不同比例硫酸锌一体式微针：

(1) 一体式微针基质溶液配制：

直接配制20mL PVA溶液，固含量为20%：称量16g超纯水于离心管中，在离心管中加入称量好的4g PVA，放到80℃烘箱中加热溶胀，每隔半个小时搅拌，直至完全溶解，离心除气泡，备用。

直接配制30mL Dex-40溶液，固含量为30%：称量21g超纯水于离心管中，在离心管中加入称量好的9g Dex-40，搅拌至完全溶解，离心除气泡，备用。

直接配制2mL艾塞那肽溶液，浓度为0.06g/mL：称量0.12g艾塞那肽于离心管中，用移液枪加入1.88mL超纯水振荡溶解，4℃离心除气泡，备用。

将配好的PVA基质溶液分装到5个离心管中，每个离心管中分装2.9g，再用移液枪分别加入100μL配好的艾塞那肽溶液，然后按照下表3，向每个离心管中加入相对应的硫酸锌，搅拌至完全混合均匀，4℃离心除气泡，得到含不同比例硫酸锌的PVA微针制备液。

将配好的Dex-40基质溶液分装到9个离心管中，每个离心管中分装2.85g，再用移液枪分别加入150μL配好的艾塞那肽溶液，然后按照下表3，向每个离心管中加入相对应的硫酸锌，搅拌至完全混合均匀，4℃离心除气泡，得到含不同比例硫酸锌的Dex-40微针制备液。

(2) 制备微针：将上述得到的微针制备液用加液枪移取50μL滴加到PDMS微针模具上，对模具进行负压抽真空10min后，在室温条件下干燥微针后脱模，PVA材料制备的整片微针理论含药量为100μg，Dex-40材料制备的整片微针理论含药量为150μg。

(3) 加速实验第5、10天含药量检测：将微针贴片用泡罩和铝塑袋包装，放置于60℃环境中保存10天。使用高效液相色谱法对第0、5和10天的一体式微针中艾塞那肽含量进行测定。

表4 实施例6～19含不同比例硫酸锌一体式微针处方及实验结果

由上表可以看出，这两种基质材料所制备的微针均能使艾塞那肽在高温储存中保持较好的稳定性，并且Dex-40材料对艾塞那肽的稳定性要强于PVA。在PVA辅料中，硫酸锌与艾塞那肽含量比为0.5:1~2:1这个范围时，保护剂硫酸锌对艾塞那肽的稳定性较好。在Dex-40辅料中，硫酸锌与艾塞那肽含量比为0.2:1~1:1这个范围时，保护剂硫酸锌对艾塞那肽的稳定性较好；更优选地，硫酸锌与艾塞那肽含量比介于0.4:1~0.8:1这个范围内，保护剂硫酸锌对艾塞那肽的稳定效果更好。所以，在做分层针时，Dex-40被选为负载艾塞那肽的针尖材料。

实施例20~27

艾塞那肽的分层溶解微针。

按照以下步骤制备艾塞那肽的分层溶解微针：

(1) 分层微针基质溶液配制：

针尖液1配制：精密称量0.006g艾塞那肽于离心管中，用移液枪加入1.4mL超纯水溶解，后再加入称量好的0.6g Dex-40，搅拌至完全溶解，离心除气泡，得到Dex-40固含量为30%，艾塞那肽固含量为0.3%的针尖液1。

针尖液2配制：精密称量0.0018g硫酸锌于离心管中，在该离心管中加入1g上述配制好的针尖液1，搅拌至完全溶解，离心除气泡，得到Dex-40固含量为30%，艾塞那肽固含量为0.3%，硫酸锌固含量为0.18%的针尖液2（硫酸锌与艾塞那肽含量比为0.6:1）。

基底液1配制：称量10.5g超纯水于离心管中，在离心管中加入称量好的4.5g PVA，放到80℃烘箱中加热溶胀，每隔半个小时搅拌，直至完全溶解，离心除气泡，得到PVA固含量为30%的基底液1。

基底液2配制：精密称量0.009g硫酸锌于离心管中，在该离心管中加入5g上述配制好的基底液1，搅拌至完全均匀，离心除气泡，得到PVA固含量为30%，硫酸锌固含量为0.18%的基底液2。

基底液3配制：称量4.2g超纯水于离心管中，在离心管中加入称量好的1.8g Dex-40，搅拌至完全溶解，离心除气泡，得到Dex-40固含量为30%的基底液3。

基底液4配制：精密称量0.0054g硫酸锌于离心管中，在该离心管中加入3g上述配制好的基底液3，搅拌至完全均匀，离心除气泡，得到Dex-40固含量为30%，硫酸锌固含量为0.18%的基底液4。

(2) 制备微针：按照下表4的搭配方式制备微针。将上述得到的微针针尖液1和针尖液2用加液枪分别移取5μL滴加到PDMS微针模具单元上，对模具进行负压抽真空5min后，在室温条件下使微针针尖自然干燥30min；然后分别滴加50μL上述得到的微针基底液1-4，对模具进行负压抽真空10min后，在室温条件下自然干燥微针后脱模。得到的分层微针理论含药量为15μg。

