JPWO2014077242A1 - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents

Abstract

薬剤を針状凸部に集中させることができ、しかも高い生産効率で経皮吸収シートを製造できる方法を提供する。液供給装置から薬剤を含む溶解液をモールドに供給し、針状凹部の上に位置調整されたノズルから、ノズルとモールドの表面とを接触させた状態で、薬剤を含む溶解液を針状凹部に充填する工程と、ノズルとモールドの表面とを接触させた状態で、液供給装置をモールドに対して相対的に移動させ工程とを繰り返す。これにより、２次元配列された針状凹部に薬剤を含む溶解液を充填する。

Description

本発明は経皮吸収シートの製造方法に係り、特に薬剤を針状凸部に集中させるための技術に関する。

近年、薬剤を含有する高アスペクト比の針状凸部が形成された経皮吸収シートを用い、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。経皮吸収シートを薬剤として使用するためには、薬剤をシート中に混入させる必要がある。薬剤は高価なものが多いことから、針状凸部に集中させて薬剤を含有させることが必要になる。

経皮吸収シートを製造する方法として、針状凸部の反転形状である針状凹部が形成されたモールドにポリマー溶解液などを流し込み、形状転写する方法が知られている。例えば、特許文献１は、凹部の底に母材を貫通する貫通孔を穿設した、マイクロニードルシート用のスタンパーを使用することを開示する。このスタンパーの上に最初に薬物を希釈した溶液を塗布し、その後、スキージ(squeegee)などで余分な溶液を掻き取り、薬物溶液を乾燥した後、次にニードル原料を塗布する方法を開示する。

また、特許文献２は、柔軟性基板に、目的物質及び基剤の混和物から成る濃厚な液体を、遠心力を利用して充填しながら乾燥して硬化させることにより高精度で１ステップの工程で製造することができる、微小針状突起物製剤を集積させたシートの製造方法を開示する。

特開２０１１−０７８６１７号公報 特開２００９−１９５５８３号公報

特許文献１の方法では、薬物溶液をスタンパーに塗布し、スキージなどで余分な溶液を掻き取る。そのため、凹部以外に塗布された薬物溶液は凹部に充填されず、薬物溶液のロスが発生する。

特許文献２の方法では、遠心力を利用しているので、連続プロセスではなく、バッチプロセスとなるため生産効率は高くない。

本発明は係る実情に鑑み、薬剤を針状凸部に集中させることができ、しかも高い生産効率で経皮吸収シートを製造できる方法を提供することを目的とする。

本発明の一態様に係る経皮吸収シートの製造方法は、薬剤を含む層と薬剤を含まない層とを含む針状凸部を有する経皮吸収シートの製造方法において、２次元配列された針状凹部を有するモールドと開口部を有するノズルを備える液供給装置とを準備する工程と、液供給装置から薬剤を含む溶解液をモールドに供給し、針状凹部の上に位置調整されたノズルから、ノズルとモールドの表面とを接触させた状態で、１つ以上の針状凹部に薬剤を含む溶解液を充填する充填工程と、ノズルとモールドの表面とを接触させた状態で、液供給装置をモールドに対して相対的に移動させる移動工程と、を繰り返すことで、２次元配列された針状凹部に薬剤を含む溶解液を充填する工程と、薬剤を含む溶解液から構成される薬剤を含む層、及び薬剤を含まない溶解液から構成される薬剤を含まない層で構成され針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成する工程と、ポリマーシートをモールドから剥離する工程と、を備える。

