CN107398008A - 微针贴片的制作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种微针贴片的制作方法，其是先将含有活性成分的针尖混合液形成于母模的多个孔洞内，将其干燥成针尖层后，于针尖层上形成一阻隔层，再将针底混合液形成于阻隔层上及前述多个孔洞内，而后再将针底混合液干燥为针底层，藉此令针底层黏合于该针尖层，最后自母模上卸下相互黏合的针尖层、阻隔层和针底层，即制得微针贴片。本发明的方法不仅能克服以往制作微针贴片所面临的黏接、机台对位与生产成本问题，更能具体节省工艺时间、提升量产效率、控制活性成分的携带量，提供一种适用于大量生产医药或疫苗微针贴片的制作方法。

Description

微针贴片的制作方法
技术领域
本发明涉及一种医用产品的生产技术，尤其涉及一种微针贴片的制作方法。
背景技术
经皮输药(transdermal drug delivery)为近年来受到瞩目的一种投药方式，其能利用非侵入性的投药方式，让药物或疫苗通过皮肤吸收而发挥药效。经皮输药虽能避免口服投药因消化系统的作用而无法有效控制药效，同时免除皮下注射所造成的恐惧感及疼痛感，但由于皮肤的角质层同时具有疏水和带负电荷的性质，故不适合通过经皮输药系统传递水溶性药物或水溶性疫苗。
针对上述问题，现有技术已发展出一种微针贴片，其基材上布满有多个微米等级的微针结构，这些微针结构可刺穿皮肤的角质层，将药物或疫苗输送至表皮层而释放。利用微针贴片投药不仅能解决以往口服投药或皮下注射所存在的诸多问题，更能将欲投递的药物或疫苗的类型拓展为脂溶性和水溶性的范畴，使前述不同类型的药物和疫苗都能通过微针贴片上的微针结构直接输送至表皮层释放药效，而不会有疼痛感产生。
基于微针贴片的诸多优点，目前业界已积极投入微针贴片的开发。如台湾发明专利第201400140A号揭露一种镶嵌式经皮药物释放贴片的制造方法，其一方面需先将包含药物的生物可分解性高分子胶体灌膜，获得多个生物可分解性载体，另一方面需先制作形成有多个突状支持轴的支持基材，并于支持基材预先涂布黏合剂；而后，再设法对准支持基材表面上的突状支持轴与前述生物可分解性载体，并将其相互黏接，才能制得镶嵌式经皮药物释放贴片。
然而，上述工艺方法必须额外考虑支持基材上的多个突状支持轴与多个载体之间的间距及对位问题，增加工艺的困难度；且制作过程中另需预先经过涂布黏合剂的步骤才能黏合支持基材和载体，无不增加工艺的复杂度与生产成本。
此外，当微针贴片特别用于传输医药活性成分或疫苗活性成分时，如何控制医药活性成分或疫苗活性成分的携带量就变得相当重要。然而，上述工艺方法也未教示或暗示如何有效控制微针贴片中医药活性成分或疫苗活性成分的携带量，故现有的工艺方法仍有其改进的必要。
发明内容
有鉴于上述技术问题，本发明的一目的在于解决现有技术制作微针贴片所存在的技术缺陷与不便利性，提供一种有利于量产微针贴片的制作方法。
本发明的另一目的在于有效控制微针贴片中活性成分的携带量，使其能用于制作医药微针贴片或疫苗微针贴片。
为达成前述目的，本发明提供一种微针贴片的制作方法，其包括以下步骤：
(a)提供一母模，该母模具有一基准面及多个孔洞，所述多个孔洞由基准面向下凹设成型；
(b)将一针尖混合液形成于该母模的多个孔洞内，藉此令针尖混合液填满母模的多个孔洞，获得一装有针尖混合液的母模，该针尖混合液的液面系与母模的基准面齐平，该针尖混合液中含有活性成分；
(c)将针尖混合液干燥为针尖层，获得一具有针尖层的母模，该针尖层的表面低于母模的基准面；
(d)将一阻隔溶液形成于针尖层上及前述多个孔洞内，藉此令阻隔溶液覆盖针尖层及该母模的基准面及多个孔洞中，获得一装有阻隔溶液的母模；
(e)将阻隔溶液干燥为阻隔层，获得一具有针尖层及阻隔层的母模，该阻隔层相对于针尖层的表面低于母模的基准面；
(f)将一针底混合液形成于阻隔层上及前述多个孔洞内，藉此令针底混合液覆盖阻隔层及该母模的基准面及多个孔洞中，获得一装有针底混合液的母模；
(g)将针底混合液干燥为针底层，藉此令阻隔层黏合于该针尖层与针底层之间；以及
(h)自母模上卸下相互黏合的针尖层、阻隔层及针底层，获得该微针贴片。
根据本发明微针贴片的制作方法，本发明能无需额外使用黏合剂，于同一母模完成针尖层、阻隔层和针底层的制作。由于本发明微针贴片的制作方法是先令针尖混合液干燥为针尖层后，形成阻隔溶液并令其干燥为阻隔层后，再形成针底混合液并令其干燥，故能利用针尖混合液、阻隔溶液和针底混合液中高分子材料的高分子作用力从而令经干燥的针尖层、阻隔层和针底层相互黏合，具体克服以往的制作方法所衍生的黏接、机台对位与生产成本问题，从而节省工艺时间、提升量产效率，提供一种适用于大量生产微针贴片的制作方法。此外，藉由在针尖层和针底层之间设置一阻隔层的技术手段，更能将活性成分停留于针尖层中，并且阻隔针尖层中的活性成分扩散至针底层，故能有利于控制微针贴片中活性成分的携带量。
于一实施态样中，所述针尖混合液的水溶性大于所述针底混合液的水溶性，从而令微针贴片的针尖层的水溶性大于针底层的水溶性。据此，当使用本发明的微针贴片刺穿皮肤时，微针贴片的针尖层将迅速溶解并与阻隔层和针底层脱离，从而在表皮层中迅速地释放活性成分。于另一实施态样中，所述针尖混合液的水溶性小于所述针底混合液的水溶性，从而令微针贴片的针尖层的水溶性小于针底层的水溶性。据此，当使用本发明的微针贴片刺穿皮肤时，微针贴片的针底层会早于针尖层溶解，使针尖层和阻隔层存留于体内，并在表皮层中缓慢地释放活性成分。所以，本发明微针贴片的制作方法能藉由控制针尖混合液和针底混合液二者的水溶性，依不同需求制造出速溶型微针贴片及缓释型微针贴片。
于本发明微针贴片的制作方法中，前述(b)、(d)及/或(f)步骤可采用湿式涂布法或印刷法将针尖混合液、阻隔溶液及/或针底混合液形成于该母模的多个孔洞内。选用湿式涂布法涂布针尖混合液、阻隔溶液及/或针底混合液，能有利于控制各微针结构中活性成分的分布范围，进而具体控制微针贴片的活性成份的携带量。
较佳的，前述(b)、(d)、(f)步骤可各自独立采用狭缝式涂布法(slit or slot diecoating)、刮刀式涂布法(blade coating)、斜板式涂布法(slide coating)、浸渍涂布法(dip coating)、喷墨印刷法(inkjet printing)或喷嘴印刷法(nozzle printing)将针尖混合液、阻隔溶液、针底混合液形成于该母模的多个孔洞内，但并非仅限于上述方法。所述(b)步骤将针尖混合液形成于多个孔洞内的方法可与(d)步骤将阻隔溶液形成于多个孔洞内的方法、(f)步骤将针底混合液形成于多个孔洞内的方法相同或不同。较佳的，本发明微针贴片的制作方法可采用狭缝式涂布法或刮刀式涂布法，将针尖混合液、阻隔溶液和针底混合液依序涂布形成于该母模的多个孔洞内。