(3) 加速实验第5、10天含药量检测：将微针贴片用泡罩和铝塑袋包装，放置于60℃环境中保存10天。使用高效液相色谱法对第0、5和10天的分层微针中艾塞那肽含量进行测定。

表5 实施例20~27分层溶解微针处方及实验结果

从表5中看出：

结果1：处方5和6有相同的针尖液（Dex-40+艾塞那肽+硫酸锌），处方5的基底液不含锌（PVA），处方6基底液含有锌（PVA+硫酸锌），两组得到艾塞那肽的剩余百分比没有显著性差异，P > 0.5。所以针尖液中含有锌离子之后，不含艾塞那肽的基底液中含或不含锌离子对针尖中艾塞那肽的稳定性基本没有影响。

结果2：同样的处方7和8针尖液（Dex-40+艾塞那肽+硫酸锌），处方7的基底液不含锌（Dex-40），处方8基底液含有锌（Dex-40+硫酸锌），两组得到艾塞那肽的剩余百分比没有显著性差异，P > 0.5。所以不含艾塞那肽的基底液中含或不含锌离子对针尖中艾塞那肽的稳定性基本没有影响。

对于结果1和2，还可以得出Dex-40作为基底材料较PVA作为基底材料更能稳定针尖中的艾塞那肽活性。

结果3：处方1和2有相同的针尖液（Dex-40+艾塞那肽），处方1的基底液不含锌（PVA），处方2基底液含有锌（PVA+硫酸锌），两组得到艾塞那肽的剩余百分比有显著性差异，P < 0.001。这说明在针尖液中没有锌离子的存在下，基底液中含有锌离子会对针尖中艾塞那肽的稳定性有一定提升。

结果4：同样的处方3和4有相同的针尖液（Dex-40+艾塞那肽），处方3的基底液不含锌（Dex-40），处方4基底液含有锌（Dex-40+硫酸锌），两组得到艾塞那肽的剩余百分比有显著性差异，P < 0.01。这还是说明在针尖液中没有锌离子的存在下，基底液中含有锌离子会对针尖中艾塞那肽的稳定性有一定提升。

对于结果3和4，同样的得出Dex-40作为基底材料较PVA作为基底材料更能稳定针尖中的艾塞那肽活性。

一种负载FITC-EXT分层溶解微针的制备方法

(1) 针尖液为含10% Dex-40、2mg/ml的FITC-EXT水溶液；

(2) 基底液为30%的PVA水溶液；

(3) 微针制备如图2，吸取上述针尖液15uL置于微针模具上(针高500μm，针间距500μm)（如图2中步骤(a)所示），对模具进行负压抽真空5min后，用亚克力板移除模具表面多余的溶液（如图2中步骤(b)所示），室温下自然干燥30min，并用胶带粘掉表面残留成分（如图2中步骤(c)所示），得到针尖层；然后滴加40μL上述得到的微针基底液（如图2中步骤(d)所示），对模具进行负压抽真空10min后（如图2中步骤(e)所示），放于干燥柜中干燥一晚上后脱模（如图2中步骤(f)所示），得到负载FITC-EXT的分层溶解微针图3。

实施例28~34

针尖Dex-40含量或基底PVA含量对分层溶解微针药物利用率的影响。

按照以下步骤制备艾塞那肽的分层溶解微针：

(1) 分层溶解微针基质溶液配制：

艾塞那肽原液10mg/ml配制：精密称量35mg艾塞那肽于离心管中，用移液枪加入3.5mL超纯水溶解，振荡溶解，得到10mg/ml 的艾塞那肽原液。

针尖液配制：分别称量0.1、0.2、0.6和0.8g的Dex-40于离心管中，分别用移液枪加入0.4、0.3、0.4和0.2ml水，再加入0.5、0.5、1.0和1.0ml的艾塞那肽原液，搅拌至完全溶解，得到实施例29~32的针尖液，实施例33~35的针尖液同实施例31一致。

基底液配制：分别称量7.5、7、6.5和18g水于离心管中，后分别加入称量好的2、2.5、3和12g PVA粉末，放置于80℃烘箱加热溶胀，每隔半小时搅拌，直至完全溶解，5000rpm，离心10min除气泡，得到PVA固含量为25%、30%、35%和40%的基底液。

(2) 制备微针：将上述得到的微针针尖液用移液枪移取15μL滴加到PDMS微针模具单元上，对模具进行负压抽真空5min后，用亚克力板移除模具表面多余的溶液，室温下自然干燥30min，并用胶带粘掉表面残留成分（可以提高药物利用率）；然后滴加40μL上述得到的微针基底液，对模具进行负压抽真空10min后，放于干燥柜中干燥一晚上后脱模。