好ましくは、充填工程では、２次元配列された針状凹部に、１列もしくは複数列毎に薬剤を含む溶解液を充填する。

好ましくは、充填工程では、ノズル内を加圧することを含む。

好ましくは、充填工程では、ノズルとモールドとを接触させる押付け力は、ノズル内の加圧力以上である。

好ましくは、充填工程では、モールドの裏面を減圧吸引することを含む。

好ましくは、充填工程におけるノズルとモールドとを接触させる押付け力は、移動工程におけるノズルとモールドとを接触させる押付け力より大きい。

好ましくは、移動工程では、ノズルがモールドの針状凹部以外に位置する間、液供給装置から薬剤を含む溶解液をモールドに供給するのを止める。

好ましくは、移動工程において、ノズルが針状凹部の上に位置する前から、液供給装置から薬剤を含む溶解液をモールドに供給するのを開始し、ノズルがモールドの針状凹部以外に位置する前に薬剤を含む溶解液をモールドに供給するのを止める。

好ましくは、ノズルとモールドの表面の少なくとも一方が、弾性変形する素材で構成される。

好ましくは、モールドは、針状凹部の先端に空気抜き孔を有している。

好ましくは、ポリマーシートを形成する工程が、薬剤を含む溶解液が針状凹部に充填されたモールドに薬剤を含まない溶解液を供給した後、薬剤を含む溶解液及び薬剤を含まない溶解液を乾燥固化させて薬剤を含む層及び薬剤を含まない層を形成する工程を含む。

好ましくは、ポリマーシートを形成する工程が、モールドの針状凹部に充填された薬剤を含む溶解液を乾燥固化して薬剤を含む層を形成し、薬剤を含む層が針状凹部に形成されたモールドに薬剤を含まない溶解液を供給した後、薬剤を含まない溶解液を乾燥固化させて薬剤を含まない層を形成する工程を含む。

好ましくは、ポリマーシートを形成する工程が、別の支持体の上に薬剤を含まない溶解液を塗布し、薬剤を含む溶解液が針状凹部に充填されたモールドに薬剤を含まない溶解液を塗布した支持体を貼り付け、薬剤を含む溶解液と薬剤を含まない溶解液とを乾燥固化して薬剤を含む層と薬剤を含まない層とを形成することを含む。

好ましくは、ポリマーシートを形成する工程において、モールドの針状凹部に充填された薬剤を含む溶解液を乾燥固化させる際、モールドの表面からの加圧及びモールドの裏面からの減圧吸引の少なくともいずれかを含む。

好ましくは、ポリマーシートを形成する工程において、薬剤を含まない溶解液を、モールドの表面からの加圧及びモールドの裏面からの減圧吸引の少なくともいずれかを含む。

好ましくは、薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分である。

好ましくは、針状凸部は、その先端部に薬剤とヒドロキシエチルデンプンとを含み、その基部にヒドロキシエチルデンプンとヒアルロン酸とを含む。

好ましくは、針状凸部は、その先端部に薬剤とコンドロイチン硫酸とを含み、その基部にヒドロキシエチルデンプンとを含む。

好ましくは、針状凸部は、薬剤を含む層と薬剤を含まない層とを有し、薬剤を含む層はさらにヒドロキシエチルデンプンを含み、薬剤を含まない層はヒドロキシエチルデンプンとヒアルロン酸とを含む。

好ましくは、針状凸部は、薬剤を含む層と薬剤を含まない層とを有し、薬剤を含む層はさらにコンドロイチン硫酸を含み、薬剤を含まない層はヒドロキシエチルデンプンを含む。

本発明によれば、薬剤を針状凸部に偏在させることができる経皮吸収シートを効率的に製造することができる。

図１Ａは、経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。 図１Ｂは、経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。 図２Ａは、経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。 図２Ｂは、経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。 図３Ａは、モールドの製造方法の工程図である。 図３Ｂは、モールドの製造方法の工程図である。 図３Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。 図４Ａは、枠を設けたモールドの正面図である。 図４Ｂは、枠を設けたモールドの斜視図である。 図４Ｃは、枠を設けたモールドの正面図である。 図４Ｄは、枠を設けたモールドの斜視図である。 図５は、別の形態のモールドを示す断面図である。 図６は、モールド複合体を示す断面図である。 図７Ａは、薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図７Ｂは、薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図７Ｃは、薬剤を含む溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図８は、ノズルの先端を示す斜視図である。 図９は、別のノズルの先端を示す斜視図である。 図１０は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１１は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１２は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。 図１３Ａは、ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１３Ｂは、ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１３Ｃは、ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１４Ａは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１４Ｂは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１４Ｃは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１４Ｄは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１５Ａは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１５Ｂは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１５Ｃは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１５Ｄは、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１６は、剥離工程を示す説明図である。 図１７は、別の剥離工程を示す説明図である。 図１８は、別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 図１９は、原版の平面図及び側面図である。