当(b)步骤使用狭缝式涂布法涂布针尖混合液时，其涂布间隙可控制于1μm至5000μm、涂布速度可控制于1m/min至100m/min；上述工艺参数可根据所选用的针尖混合液的特性及微针贴片的规格而加以调整。当(d)步骤使用狭缝式涂布法涂布阻隔溶液时，其涂布间隙可控制于1μm至3000μm、涂布速度可控制于1m/min至100m/min。此外，当(f)步骤使用狭缝式涂布法涂布针底混合液时，其涂布间隙可控制于1μm至3000μm、涂布速度可控制于1m/min至100m/min；上述工艺参数可根据所选用的阻隔溶液、针底混合液的特性及微针贴片的规格而加以调整。
较佳的，于前述(b)步骤中，涂布间隙可控制于100μm至5000μm、涂布速度可控制于1m/min至100m/min；于前述(d)步骤中，涂布间隙可控制于100μm至3000μm、涂布速度可控制于1m/min至100m/min；于前述(f)步骤中，涂布间隙可控制于100μm至3000μm、涂布速度可控制于1m/min至100m/min。
较佳的，前述(b)步骤可进一步包括：
先将针尖混合液形成于该母模上，再令针尖混合液流动至多个孔洞内，藉此令针尖混合液覆盖于该母模的基准面及多个孔洞中；以及
移除基准面上的针尖混合液，藉此令针尖混合液的液面系与母模的基准面齐平。
于前述令针尖混合液流动至多个孔洞内的步骤中，其所采用的方法可为真空抽气法或离心法。于其中一实施态样，本发明可将针尖混合液和母模置于烘箱中抽气，藉此令针尖混合液覆盖于该母模的基准面及多个孔洞中；于另一实施态样，本发明可将针尖混合液和母模共同离心，藉此令针尖混合液覆盖于该母模的基准面及多个孔洞。于此，烘箱中的压力可控制在0.001torr至90torr，较佳为0.009torr至90torr。而离心步骤的转速可控制在100rpm至10000rpm，较佳为100rpm至8000rpm。
较佳的，前述(d)步骤可进一步包括：将阻隔溶液形成于该针尖层上及前述多个孔洞内，再令阻隔溶液流动至多个孔洞内，藉此令阻隔溶液覆盖于针尖层及该母模的基准面及多个孔洞中，获得一装有阻隔溶液的母模。
于前述令阻隔溶液流动至多个孔洞内的步骤中，其所采用的方法可为真空抽气法或离心法。于其中一实施态样，本发明可将阻隔溶液和母模置于烘箱中抽气，藉此令阻隔溶液覆盖于针尖层和该母模的基准面及多个孔洞中；于另一实施态样，本发明可将阻隔溶液和母模共同离心，藉此令阻隔溶液覆盖于该母模的基准面及多个孔洞。于此，烘箱中的压力可控制在0.001torr至90torr，较佳为0.009torr至90torr。而离心步骤的转速可控制在100rpm至10000rpm，较佳为100rpm至8000rpm。
较佳的，前述(f)步骤可进一步包括：将针底混合液形成于该母模上，再令针底混合液流动至多个孔洞内，藉此令针底混合液覆盖于阻隔层及该母模的基准面及多个孔洞中，获得一装有针底混合液的母模。
于前述令针底混合液流动至多个孔洞内的步骤中，其所采用的方法可为真空抽气法或离心法。于其中一实施态样，本发明可将针底混合液和母模置于烘箱中抽气，藉此令针底混合液覆盖于阻隔层、该母模的基准面及多个孔洞中；于另一实施态样，本发明可将针底混合液和母模共同离心，藉此令针底混合液覆盖于该母模的基准面及多个孔洞。于此，烘箱中的压力可控制在0.001torr至90torr，较佳为0.009torr至90torr。而离心步骤的转速可控制在100rpm至10000rpm，较佳为100rpm至5000rpm。
前述(c)、(e)及(g)步骤可采用冷冻干燥或常温干燥的方式进行。较佳的，前述(c)、(e)及(g)步骤的干燥温度可控制在-80℃至100℃。更具体而言，当欲制作医药微针贴片时，前述(c)、(e)及(g)步骤的干燥温度可控制在-80℃至100℃，以避免100℃以上的干燥温度破坏医药活性成分的分子结构，而衍生活性成分失效的问题。另一方面，当欲制作疫苗微针贴片时，前述(c)、(e)及(g)步骤的干燥温度可控制在-80℃至40℃，以避免40℃以上的干燥温度导致疫苗失去活性。
较佳的，前述(g)步骤包括：
将针底混合液置于-80℃至0℃干燥为针底层，获得一初次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；
将初次干燥的针底层、阻隔层及针尖层置于2℃至10℃下，获得一二次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；
再将该二次干燥的针底层、阻隔层及针尖层置于室温下干燥，藉此令阻隔层黏合于该针尖层与针底层之间。
更佳的，前述(g)步骤包括：
将针底混合液置于-60℃至0℃干燥为针底层，获得一初次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；
将该初次干燥的针底层及针尖层置于2℃至10℃下干燥，获得一二次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；
再令该二次干燥的针底层及针尖层置于-60℃至0℃下干燥，获得一三次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；
再将该三次干燥的针底层及针尖层置于2℃至10℃下干燥，获得一四次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；
再将该四次干燥的针底层及针尖层置于室温下干燥，藉此令阻隔层黏合于该针尖层与针底层之间。
据此，藉由前述反复冷冻交联的步骤，能有利于提升微针贴片的机械强度，使微针贴片的微针结构的杨氏模数(Young’s modulus)提升3倍以上。
较佳的，前述初次和三次干燥步骤的温度可为-40℃至0℃，更佳为-30℃至-10℃；而前述二次和四次干燥步骤的温度可为2℃至6℃。
于其中一实施态样中，前述针尖混合液的pH值可为4至8之间，以确保其医药活性成分的活性，故能有利于制作医药微针贴片。于另一实施态样中，前述针尖混合液的pH值可为5至9之间，以避免疫苗活性成分失去活性，故能有利于制作疫苗微针贴片。
较佳的，于(g)步骤之后，所述(h)步骤可进一步包括：
先将一背层形成于母模及针底层上，藉此令针尖层、阻隔层及针底层夹置于母模和背层之间；
再自具有针尖层、阻隔层及针底层的母模上同时卸下针尖层、阻隔层、针底层和背层，获得该微针贴片。
于前述将背层形成于母模及针底层上的步骤中，该背层具有黏合性，其可为一胶带，但并非仅限于此。
较佳的，该针尖混合液的黏度低于针底混合液的黏度。所述针尖混合液于于25℃、剪切率(shear rate)为1S-1下所测得的黏度较佳为3厘泊(centipoise，cP)至500000cP，更佳为5cP至100000cP；而该针底混合液于25℃、剪切率为1S-1下所测得的黏度较佳为100cP至600000cP，更佳为10000cP至500000cP。当针尖混合液的黏度过高时，针尖混合液将无法如期流至孔洞底部，致使微针贴片中存在结构缺陷，而无法获得所需的针高以及完整的微针结构；当针底混合液的黏度超出上述范围时，则无法提供足够的支撑性，甚而劣化微针贴片的品质。此外，藉由控制针尖混合液和针底混合液的黏度范围，更能有利于缩短前述(b)及(d)步骤的工艺时间，提升量产效率。
