CN117045580A - 一种缓释微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缓释微针，包括基底与针体，针体间隔设置于基底上；基底包括水溶性高分子材料基质；针体包括生物可降解不溶于水的高分子材料基质和水溶性高分子材料基质；针体中包含至少一种活性成分。本发明还提供了缓释微针的制备方法，包括步骤：(1)制备针体有机溶液与针体水溶液；(2)将针体有机溶液滴加到针体水溶液中，制备针体注模乳液；(3)制备基底注模水溶液；(4)将针体注模乳液加入微针模具中，干燥；(5)将基底注模水溶液注入模具中，干燥，脱模，即得。本发明能够形成针体具有缓释作用的分层式微针，具有良好的机械强度且能提供多孔可降解骨架结构以实现活性成分的可控释放，工艺简单、可控，药物适用范围广。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种缓释微针及其制备方法。
背景技术
微针辅助给药技术，作为经皮给药的物理促渗方法之一，其微创和自我管理的优势使该技术绕过了许多与注射给药系统相关挑战，通过将药物直接输送到皮肤并允许活性成分以持续或受控的方式释放。近年来，基于微针控释的设计已经从经典的快速释放机制发展到使用缓释聚合物或纳米/微米-颗粒的缓释释放机制，用于控制和持续释放各种药物分子和疫苗，使其具有慢性病的长效自我给药潜力，减少副作用和给药频率，以提高患者依从性，并改善治疗效果。采用聚合物制备缓释微针，结合了聚合物机械性能好、制作成本低的优势，这类微针即便在组织、皮肤中折断，也可安全地在体内降解，生物安全性高，不会产生具有生物危害性的锐器废物。缓释聚合物微针可通过改变主体聚合物的降解曲线以及包封药物的扩散曲线来实现药物的长效释放。生物相容性好的可降解高分子材料在制备缓释微针方面具有很好的发展前景。
中国专利CN112451470A公开了一种均匀给药的载药微球-微针阵列、制备方法及应用，该方法基于微流控芯片制备粒径均匀、单分散性好的水凝胶载药微球，将载药微球置于已被水凝胶溶液充满的微针模板，固化后将聚合微球-微针阵列脱模。微针刺入皮肤辅助微球在皮下均匀分布，以实现经皮给药。文献1(European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics.2021；165:306-318)等采用W/O/W的双乳化法制备了卵清蛋白PLGA纳米粒，将纳米粒负载于双层溶解微针的针尖端，以微创的方式维持蛋白质药物于眼巩膜组织中持续递送2个月。两篇文献提供的缓释微针制备方法，均需要事先制备载药微球，工艺繁琐复杂，制备成本较高。
文献2(Advanced Functional Materials.2013；23(2):161-172.)提出了一种缓释微针的制作方法。该方法中先将药物经乳化法负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球中，微球经140℃高温热熔后形成微针针体。依靠该可载入皮内的PLGA微针针体，可实现药物的可控释放。中国专利CN104888343 A中公开了一种高分子实心微针及其批量制备方法。本发明中所述的材料为生物可降解不可溶的高分子材料，所用的制备方法是将高分子材料颗粒放在微针模具上，在密闭加热装置中加热至颗粒融化，并通过制备装置将熔体趁热压模成型。上述两种聚合物微针制作方法，熔融温度均需达到生物可降解不可溶的高分子材料的熔点，会严重影响温度敏感药物的应用。
综上，本发明的目的是解决现有缓释类微针技术的不足，提供一种工艺过程可控，且药物适用范围广的缓释微针及其制备工艺，将生物可降解缓释材料以多孔骨架形式载入皮内，实现药物的可控持续释放。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述技术问题。本发明提供了一种缓释微针及其制备方法，可形成针体具有缓释作用的分层式微针，具有良好的机械强度且能提供多孔可降解骨架结构以实现活性成分的可控释放，工艺简单、可控，药物适用范围广。
为解决上述技术问题，本发明的实施方式公开了一种缓释微针，包括基底与针体，所述针体间隔设置于所述基底上；
所述基底包括水溶性高分子材料基质；
所述针体包括生物可降解不溶于水的高分子材料基质和水溶性高分子材料基质；
所述针体中包含至少一种活性成分。
采用上述技术方案，本发明的缓释微针具有针体与基底的分层式结构，有良好的机械强度且能提供多孔骨架结构以实现药物的可控释放。针体由生物可降解不溶于水的高分子材料基质和水溶性高分子材料基质混合而成，当该缓释微针的针体嵌入皮内后，水溶性高分子材料基质溶解，从而形成孔状的生物可降解不溶于水的高分子材料基质储库，调节活性成分可控释放。