(3) 微针针体部分和基底部分含药量测定：用手术刀将微针上针体部分刮下来，收集到离心管中，并同时将基底部分收集到新的离心管中。在离心管中分别加入1mL pH=7.4的PBS溶液，涡旋1h，10000rpm离心10min，取上清液进行HPLC分析；以当日标准曲线计算得实际含药量。

(4) 药物利用率=针尖中药物含量 / (针尖中药物含量+基底中药物含量) ×100%

表6 实施例28～34分层溶解微针处方及实验结果

从表6中得到：

结果1：在实施例28~31中，在基底PVA固含量相同的情况下，考察的是针尖液中Dex-40固含量对药物利用率的影响。结果显示随着Dex-40含量的增加，药物利用率有轻微降低的趋势。

结果2：在实施例30、32~34中，在Dex-40固含量相同的情况下，考察的是基底液中PVA固含量对药物利用率的影响。结果显示随着PVA含量的增加，药物利用率明显提高，这说明在一定程度上基底粘度对针尖中药物的扩散影响较大。

药物体外累计释放试验

药物体外累计释放试验使用SD雄性大鼠，采取差减法计算不同时间点的药物通过率=(整片微针含药量-残留贴片含药量) /整片微针含药量。分别对实施例28~34所得微针贴片进行体外累计释放试验。实验前一天，剔除大鼠的腹部毛发，并用脱毛膏脱掉。实验时，将每一种处方的微针按压在大鼠腹部皮肤上30s，分别于0.5、1、2、5、10、60、240、480和720min时间点取下残留贴片收集在离心管中，加入1mL pH=7.4的PBS溶液，涡旋1h，10000rpm离心10min，取上清液进行用HPLC分析残留微针贴片含药量。所得体外累计释放曲线如图3、4所示。从图4中可以看出，Dex-40含量为10%时，在贴敷0.5min时，艾塞那肽释放率可以达到63.36±8.84%；而Dex-40含量为40%时，在贴敷0.5min时，艾塞那肽释放率仅为38.25±3.58%。这是由于随着针尖Dex-40含量增加，含药量相同时，针尖的高度在增加，药物较分散，所以导致前期释放差异较大。这几种处方在贴敷2min后，艾塞那肽释放率基本上趋于平缓，且释放差异较小。在针尖含大量药物的Dex-40快速溶解完后，剩下的是含有少量药物（扩散导致）的PVA材料中开始溶解，该材料在皮肤内溶解速度较慢，所以后期释放药量趋于平缓。从图5中可以看出，当PVA含量为25%时，在贴敷0.5min时，艾塞那肽释放率为30.37±10.12%；而PVA含量为40%时，在贴敷0.5min时，艾塞那肽释放率可达到50.94±9.31%。同样这几种处方在贴敷1h后，艾塞那肽释放率趋于平缓的增长。这说明如果基底PVA含量较低的话，会导致针尖中药物向基底中扩散较多，会进而导致药物的缓慢释放。PVA含量增加到35%以上，艾塞那肽累计释放曲线差异就不太明显了，所以应确保微针基底含量在35%以上。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种GLP-1受体激动类药物微针组合物，其特征在于，所述组合物中包含：

GLP-1受体激动剂类药物；

保护剂，选自含锌药用化合物；和

微针赋形剂；

其中，所述保护剂与GLP-1受体激动剂类药物的质量比为0.1:1～2:1。

2.根据权利要求1所述的GLP-1受体激动类药物微针组合物，其特征在于，所述保护剂选自硫酸锌、氯化锌、枸橼酸锌、氧化锌或葡萄糖酸锌中的一种或几种；和/或

所述保护剂与GLP-1受体激动剂类药物的质量比为0.4:1～0.8:1。

3.根据权利要求1所述的GLP-1受体激动类药物微针组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂类药物选自艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、索马鲁肽、度拉鲁肽或阿必鲁肽中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的GLP-1受体激动类药物微针组合物，其特征在于，所述微针赋形剂中主要包含葡聚糖或聚乙烯醇中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的GLP-1受体激动类药物微针组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂类药物与微针赋形剂的质量比为1:200～1:2。

6.一种GLP-1受体激动类药物微针，其特征在于，由包含如权利要求1-5任一项所述的组合物的原料制备得到。

7.根据权利要求6所述的GLP-1受体激动类药物微针，其特征在于，所述微针包含基底和位于基底上的针体；其中，至少所述针体部分由包含所述组合物的原料制备得到。

8.根据权利要求7所述的GLP-1受体激动类药物微针，其特征在于，所述微针为一体式微针或分层微针；

当所述微针为分层微针时，所述基底部分的微针赋形剂为聚乙烯醇，所述针体部分的微针赋形剂为葡聚糖。

9.如权利要求6-8任一项所述的GLP-1受体激动类药物微针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

配制包含GLP-1受体激动剂类药物、保护剂和微针赋形剂的水溶液；

将所述水溶液置于微针模具中，干燥，得所述GLP-1受体激动类药物微针。

10.一种微针贴片，其特征在于，包括如权利要求6-8任一项所述的GLP-1受体激动类药物微针。

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