较佳的，所述针尖混合液的表面张力小于或等于70dyne/cm；更佳的，所述针尖混合液的表面张力大于或等于1dyne/cm且小于或等于60dyne/cm；再更佳的，所述针尖混合液的表面张力大于或等于1dyne/cm且小于或等于60dyne/cm。当针尖混合液的表面张力过高时，针尖混合液将无法如期流至孔洞底部，致使微针贴片中存在结构缺陷。较佳的，所述针底混合液的表面张力小于或等于50dyne/cm；更佳的，所述针底混合液的表面张力大于或等于1dyne/cm且小于或等于40dyne/cm。当针底混合液的表面张力过高时，将使微针贴片中存在针底层结构不完整、针尖层和针底层无法确实黏合、背层结构存在缺陷(如不平整、有气泡或凹凸面产生)等问题。
依据本发明，所述阻隔溶液的浓度为10wt％至70wt％；较佳的，所述阻隔溶液的浓度小于或等于10wt％至40wt％。藉由控制阻隔溶液的浓度范围，能有利于确保阻隔溶液干燥后形成一致密的高分子阻隔层，此阻隔层慢溶于(f)步骤中混合液的溶剂，可避免(f)步骤中针底混合液的溶剂渗透至针尖层，导致针尖层复溶而使得针尖层的活性成分扩散至针底层。
依据本发明，所述针尖混合液和针底混合液皆可为高分子水溶液，而针尖混合液为含有活性成分的高分子水溶液。较佳的，该针尖混合液的浓度小于该针底混合液的浓度。较佳的，该针尖混合液的浓度为5wt％至50wt％，该针底混合液的浓度为10wt％至95wt％；更佳的，该针尖混合液的浓度为10wt％至50wt％，该针底混合液的浓度为15wt％至95wt％。藉由控制针尖混合液和针底混合液的浓度范围，能有利于确保所制得的微针贴片中针尖层和针底层的机械强度，使其能顺利通过脱膜步骤，获得具有完整微针结构的微针贴片。
依据本发明，所述活性成分可为医药活性成分或疫苗活性成分。具体而言，医药活性成分可为小分子化合物、蛋白质药物、植物药等。具体而言，疫苗活性成分可为减毒疫苗(attenuated vaccine)、去活化疫苗(inactivated vaccine)、类病毒颗粒(virus-likeparticle，VLP)、纯化的次单位抗原(purified subunit antigen)、基因重组表现的抗原(recombinant antigen)、合成胜肽(synthetic peptide)、基因重组载体(recombinantvector)、基因疫苗(DNA vaccine)、核酸疫苗(nucleic acid vaccine)、黏膜免疫(mucosalimmunization)、组合疫苗(combined vaccine)等疫苗。
依据本发明，针尖混合液和针底混合液中所含有的高分子材料可为具有溶解性(dissolvable)或澎润性(swellable)的材料。更具体而言，其高分子材料可为生物可相容(biocompatible)的材料或生物可降解(biodegradable)的材料。该针尖混合物和该针底混合物系各自独立包含一高分子材料，该针尖混合物中所含的高分子材料可与该针底混合物中所含的高分子材料相同或不同。举例而言，前述高分子材料可为麦芽糖(maltose)、蔗糖(sucrose)、海藻糖(trehalose)、乳糖(lactose)、糊精(dextrin)、麦芽糊精(maltodextrin)、β-环糊精(β-cyclodextrin)、2-羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)、葡聚糖(dextran)、支链淀粉(amylopectin)、淀粉(starch)、玻尿酸钠(sodium hyaluronate)、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物(poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride)，PMVE/MA)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose，CMC)、甲基纤维素(methylcellulose，MC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、明胶(gelatin)、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol)，PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(poly(glycolicacid)，PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、几丁聚醣(chitosan)或其等的组合，但并非仅限于此。于此，当高分子材料中包含海藻糖、蔗糖、七葡萄糖酸、精胺酸、麦芽糊精或环糊精等时，能有利于提升微针贴片的机械强度。此外，于制作疫苗微针贴片时，前述海藻糖、蔗糖、七葡萄糖酸、精胺酸、麦芽糊精或环糊精等也可作为免疫佐剂(immunoadjuvant)。
依据本发明，所述阻隔溶液的阻隔材料可包含海藻糖、糊精、麦芽糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、葡聚糖、支链淀粉、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、几丁聚醣或其组合；较佳的，所述阻隔溶液的阻隔材料为明胶、几丁聚醣、聚乙烯醇或其组合。具体而言，该阻隔材料的分子量系大于1000Da，较佳为1000Da至1000000Da，更佳为3000Da至800000Da。依据本发明，该阻隔溶液于25℃、剪切率为1S-1下所测得的黏度大于10000cP，较佳为10000cP至2000000cP，更佳为40000cP至700000cP。较佳的，该阻隔溶液的黏度大于针尖混合液的黏度且大于针底混合液的黏度；更佳的，该阻隔溶液的黏度为针底混合液的黏度的1.1倍以上；再更佳的，该阻隔溶液的黏度为针底混合液的黏度的1.2倍以上。据此，藉由选用高分子量和低溶解度的阻隔材料，所述的阻隔层能具体避免活性成分由针尖层扩散至针底层，藉此达到有效控制微针贴片中活性成分的携带量。
较佳的，该阻隔层的厚度为1微米至200微米，较佳为20微米至200微米。
于其中一实施态样中，该针底混合液中可含有聚乙烯醇、β-环糊精及海藻糖的水溶液，其针底混合液的浓度为20wt％至50wt％的高分子水溶液，即该针底混合液的水含量为50％至80％。以高分子材料为基准，聚乙烯醇的重量比例为30wt％至80wt％，β-环糊精的重量比例为小于或等于50wt％。于此，该针底混合液于于25℃、剪切率为1S-1下所测得的黏度较佳为100000cP至300000cP。
于另一实施态样中，该针底混合液中可含有聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，其针底混合液的浓度为20wt％至50wt％的高分子水溶液。以高分子材料为基准，聚乙烯吡咯烷酮的重量比例为小于或等于50wt％。于此，该针底混合液于于25℃、剪切率为1S-1下所测得的黏度较佳为10000cP至30000cP。