进一步，所述生物可降解不溶于水的高分子材料包括但不限于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、乳酸-羟基乙酸与聚乙二醇嵌段共聚物(PLGA-PEG)中的一种或其混合物。优选地，该生物可降解不溶于水的高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和/或聚乳酸(PLA)。
进一步，所述水溶性高分子材料包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、透明质酸(HA)及其衍生物、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)中的一种或几种。优选地，水溶性高分子材料为PVA、PVP或其组合。
优选地，所述针体和基底采用同一类水溶性高分子材料制成。
进一步，所述活性成分包括但不限于多肽蛋白类生物药、化学类药物、化妆品类活性成分、保健品类活性成分。
进一步，所述活性成分与所述生物可降解不溶于水的高分子材料的质量比为1:1000～1:1，以保证针体足够的皮肤穿刺性。
进一步，所述水溶性高分子材料的分子量为20-2000kDa。
进一步，所述针体为圆锥状或多角锥状；
所述针体的密度为每平方厘米的基底上具有25-500针体；所述针体的高度为0.3-2mm，针体角度为10-60°，基底厚度为10-300μm。
本发明的实施方式还公开了上述缓释微针的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述生物可降解不溶于水的高分子材料与所述活性成分同时溶于有机溶剂中，形成针体有机溶液；将所述水溶性高分子材料溶于水中，形成针体水溶液；
(2)将所述针体有机溶液滴加到所述针体水溶液中，经乳化方式制备针体注模乳液；
(3)将水溶性高分子材料溶于水中，作为基底注模水溶液；
(4)将所述针体注模乳液加入微针模具中，干燥，同时挥干水及有机溶剂；
(5)将所述基底注模水溶液注入模具中，干燥，脱模，即得所述缓释微针。
进一步，步骤(1)中，所述针体有机溶液中生物可降解不溶于水的高分子材料的质量浓度为0.5～25％，所述针体水溶液中水溶性高分子材料的质量浓度为0.1～10％；
步骤(2)中，针体注模乳液中，所述针体水溶液与所述有机溶液的体积比为20:1～1:20；
步骤(3)中，基底注模水溶液中，所述水溶性高分子材料的质量浓度为5～50％。
进一步，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醚、丙酮中的一种或几种混合，优选地，该有机溶剂为二氯甲烷。
进一步，所述针体注模乳液制备的乳化方式可以为高剪切、超声、高压均质。其中高剪切的转速为3000rpm～200000rpm，剪切时间0.5min～10min；超声仪功率为100W～600W，超声时间0.5min～10min；高压均质的压力为150bar～500bar，连续均质2～10次。
进一步，针体注模乳液和基底注模水溶液采用加压法或真空法加入到模具中，以去除注模液中的气泡。其中，加压法的压力为0.1MPa～0.5MPa，时间5～30min；真空法的真空度为0.01MPa～0.2MPa，时间为5-30min。
进一步，针体注模乳液的干燥温度为15～50℃，干燥时间为0.5～5h，使有机溶剂及水挥发，以确保足够的机械强度和良好的皮肤穿刺性。基底注模水溶液的干燥温度为15～25℃，干燥时间为0.5～5h。
进一步，所述的针体注模乳液中的活性成分包括但不限于多肽蛋白类生物药、化学类药物、化妆品类活性成分、保健品类活性成分。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
本发明的缓释微针，用生物可降解不溶于水的高分子材料和水溶性高分子材料同时制作针体，用水溶性高分子材料制作基底，形成针体具有缓释作用的分层式微针，且本发明的缓释微针具有良好的机械强度且能提供多孔可降解骨架结构以实现药物的可控释放；
缓释微针作用于皮肤后，基底吸收皮肤内的水分快速溶解，使针体快速嵌入皮内，实现活性成分的皮内可控缓释释放；
该微针制备工艺无需高温熔融操作，减少了对温度敏感性活性成分的影响，药物适用范围广；药物无需先制备微球，工艺操作简单快速可控；针体乳液干燥速度适中，避免了二氯甲烷等低沸点有机溶剂的快速挥干导致注模操作不可控。
附图说明
图1示出本发明实施例缓释微针贴片结构示意图；
图2示出本发明实施例缓释微针贴片体式显微镜下照片；
图3示出本发明实施例缓释微针贴片体式显微镜下照片。
图4示出本发明实施例缓释微针贴片皮肤穿刺性；
图5示出本发明实施例载药缓释微针贴片的体外经皮渗透曲线；
附图标记：
1-基底，2-针体。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭示的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。虽然本发明的描述将结合较佳实施例一起介绍，但这并不代表此发明的特征仅限于该实施方式。恰恰相反，结合实施方式作发明介绍的目的是为了覆盖基于本发明的权利要求而有可能延伸出的其它选择或改造。为了提供对本发明的深度了解，以下描述中将包含许多具体的细节。本发明也可以不使用这些细节实施。此外，为了避免混乱或模糊本发明的重点，有些具体细节将在描述中被省略。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
通过以下步骤制备而成：
(1)称取PLGA(80/20)0.2g加入0.8ml二氯甲烷，配制成质量分数为20％的PLGA溶液；称取紫杉醇20mg溶解于1ml的二氯甲烷中，配制成浓度20mg/ml的紫杉醇溶液；将上述PLGA溶液0.5ml与紫杉醇溶液0.5ml混合均匀，配制成含紫杉醇10mg/ml的10％PLGA溶液，作为针体有机溶液；称取PVA(分子量10kDa)0.1g加入0.9ml水中，配制成质量分数10％的PVA水溶液，作为针体水溶液；
(2)将上述1ml针体有机溶液滴加到1ml针体水溶液中，采用超声乳化方式(超声功率200W，乳化10min)进行乳化，作为针体注模乳液；
(3)称取PVA(分子量10kDa)0.3g加入0.7ml水中，配制成质量分数30％的PVA水溶液，作为基底注模水溶液；
(4)将上述针体注模乳液加入微针模具中，通过抽真空方式(真空度0.05MPa，10min)，使针体注模乳液进入到微针模具中并移除多余乳液，于25℃下干燥3小时；
(5)随后将上述基底注模水溶液200μl注入模具中，抽真空(真空度0.2MPa，30min)，于25℃下干燥2小时，干燥后脱模，即得。
所制微针如图1所示，体式显微镜如图2所示，微针400针/平方厘米，针长0.6mm。
实施例2
通过以下步骤制备而成：
(1)称取分子量20kDa的聚乳酸(PLA)0.3g，加入0.7ml的二氯甲烷，配制成质量分数30％的PLA溶液；称取红色染料1mg，加入到1ml的二氯甲烷中，配制成1mg/ml的红色染料溶液；将0.5ml PLA溶液与0.5ml红色染料溶液混合均匀，配制成含红色染料0.5mg/ml的15％的PLA溶液，作为针体有机溶液；称取PVP K30 0.2g，加入1.8ml的水，配制成10％的PVPK30溶液，作为针体水溶液；
(2)将1ml的针体有机溶液滴加到2ml的针体水溶液中，以高压均质的方式(均质压力250bar，均质3次)乳化，作为针体注模乳液；
(3)称取PVP K30 0.4g加入0.6ml水中，配制成质量分数40％的PVP K30水溶液，作为基底注模水溶液；
(4)将上述针体注模乳液加入微针模具中，通过加压方式(压力0.2MPa，10min)，使针体注模乳液进入到微针模具中并移除多余乳液，于20℃下干燥2小时；
(5)随后将上述基底注模水溶液100μl注入模具中，加压(压力0.5MPa，20min)，于20℃下干燥1小时，干燥后脱模，即得。
所制微针如图1所示，体式显微镜如图3所示，微针200针/平方厘米，针长0.4mm。
实施例3
通过以下步骤制备而成：
(1)称取PCL 0.4g，加入0.6ml的二氯甲烷，配制成质量分数40％的PCL溶液；称取胶原蛋白50mg，加入1ml的二氯甲烷，配制成浓度为50mg/ml的胶原蛋白溶液；将1ml的PCL溶液与1ml的胶原蛋白溶液混合均匀，配制成含胶原蛋白25mg/ml的20％PCL溶液，作为针体有机溶液；称取透明质酸(100KDa)0.4g，加入19.6ml的水，配制成质量分数2％的透明质酸溶液，作为针体水溶液；
(2)将2ml的针体有机溶液滴加到20ml的针体水溶液中，通过高剪切方式(剪切速率10000rpm，时间3min)乳化，作为针体注模乳液；
(3)称取透明质酸0.2g加入0.8g水中，配制成质量分数20％的透明质酸水溶液，作为基底注模水溶液；
(4)将上述针体注模乳液加入微针模具中，通过抽真空(真空度0.02MPa，20min)方式，使针体注模乳液进入到微针模具中并移除多余乳液，于15℃下干燥3小时；
(5)随后将上述基底注模水溶液200μl注入模具中，抽真空(真空度0.1MPa，30min)，于15℃下干燥3小时，干燥后脱模，即得。
所制微针如图1所示，微针100针/平方厘米，针长0.8mm。体外透皮释放结果显示，胶原蛋白缓释时间为1天。
实施例4
通过以下步骤制备而成：
(1)称取PLGA(75/25)0.1g，加入0.9ml的丙酮，配制成质量分数10％的PLGA溶液；称取积雪草苷2mg，加入1ml的丙酮，配制成浓度为10mg/ml的积雪草苷溶液；将1ml的积雪草苷溶液与1ml的丙酮溶液混合均匀，配制成含积雪草苷1mg/ml的5％PLGA溶液，作为针体有机溶液；称取羧甲基纤维素(5KDa)0.02g，加入10ml的水，配制成质量分数0.2％的羧甲基纤维素水溶液，作为针体水溶液；
(2)将1ml的针体有机溶液滴加到0.5ml的针体水溶液中，采用超声乳化方式(超声功率500W，乳化2min)进行乳化，作为针体注模乳液；
(3)称取羧甲基纤维素(5KDa)0.1g，加入0.9g的水，配制成质量分数10％的羧甲基纤维素水溶液，作为基底注模水溶液；