于其中一实施态样中，该母模可为硬式母模，其硬式母模的材质可为玻璃、石英、硅晶圆、金属、金属氧化物、金属合金；所述金属材料可为铝、铜或镍，但并非仅限于此。于另一实施态样中，该母模可为软式母模，其软式母模的材质可为高分子、金属箔(metal foil)或可挠式玻璃；所述高分子为聚二甲基硅氧烷(poly(dimethylsiloxane)，PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methyl methacrylate)，PMMA)、聚碳酸酯(polycarbonate，PC)、聚醚砜(polyethersulfone，PES)等，但并非仅限于此。
依据本发明，所述母模中孔洞的形状可为圆锥形、方锥形或尖塔型，但并非仅限于此。于所述母模中，此母模具有一基准面及多个孔洞，各孔洞由基准面向下凹设成型。各孔洞的深度介于75μm至1500μm，较佳介于150μm至1200μm，更佳介于175μm至1000μm，再更佳介于200μm至950μm。各孔洞的最大宽度为50μm至600μm，较佳介于75μm至550μm，更佳介于100μm至500μm，再更佳介于100μm至450μm。
于所述微针贴片中，各微针结构的针形可为圆锥形、方锥形或尖塔型，但并非仅限于此。
于所述微针贴片中，各微针结构的针长可小于1500μm；较佳小于1000μm；再更佳介于200μm至950μm之间。
于所述微针贴片中，各微针结构的针尖半径(tip radius)可小于15μm；较佳小于11μm；再更佳可介于5μm至10μm之间。此外，所述微针贴片的针尖顶角可小于30°。
于所述微针贴片中，所述微针结构的密度可介于每平方公分1针(needle/cm2)至1000needles/cm2；较佳为1needle/cm2至500needles/cm2。
于应用上，藉由控制微针贴片的针长，该微针贴片于使用时能免于触及真皮层下方的神经系统，故能降低使用者的恐惧感并且免除其疼痛感。此外，本发明所制得的微针贴片更具有方便操作的优点，更能有利于避免口服投药时因胃酸作用或肝脏首度效应影响活性成分的效果。
以下结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述，但不作为对本发明的限定。
附图说明
图1为本发明微针贴片的制作方法的流程图；
图2为说明实施例1的医药微针贴片的制作方法的示意图；
图3为实施例1的制作方法所制得的医药微针贴片的示意图；
图4为说明实施例2的医药微针贴片的制作方法的示意图；
图5为实施例2的制作方法所制得的医药微针贴片的示意图；
图6A及图6B分别为试验例2中实施例1的医药微针贴片于穿刺小鼠前、穿刺小鼠后的照片图；
图7A及图7B分别为试验例3中实验组和对照组的萤光显微镜影像图，并以黑白图面呈现。
具体实施方式
以下列举多种微针贴片的制作方法作为例示，说明本发明的实施方式；熟习此技艺者可经由本说明书的内容轻易地了解本发明所能达成的优点与功效，并且于不悖离本发明的精神下进行各种修饰与变更，以施行或应用本发明的内容。
制备例：高分子材料
本实验先准备五种不同组成的高分子材料，并根据如下所述的方法比较各制备例的高分子材料的溶解速率，以模拟微针贴片中活性成分的释放速率。于此，各制备例的高分子材料的组成如下表1所示。
表1：制备例1至制备例5的高分子材料的组成
高分子材料的组成 各平面膜的溶解度
制备例1 聚乙烯醇：β-环糊精：海藻糖＝2：1：1 0.86wt％
制备例2 聚乙烯醇：β-环糊精：蔗糖＝1：1：2 2.72wt％
制备例3 聚乙烯醇：β-环糊精：蔗糖＝2：1：1 0.75wt％
制备例4 聚乙烯醇：海藻糖＝1：1 1.96wt％
制备例5 甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物：麦芽糖＝1：1 5.11wt％
为分析前述制备例1至5的高分子材料的溶解速率，本实验先采用相同涂布方法将前述各高分子材料分别涂布于一基材上，形成等厚度的平面膜1至平面膜5，以进行后续溶解速率的分析。接着，使用PBS缓冲溶液模拟人体体液环境，并将尺寸相等的平面膜1至平面膜5分别浸泡于37℃下含已知重量的PBS缓冲溶液的培养皿中15分钟。接着，将滤纸置放于连接有抽气装置的布氏漏斗上，分别抽气过滤前述培养皿中浸有平面膜1的缓冲溶液至浸有平面膜5的缓冲溶液，再以103℃烘干残余于滤纸上的各平面膜，直至重量不再变化后，即得残余各平面膜的重量。再计算浸泡前的各平面膜与浸泡后残余平面膜的重量差，所述重量差即平面膜溶解重量，将平面膜溶解重量除以起始PBS缓冲溶液溶剂重量，即可比较得知平面膜1至平面膜5的溶解特性。
如上表1所示，于相同溶解时间下，平面膜2、4及5的溶解度大于平面膜1及3的溶解度。由此可见，于相同时间下，由制备例2、4及5的高分子材料所制得的平面膜2、4及5的溶解释放速率明显快于由制备例1及3的高分子材料所制得的平面膜1及3的溶解释放速率。也就是说，藉由控制高分子材料的组成，制备例2、4及5的高分子材料可用于形成速释型微针贴片的针尖混合液，而制备例1及3的高分子材料则可用于形成缓释型微针贴片的针尖混合液。
实施例1：医药微针贴片
请配合参阅图1及图2所示，本实施例的医药微针贴片经由如下所述的方法所制得。
首先，如图1及图2所示的(a)步骤，准备一母模10，所述母模10具有一基准面11及多个孔洞12，所述多个孔洞12由基准面11向下凹设成型，且所述多个孔洞12呈矩阵排列凹设于该母模10上。于本实施例中，此母模10的材质为PDMS，母模10上的孔洞密度为289holes/cm2，孔洞阵列范围为1.5cm×1.5cm，各孔洞12的形状为方锥形，其深度(即孔洞12的末端与基准面11的垂直距离)为750μm，最大宽度(即孔洞12与基准面11齐平的水平面的最大内径)为300μm。
然后，如图1所示的(b)步骤，利用狭缝式涂布法，将针尖混合液21′涂布于该母模10的多个孔洞12内，使该针尖混合液21′填满母模10的多个孔洞12，直至针尖混合液21′的液面与基准面11齐平，即获得一装有针尖混合液的母模10A。具体而言，所述(b)步骤可由依序进行的(b1)至(b4)步骤所完成。如图2所示的(b1)步骤，利用狭缝式涂布法，以1000μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，使针尖混合液21′自狭缝式涂布头S1的狭缝喷嘴中挤出并且涂布于该母模10上。该针尖混合液21′为20wt％的含有胰岛素及甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物的水溶液，即针尖混合液21′中含有80wt％的水与20wt％的胰岛素(医药活性成分)与甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物的混合物，且该针尖混合液21′于25℃、1S-1下所测得的黏度为45cP，其表面张力为29dyne/cm，将pH值调整至6至7之间。接着，如图2所示的(b2)步骤，将针尖混合液21′和母模10一同置于压力为20torr的真空烘箱中抽气，藉此令针尖混合液21′可自基准面11上经由抽气流动至母模10的多个孔洞12中，并覆盖于该母模10的基准面11及所有孔洞12中。然后，如图2所示的(b3)步骤，使用刮板S2将基准面11上的针尖混合液21′刮除，直至针尖混合液21′的液面与基准面11齐平，获得一装有针尖混合液的母模10A，如图2所示(b4)步骤的状态。于另一实施态样中，所述的(b2)步骤亦可采用离心方式完成；例如，将装有针尖混合液的母模置于离心机中，以3600rpm的转速持续离心20分钟，使针尖混合液可自基准面向下流动并固定在母模的多个孔洞中，并覆盖于基准面及所有孔洞中。
接下来，如图1及图2所示的(c)步骤，于30℃的温度下，持续干燥该装有针尖混合液的母模10A长达1小时，藉此令前述针尖混合液21′干燥为针尖层21，并使针尖层21的表面低于基准面11，获得一具有针尖层的母模10B。
之后，如图1所示的(d)步骤，将一阻隔溶液22′形成于针尖层21上及前述多个孔洞12内，藉此令阻隔溶液22′覆盖针尖层21、基准面11及多个孔洞12，获得一装有阻隔溶液的母模10C。具体而言，所述(d)步骤可由依序进行的(d1)至(d4)步骤所完成。如图2所示的(d1)步骤，利用狭缝式涂布法，以800μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，使阻隔溶液22′自狭缝式涂布头S1的狭缝喷嘴中挤出以涂布于具有针尖层的母模10B上。该阻隔溶液22′为30wt％的聚乙烯醇水溶液，即阻隔溶液22′中含有70wt％的水与30wt％的聚乙烯醇，且该阻隔溶液22′于25℃、1S-1下所测得的黏度为270000cP，pH值为6-7，且所述聚乙烯醇的分子量为90000Da。接着，如图2所示的(d2)步骤，将阻隔溶液22′和具有针尖层的母模10B一同置于压力为35torr的真空烘箱中抽气，藉此令阻隔溶液22′可自基准面11上经由抽气流动至母模10的多个孔洞12中，并覆盖于针尖层21、基准面11及所有孔洞12中。然后，如图2所示的(d3)步骤，使用刮板S2将基准面11上的阻隔溶液22′刮除，直至阻隔溶液22′的液面与基准面11齐平，获得一装有阻隔溶液的母模10C，如图2所示(d4)步骤的状态。于另一实施态样中，所述的(d2)步骤亦可采用离心方式完成；例如，将装有阻隔溶液的母模置于离心机中，以3600rpm的转速持续离心15分钟，使阻隔溶液可自基准面向下流动并固定在母模的多个孔洞中，并覆盖于针尖层、基准面及所有孔洞中。
而后，如图1及图2所示的(e)步骤，于30℃的温度下，持续干燥该装有阻隔溶液的母模10C长达48小时，藉此令阻隔溶液22′干燥为阻隔层22并且黏合于针尖层21上，从而获得一具有针尖层和阻隔层的母模10D。
之后，如图1所示的(f)步骤，将一针底混合液23′形成于阻隔层22上及前述多个孔洞12内，藉此令针底混合液23′覆盖阻隔层22、基准面11及多个孔洞12，获得一装有针底混合液的母模10E。具体而言，所述(f)步骤可由依序进行的(f1)至(f4)步骤所完成。如图2所示的(f1)步骤，利用狭缝式涂布法，以1600μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，使针底混合液23′自狭缝式涂布头S1的狭缝喷嘴中挤出以涂布于具有阻隔层的母模10D上。该针底混合液23′为50wt％的聚乙烯醇水溶液，即针底混合液23′中含有50wt％的水与50wt％的聚乙烯醇，且该针底混合液23′于25℃、1S-1下所测得的黏度为200000cP。接着，如图2所示的(f2)步骤，将针底混合液23′和具有阻隔层的母模10D一同置于压力为35torr的真空烘箱中抽气，藉此令针底混合液23′可自基准面11上经由抽气流动至母模10的多个孔洞12中，并覆盖于阻隔层22、基准面11及所有孔洞12中。然后，如图2所示的(f3)步骤，使用刮板S2将基准面11上的针底混合液22′刮除，直至针底混合液23′的液面与基准面11齐平，获得一装有针底混合液的母模10E，如图2所示(f4)步骤的状态。于另一实施态样中，所述的(f2)步骤亦可采用离心方式完成；例如，将装有针底混合液的母模置于离心机中，以3600rpm的转速持续离心15分钟，使针底混合液可自基准面向下流动并固定在母模的多个孔洞中，并覆盖于阻隔层、基准面及所有孔洞中。
接着，如图1及图2所示的(g)步骤，于30℃的温度下，持续干燥该装有针底混合液的母模10E长达48小时，藉此令针底混合液23′干燥为针底层23，并使阻隔层22黏合于针尖层21和针底层23之间，从而获得一具有成品的母模10F。
最后，如图1所示的(h)步骤，自具有成品的母模10F上卸下成品(即含有针尖层21、阻隔层22和针底层23的结构)，即获得该微针贴片20。具体而言，所述(h)步骤可由依序进行的(h1)至(h2)步骤所完成。如图2所示的(h1)步骤，于具有成品的母模10F上形成一背层24，藉此令针尖层21、阻隔层22和针底层23夹置于前述母模10F和背层24之间。于本实施例中，该背层24为一透气胶带。最后，如图2所示的(h2)步骤，自具有成品的母模10F上同时卸下针尖层21、阻隔层22、针底层23和背层24，即完成本实施例的微针贴片20的工艺。
依据上述制作方法，本实施例先利用狭缝式涂布法于母模上形成针尖混合液，再利用狭缝式涂布法于干燥后的针尖层上涂布形成阻隔溶液，故能通过针尖混合液和阻隔溶液的高分子作用力令经干燥的针尖层和阻隔层相互黏合；同理，利用狭缝式涂布法于干燥后的阻隔层上涂布形成针底混合液，亦能通过针底混合液和阻隔溶液的高分子作用力令经干燥的阻隔层和针底层相互黏合。据此，本发明提供的微针贴片的制作方法不仅能达到节省工艺时间与成本、提升量产效率等功效外，通过在针尖层和针底层之间设置一阻隔层更能如期将医药活性成分停留于针尖层中，并且阻隔针尖层中的医药活性成分扩散至针底层，故能有利于控制各微针结构中医药活性成分的剂量，实现控制医药微针贴片的携带量的目的。
如图3所示，经由上述制作方法，本实施例的医药微针贴片20由下至上依序黏合形成有背层24、针底层23、阻隔层22及针尖层21，即阻隔层22黏合于针尖层21和针底层23之间。各相互黏合的针底层23、阻隔层22和针尖层21共同构成一方锥形结构，各针底层23相互间隔且矩阵排列于该背层24上。于本实施例的医药微针贴片中，针尖层21、阻隔层22和针底层23的厚度依序为450±50μm、150±50μm、150±50μm。
需说明的是，实施例1的制作方法并非仅限于制作医药微针贴片，所属技术领域中具有通常知识者可将针尖混合液中的医药活性成分置换为疫苗活性成分，并经由如上所述的方法制得其他类型的微针贴片(例如：疫苗微针贴片)。
实施例2：医药微针贴片
本实施例大致上采用如前述实施例1所述的方法制备医药微针贴片，其不同的处主要在于，本实施例改以刮刀式涂布法涂布针尖混合液与针底混合液，另变换母模的结构与省略刮除针底混合液的步骤。此外，本实施例所选用的针尖混合液的组成亦有别于实施例1的针尖混合液的组成。本实施例的详细制作流程请参阅图4所示，以下将配合图1及图4说明本实施例的制作方法。