(4)将上述针体注模乳液加入微针模具中，通过加压(压力0.1MPa，10min)方式，使针体注模乳液进入到微针模具中并移除多余乳液，于30℃下干燥1小时；
(5)随后将上述基底注模水溶液200μl注入模具中，加压(压力0.2MPa，15min)，于30℃下干燥5小时，干燥后脱模，即得。
所制微针如图1所示，微针50针/平方厘米，针长1.5mm。体外透皮释放结果显示，积雪草苷缓释时间为2天。
实施例5-14
实施例5-14的制备方法如实施例1，其中各组分的具体参数见表1。
表1实施例5-14缓释微针的制备
应用例1、微针皮肤穿刺性实验
将实施例1中制作好的微针贴片，用手指按压作用于猪皮上1分钟，使用1％的台盼蓝水溶液染色20min，使用棉签拭去多余的台盼蓝，然后观察皮肤上是否有针孔，如图4所示为台盼蓝染色猪皮的照片，可以明显的看到微针针孔。
应用例2、体外经皮缓释效果评价
使用透皮扩撒仪进行体外经皮渗透实验，以评价缓释效果。使用植皮后的猪耳朵皮肤为透皮材料，温度控制在37±0.5℃，接收液为磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)，取样方式为全取，每次取样后补加相同体积的接收液，取样时间为0h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、108h、120h。实施例1微针的体外经皮渗透曲线如图5所示。
参照本发明附图5，结果表明，每片包载约0.25mg紫杉醇的缓释微针可实现持续120小时的平稳释药。
虽然通过参照本发明的某些优选实施方式，已经对本发明进行了图示和描述，但本领域的普通技术人员应该明白，以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。本领域技术人员可以在形式上和细节上对其作各种改变，包括做出若干简单推演或替换，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (9)
1.一种缓释微针，其特征在于，包括基底与针体，所述针体间隔设置于所述基底上；
所述基底包括水溶性高分子材料基质；
所述针体包括生物可降解不溶于水的高分子材料基质和水溶性高分子材料基质；
所述针体中包含至少一种活性成分。
2.如权利要求1所述的缓释微针，其特征在于，所述生物可降解不溶于水的高分子材料包括但不限于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、乳酸-羟基乙酸与聚乙二醇嵌段共聚物(PLGA-PEG)中的一种或其混合物。
3.如权利要求1所述的缓释微针，其特征在于，所述水溶性高分子材料包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、透明质酸(HA)及其衍生物、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的缓释微针，其特征在于，所述活性成分包括但不限于多肽蛋白类生物药、化学类药物、化妆品类活性成分、保健品类活性成分。
5.如权利要求1所述的缓释微针，其特征在于，所述活性成分与所述生物可降解不溶于水的高分子材料的质量比为1:1000～1:1。
6.如权利要求1所述的缓释微针，其特征在于，所述水溶性高分子材料的分子量为20-2000kDa。
7.如权利要求1所述的缓释微针，其特征在于，所述针体为圆锥状或多角锥状；
所述针体的密度为每平方厘米的基底上具有25-500针体；所述针体的高度为0.3-2mm，针体角度为10-60°，基底厚度为10-300μm。
8.一种权利要求1-7中任一项所述的缓释微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述生物可降解不溶于水的高分子材料与所述活性成分同时溶于有机溶剂中，形成针体有机溶液；将所述水溶性高分子材料溶于水中，形成针体水溶液；
(2)将所述针体有机溶液滴加到所述针体水溶液中，经乳化方式制备针体注模乳液；
(3)将水溶性高分子材料溶于水中，作为基底注模水溶液；
(4)将所述针体注模乳液加入微针模具中，干燥，同时挥干水及有机溶剂；
(5)将所述基底注模水溶液注入模具中，干燥，脱模，即得所述缓释微针。
9.如权利要求8所述的缓释微针的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述针体有机溶液中生物可降解不溶于水的高分子材料的质量浓度为0.5～25％，所述针体水溶液中水溶性高分子材料的质量浓度为0.1～10％；
步骤(2)中，针体注模乳液中，所述针体水溶液与所述有机溶液的体积比为20:1～1:20；
步骤(3)中，基底注模水溶液中，所述水溶性高分子材料的质量浓度为5～50％。
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