首先，如图1及图4所示的(a)步骤，准备一母模10，该母模10具有一基准面11及多个孔洞12。于本实施例中，此母模10的材质为PDMS，母模10上的孔洞密度为289holes/cm2，孔洞阵列范围为1.0cm×1.0cm，各孔洞12的形状为圆锥形，其深度(即孔洞12的末端与基准面11的垂直距离)为600μm，直径(即孔洞12与基准面11齐平的水平面的最大内径)为300μm。
然后，如图1所示的(b)步骤，利用刮刀式涂布法，将针尖混合液21′涂布于该母模10的多个孔洞12内，使该针尖混合液21′填满母模10的多个孔洞12，直至针尖混合液21′的液面与基准面11齐平，即获得一装有针尖混合液的母模10A。具体而言，如图4所示的(b1)步骤，本实施例的(b1)步骤利用刮刀式涂布法，以800μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，利用刮刀S1A使针尖混合液21′涂布于该母模10上，再依序经由如实施例1所述的(b2)至(b4)及(c)步骤，获得一具有针尖层的母模10B。于此，针尖混合液21′为20wt％的含有胰岛素与甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物/麦芽糖的水溶液，且该针尖混合液21′于25℃、1S-1下所测得的黏度为50cP，其表面张力为30dyne/cm，将pH值调整至6-7。以该针尖混合液总重为基准，该针尖混合液中含有80wt％的水及20wt％的胰岛素与甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、麦芽糖的混合物。
之后，如图1所示的(d)步骤，将一阻隔溶液22′形成于针尖层21上及前述多个孔洞12内，藉此令阻隔溶液22′覆盖针尖层21、基准面11及多个孔洞12，获得一装有阻隔溶液的母模10C。具体而言，所述(d)步骤可由依序进行的(d1)至(d4)步骤所完成。如图4所示的(d1)步骤，利用刮刀式涂布法，以500μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，利用刮刀S1A使阻隔溶液22′涂布于具有针尖层的母模10B上。该阻隔溶液22′为30wt％的聚乙烯醇水溶液，即阻隔溶液22′中含有70wt％的水与30wt％的聚乙烯醇水溶液，且该阻隔溶液22′于25℃、1S-1下所测得的黏度为270000cP，pH值为6-7，且所述聚乙烯醇的分子量为90000Da。接着，如图4所示的(d2)步骤，将阻隔溶液22′和具有针尖层的母模10B一同置于压力为35torr的真空烘箱中抽气，藉此令阻隔溶液22′可自基准面11上经由抽气流动至母模10的多个孔洞12中，并覆盖于针尖层21、基准面11及所有孔洞12中。然后，如图2所示的(d3)步骤，使用刮板S2将基准面11上的阻隔溶液22′刮除，直至阻隔溶液22′的液面与基准面11齐平，获得一装有阻隔溶液的母模10C，如图4所示(d4)步骤的状态。于另一实施态样中，所述的(d2)步骤亦可采用离心方式完成；例如，将装有阻隔溶液的母模置于离心机中，以1600rpm的转速持续离心15分钟，使阻隔溶液可自基准面向下流动并固定在母模的多个孔洞中，并覆盖于针尖层、基准面及所有孔洞中。
之后，如图1所示的(f)步骤，将一针底混合液23′形成于阻隔层22上及前述多个孔洞12内，藉此令针底混合液22′覆盖阻隔层22、基准面11及多个孔洞12，获得一装有针底混合液的母模10E。具体而言，如图4所示的(f1)步骤，本实施例的(f1)步骤也利用刮刀式涂布法，以1600μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，利用刮刀S1A使针底混合液23′涂布于具有阻隔层的母模10D上。接着，如图4所示的(f2)步骤，将针底混合液23′和具有阻隔层的母模10D一同置于压力为30torr的真空烘箱中抽气，藉此令针底混合液23′可自基准面11上经由抽气流动至多个孔洞12中，获得一装有针底混合液的母模10E。于此，针底混合液23′为50wt％的聚乙烯醇/β-环糊精/海藻糖水溶液，且该针底混合液23′于25℃、1S-1下所测得的黏度为230000cP，其表面张力为37dyne/cm。以该针底混合液23′总重为基准，该针底混合液23′中含有50wt％的水及50wt％的聚乙烯醇、β-环糊精、海藻糖的混合物；以聚乙烯醇、β-环糊精、海藻糖的总重为基准，聚乙烯醇的含量为40wt％，β-环糊精的含量不大于50wt％。
接着，如图1及图4所示的(g)步骤，于30℃的温度下，持续干燥该装有针底混合液的母模10E长达12至16小时，藉此令针底混合液23′干燥为针底层23A，并使阻隔层22黏合于针尖层21和针底层23A之间，从而获得一具有成品的母模10F；最后再依序进行如实施例1所述的(h1)及(h2)步骤，即完成本实施例的医药微针贴片20A的工艺。于此，由于本实施例省略刮除针底混合液的步骤，故所述针底层23A同时黏合于该阻隔层22并且覆盖于该基准面11，构成如图5所示的结构。
请参阅图5所示，所述医药微针贴片20A由下至上依序黏合形成有背层23、针底层23A、阻隔层22及针尖层21，各相互黏合的针底层23A、阻隔层22和针尖层21共同构成一圆锥形结构，各针底层23A互相连接形成于该背层24上，而各圆锥形结构以间隔且呈矩阵的方式排列。
需说明的是，实施例2的制作方法并非仅限于制作医药微针贴片，所属技术领域中具有通常知识者可将针尖混合液中的医药活性成分置换为疫苗活性成分，并经由如上所述的方法制得其他类型的微针贴片(例如：疫苗微针贴片)。
实施例3：疫苗微针贴片
本实施例大致上采用如前述实施例1所述的方法制备疫苗微针贴片，其不同之处主要在于，本实施例改以刮刀式涂布法涂布针尖混合液与针底混合液，以离心方式固定针底混合液于多个孔洞中，并且省略刮除针底混合液的步骤。
具体而言，于(a)步骤之后，利用刮刀式涂布法进行(b1)步骤，以1000μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，使针尖混合液涂布于该母模上；再依序经由如实施例1所述的(b2)至(b4)及(c)步骤，获得一具有针尖层的母模。该针尖混合液为20wt％的肠病毒71型疫苗及甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物/麦芽糖的水溶液，且该针尖混合液于25℃、1S-1下所测得的黏度为50cP，其表面张力为30dyne/cm，将pH值调整至7。以整体针尖混合液的总重为基准，该针尖混合液中含有80wt％的水及20wt％的肠病毒71型疫苗与甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、麦芽糖的混合物。
接下来，于30℃的温度下，持续干燥该装有针尖混合液的母模长达1小时，藉此令前述针尖混合液干燥为针尖层，并使针尖层的表面低于基准面，获得一具有针尖层的母模。
之后，再利用刮刀式涂布法进行(d1)步骤，以800μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，使阻隔溶液涂布于母模上；接着，将装有阻隔溶液的母模置于离心机中，以3600rpm的转速持续离心15分钟，使阻隔溶液可自基准面向下流动并固定在母模的多个孔洞中，并覆盖于针尖层、基准面及所有孔洞中；再依序经由如实施例1所述的(e)步骤，获得一具有针尖层和阻隔层的母模。该阻隔溶液为15wt％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，且该阻隔溶液于25℃、1S-1下所测得的黏度为70000cP。以整体阻隔溶液的总重为基准，该阻隔溶液中含有85wt％的水及15wt％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。
接着，利用刮刀式涂布法进行(f1)步骤，以1600μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，使针底混合液涂布于母模上；接着，将装有针底混合液的母模置于离心机中，以3600rpm的转速持续离心15分钟，使针底混合液可自基准面向下流动并固定在母模的多个孔洞中，并覆盖于阻隔层、基准面及所有孔洞中；再依序经由如实施例1所述的(g)步骤，获得一具有成品的母模。于此，该针底混合液为15wt％的含有聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，该聚乙烯醇相对于聚乙烯吡咯烷酮的重量比例为4：1，且该针底混合液于25℃、1S-1下所测得的黏度为11000cP，其表面张力为37dyne/cm。
于本实施例中，所述的阻隔层可藉由材料本身的高分子作用力黏合于针尖层和针底层；因此，于(g)步骤之后，能直接自具有成品的母模上同时卸下相互黏合的针尖层、阻隔层及针底层，完成(h)步骤，获得本实施例的疫苗微针贴片。于此，所述疫苗微针贴片的针尖层、阻隔层和针底层的厚度依序为450±50μm、150±50μm、150±50μm。
比较例1：医药微针贴片
本比较例大致上采用如同实施例1所述的方法制作医药微针贴片，其不同之处在于，本比较例不进行步骤(d)及步骤(e)，即于步骤(c)之后，直接进行实施例1所述的步骤(f)至(h)。
于制作本比较例的医药微针贴片的方法中，所述针底混合液形成于针尖层上及前述多个孔洞内，藉此令针底混合液覆盖针尖层、基准面及多个孔洞，获得一装有针底混合液的母模。而后，依序经过干燥针底混合液、自具有成品的母模上卸下成品等步骤后，获得本比较例的微针贴片。
于此比较例中，所述微针贴片具有针尖层和针底层，但该针尖层和针底层之间不具有阻隔层。
试验例1
为确定本发明微针贴片的制作方法所制得的成品得以如期释放其所携带的有效成分，本试验例选用已除毛的猪皮作为穿刺对象，进行体外穿刺试验，以观察微针贴片的穿刺深度。
于本试验例中，选用前述实施例1的医药微针贴片为代表性例子，将医药微针贴片贴合于自制工具上，并压在已除毛的猪皮约5分钟，以肉眼观察猪皮表面上确实出现医药微针贴片的穿刺点。
此外，本试验例另将经穿刺的猪皮浸泡于福马林中，进行组织固定、切片与染色，以光学显微镜观察经穿刺的猪皮中穿刺点的深度，其医药微针贴片的穿刺深度约90μm至150μm；有此可见，前述制作方法所制得的医药微针贴片确实能穿刺具有隔离屏障的角质层，并且到达表皮层及真皮层的上方，使医药微针贴片中的医药活性成分于体内发挥所期望的效果。
试验例2
为确定本发明微针贴片的制作方法所制得的成品得以如期释放其所携带的有效成分，本试验例选用周龄6周的小鼠(品系为Balb/C)为穿刺对象，进行活体穿刺试验，以观察微针贴片的穿刺情形。
于本试验例中，选用如前述实施例1的医药微针贴片为代表性例子，将医药微针贴片贴合于自制工具上。
于活体穿刺试验前二天，先使用除毛膏将小鼠上预定进行穿刺试验的区域进行除毛，以作为医药微针贴片的观察对象。在进行活体穿刺试验时，将小鼠麻醉，将实施例1的医药微针贴片压在小鼠已除毛的区域约1分钟，再将医药微针贴片持续贴于鼠皮约1小时，以肉眼观察小鼠皮肤表面确实已如预期出现医药微针贴片的穿刺点。
此外，本试验例另使用光学显微镜观察穿刺前、穿刺后医药微针贴片上微针结构的高度变化。请参阅图6A所示，于穿刺前，医药微针贴片的针高为345μm；请参阅图6B所示，于穿刺后，医药微针贴片的针高为750μm。
由图6A及图6B的结果可知，由于实施例1的医药微针贴片经穿刺后针间层已溶解于小鼠体内，且针尖层中含医药活性成分，可见医药微针贴片的医药活性成分已如预期传递至小鼠体内，并且溶解于其中发挥所期望的医疗效果。
试验例3
为确认设置阻隔层是否有助于控制微针贴片的活性成分的携带量，本试验例主要选用如同实施例1及比较例1的微针贴片作为实验组及对照组进行分析，但为方便使用萤光显微镜观察活性成分在微针贴片中的分布情形，本试验例以异硫氰酸萤光素标志的牛血清白蛋白(fluoresceinisothiocyanate-labelled bovine serum albumin，BSA-FITC)取代制作实施例1及比较例1的针尖层时所用的胰岛素，再使用萤光显微镜(激发波长设定为495nm)观察含有BSA-FITC作为活性成分的微针贴片(如同实施例1的微针贴片的实验组和如同比较例1的微针贴片的对照组)，其结果如图7A及图7B所示。
请参阅图7A，于萤光显微镜下观察实验组的微针贴片(如同实施例1的微针贴片)发现，萤光反应主要集中在针尖层的位置，且其背层几乎没有萤光反应﹔反观图7B，于萤光显微镜下观察对照组的微针贴片(如同比较例1的微针贴片)发现，萤光反应同时分布在针尖层和针底层的位置，且其背层亦可观察到有明显的萤光反应。
比较实验组和对照组于萤光显微镜下观察的结果可见，本发明藉由在针尖层和针底层之间设置阻隔层，能具体改善以往针尖层中的有效成分扩散至针底层的现象，确保有效成分能如期停留在针尖层中，进而控制微针贴片中有效成分的携带量，使本发明的微针贴片得以应用在医药或疫苗等领域中。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (25)

1.一种微针贴片的制作方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)提供一母模，该母模具有一基准面及多个孔洞，所述多个孔洞由基准面向下凹设成型；
(b)将一针尖混合液形成于该母模的多个孔洞内，藉此令针尖混合液填满母模的多个孔洞，获得一装有针尖混合液的母模，该针尖混合液的液面与母模的基准面齐平，该针尖混合液中含有活性成分；
(c)将针尖混合液干燥为针尖层，获得一具有针尖层的母模，该针尖层的表面低于母模的基准面；
(d)将一阻隔溶液形成于针尖层上及前述多个孔洞内，藉此令阻隔溶液覆盖针尖层及该母模的基准面及多个孔洞中，获得一装有阻隔溶液的母模；
(e)将阻隔溶液干燥为阻隔层，获得一具有针尖层及阻隔层的母模，该阻隔层的表面低于母模的基准面；
(f)将一针底混合液形成于阻隔层上及前述多个孔洞内，藉此令针底混合液覆盖阻隔层及该母模的基准面及多个孔洞中，获得一装有针底混合液的母模；
(g)将针底混合液干燥为针底层，藉此令阻隔层黏合于该针尖层与针底层之间；以及
(h)自母模上卸下相互黏合的针尖层、阻隔层和针底层，获得该微针贴片。
2.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该阻隔溶液包含阻隔材料，该阻隔材料包含海藻糖、糊精、麦芽糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、葡聚糖、支链淀粉、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、几丁聚醣或其组合物，且该阻隔溶液的黏度大于针尖混合液的黏度且大于针底混合液的黏度。
3.根据权利要求2所述的制作方法，其特征在于，该阻隔材料的分子量大于1000Da。
4.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该针尖混合液的黏度低于该针底混合液的黏度。
5.根据权利要求4所述的制作方法，其特征在于，该针尖混合液的黏度为3厘泊至500000厘泊。
6.根据权利要求2所述的制作方法，其特征在于，该针底混合液的黏度为100厘泊至600000厘泊。
7.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该针尖混合液的浓度为5wt％至50wt％。
8.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该针底混合液的浓度为10wt％至95wt％。
9.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该针尖混合液的表面张力小于或等于70dyne/cm。
10.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该针底混合液的表面张力小于或等于50dyne/cm。
11.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该针尖混合液的pH值为4至8之间。
12.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，该针尖混合液的pH值为5至9之间。
13.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，前述(c)、(e)及(g)步骤使用冷冻干燥或常温干燥的方式进行。
14.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，前述(c)、(e)及(g)步骤的干燥温度为-60℃至100℃。
15.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，前述(c)、(e)及(g)步骤的干燥温度为-60℃至40℃。
16.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，前述(g)步骤包括：
将针底混合液置于-60℃至0℃干燥为针底层，获得一初次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；
将初次干燥的针底层、阻隔层及针尖层置于2℃至10℃下，获得一二次干燥的针底层、阻隔层及针尖层；以及
再将该二次干燥的针底层、阻隔层及针尖层置于室温下干燥，藉此令阻隔层黏合于该针尖层与针底层之间。
17.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，于前述(g)步骤之后，该(h)步骤包括：
将一背层形成于该母模及该针底层上，藉此令该针尖层、阻隔层及针底层夹置于该母模和该背层之间；以及
自具有该针尖层、阻隔层及针底层的母模上同时卸下该针尖层、该针底层和该背层，获得该微针贴片。
18.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，前述(b)步骤包括：
将针尖混合液形成于该母模上，再令针尖混合液流动至多个孔洞内，藉此令针尖混合液覆盖于该母模的基准面及多个孔洞中；以及
移除基准面上的针尖混合液，藉此令针尖混合液的液面与母模的基准面齐平。
19.根据权利要求18所述的制作方法，其特征在于，令针尖混合液流动至多个孔洞内的方法包括真空抽气法及离心法。
20.根据权利要求1所述的制作方法，其特征在于，前述(f)步骤包括：将针底混合液形成于阻隔层及该母模上，再令针底混合液流动至多个孔洞内，藉此令针底混合液覆盖于阻隔层及该母模的基准面及多个孔洞中，获得该装有针底混合液的母模。
21.根据权利要求19所述的制作方法，其特征在于，令针底混合液流动至多个孔洞内的方法包括真空抽气法及离心法。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的制作方法，其特征在于，前述(b)步骤中将该针尖混合液形成于该母模的多个孔洞内的方法包括狭缝式涂布法、刮刀式涂布法、斜板式涂布法、浸渍涂布法、喷墨印刷法或喷嘴印刷法；前述(d)步骤将阻隔溶液形成于针尖层上及前述多个孔洞内的方法包括狭缝式涂布法、刮刀式涂布法、斜板式涂布法、浸渍涂布法、喷墨印刷法或喷嘴印刷法；前述(f)步骤将针底混合液形成于阻隔层上及前述多个孔洞内的方法包括狭缝式涂布法、刮刀式涂布法、斜板式涂布法、浸渍涂布法、喷墨印刷法或喷嘴印刷法。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的制作方法，其特征在于，该活性成分包含小分子化合物、蛋白质药物或植物药等。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的制作方法，其特征在于，该活性成分包含减毒疫苗、去活化疫苗、类病毒颗粒、纯化的次单位抗原、基因重组表现的抗原、合成胜肽、基因重组载体、基因疫苗、核酸疫苗、黏膜免疫或组合疫苗。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的制作方法，其特征在于，该针尖混合物和该针底混合物各自独立包含一高分子材料，该高分子材料选自于下列所组成的群组：麦芽糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、糊精、麦芽糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、葡聚糖、支链淀粉、玻尿酸钠、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、几丁聚醣及其组合物。
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