以下、添付図面に従って本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明されるが、本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。従って、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。

ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ 〜 ”を用いて表す場合は、“ 〜 ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

以下、本発明の実施の形態におけるアレイ状に配列された針状凸部を有する経皮吸収シートを一例として、その製造方法について説明する。経皮吸収シートについて記載するが、経皮吸収シート以外のアレイ状に配列された針状アレイを有する機能性膜についても本発明を適用することができる。

図１Ａ及び１Ｂに本発明の実施の形態の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シートの針状凸部（微小針とも称する）について説明する。本実施の形態では、四角錐状の針状凸部の例で説明するが、この形状に限定されない。

図１Ａの斜視図及び図１Ｂの断面図に示すように、経皮吸収シートに形成される微小針（針状凸部）１０の形状は、微小針１０を皮膚表面に数１００μｍの深さで刺すために、（１）先端が充分に尖っていて、皮膚内に入る針の径も充分に細い（長さ／径のアスペクト比が高い）こと、（２）充分な強度がある（針が折れ曲がったりしない）こと、が必要である。

そのため、（１）の要件を満たすためには、細くて尖った形状が必要であるが、これは（２）に相反し、細すぎると先端や根元で折れ曲がってしまい、太すぎると刺さらないため、図１Ａに示すように、微小針１０の稜線１０Ａは、微小針内側に湾曲した形状とすることが好ましい。このような形状とすることにより、先端を充分に尖らせる一方で、根元を広げることにより、折れにくくすることができる。また、四角錐状の微小針の稜線１０Ａ、１０Ａが該稜線同士の間の四角錐面１０Ｃよりも張り出していることが好ましい。

微小針１０の形状は底面の一辺Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であり、高さが０．３μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、一辺Ｘが１０μｍ以上４００μｍ以下の範囲であり、高さが３０μｍ以上１２００μｍ以下である。

そして、稜線１０Ａの湾曲の最大深さＺは、稜線の始点と終点を結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。また、微小針１０の鋭利性を示す微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒが２０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１５μｍ以下である。

なお、図１Ａ及び１Ｂは、四角錐状の微小針１０について示しているが、図２Ａ及び２Ｂに示す円錐状や他の三角錐等の角錐状の微小針も同様の大きさであることが好ましい。なお、円錐状の場合においては、底面の直径Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以上５００μｍ以下の範囲である。また、円錐面の湾曲の最大深さＺは、円錐面の母線の始点と終点とを結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。

上記のように、経皮吸収シートは微小針が２次元配列で配列された凸部アレイであり、皮膚表面に刺さりやすくするため、微小針先端１０Ｂをシャープにして充分に尖らせることが重要である。微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒを２０μｍ以下とすることが好ましい。曲率半径Ｒが２０μｍ以下の先端を有する微小針１０を形成するためには、モールド（型）に形成される凸アレイの反転型である針状凹部の先端（底）までポリマー樹脂の溶液を注入して精密に転写できるかが重要なポイントになってくる。

また、経皮吸収シートは、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、微小針の部分に集中させて薬剤を含有させることがコスト面で重要になる。

［経皮吸収シートの製造方法］
次に、本発明の実施の形態の経皮吸収シートの製造方法を説明する。

（モールドの作製）
図３Ａから３Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。

図３Ａに示すように、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。

この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。

２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。

次に、モールドの作製を行う。具体的には、図３Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられるが、原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形（例えば四角錐）の形状を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ultraviolet)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。

これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図３Ｃに示す。尚、上記３つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。次に、図３Ｃで製造されたモールド１３に枠１４を設置する。

図４Ａから４Ｄは枠１４を設置した図である。図４Ａ及び４Ｂは、それぞれ、モールド１３の周囲に枠を設けた場合の平面図及び斜視図である。図４Ｃ及び４Ｄは、それぞれ、複数のモールド１３をつなぎ合わせ、型の内部にも枠１４を設けた場合の平面図及び斜視図である。枠１４を設けることにより、機能性膜を所望の膜厚に形成する際、ポリマー樹脂の溶解液（以下、「ポリマー溶解液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。

このとき、モールド１３と枠１４との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図４Ａから４Ｄの型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、充填工程後の乾燥工程、剥離工程において、枠１４を外すことが可能である。

図４Ｃ及び４Ｄでは、複数のモールド１３を基板１７上に、及び複数のモールド１３同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、モールド１３の側面周囲、及び内部に枠１４を設置する。

図５は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に幅が一定の中間凹部１５Ｂと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｃとを備えている。テーパの角度θとしては、１０°〜２０°の範囲が好ましい。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、ポリマー溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。

図６は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図６中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図６中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。

図６の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｄが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｄは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｄが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｄ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。

このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する転写性が良くなり、よりシャープな微小針１０を形成することができる。

空気抜き孔１５Ｄの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｄの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｄの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形された微小針１０の先端部のシャープ性が損なわれる。

気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばラテックス（旭化成ケミカルズ社）を好適に使用できる。

モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができるので、欠陥の少ないマイクロアレイニードルを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、または溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。

（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。

ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つ。そのため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いて機能性膜を剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。

ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトースなど）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶融することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。

本実施の形態では薬剤を含有するポリマー溶解液を、薬剤を含む溶解液と、薬剤を含有していないポリマー溶解液を、薬剤を含まない溶解液と、必要に応じて称している。

ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、型の凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。

（薬剤）
ポリマー溶解液に含有される薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬剤を含む層に含有させる水溶性の高分子物質は、該層に含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。たとえば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。従って、薬剤に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の電荷を持たない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。

〈経皮吸収シートの製造〉
上記で製造したモールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図７Ａに示すように、まず、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬剤を含む溶解液２２を収容するタンク３０と、タンクに接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。

図８はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図８に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａとスリット形状の開口部３４Ｂとを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。

開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬剤を含む溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。

図９は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図９に示すように、ノズル３４の先端のリップ部３４Ａには、２つのスリット形状の開口部３４Ｂが設けられている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む溶解液２２を充填することが可能となる。

ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、チタン等が挙げられる。

図７Ｂを参照して充填工程を説明する。図７Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬剤を含む溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。また、図９に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬剤を含む溶解液２２を同時に充填することもできる。

モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬剤を含む溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬剤を含む溶解液２２の充填を促進させることができる。

図７Ｂを参照して充填工程に次いで、図７Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、薬剤を含む溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。

ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬剤を含む溶解液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。

モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、薬剤を含む溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。

図７Ｂの充填工程と、図７Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図７Ｂの充填工程と、図７Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬剤を含む溶解液２２が充填される。

上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬剤を含む溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。

図１０は、薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１０に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬剤を含む溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬剤を含む溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。

図１１は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。

図１２は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図１２に示すように薬剤を含む溶解液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬剤を含む溶解液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に薬剤を含む溶解液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬剤を含む溶解液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬剤を含む溶解液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。

５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬剤を含む溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬剤を含む溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬剤を含む溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には薬剤を含む溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。

薬剤を含む溶解液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬剤を含む溶解液２２から構成される薬剤を含む層と薬剤を含まない溶解液から構成される薬剤を含まない層とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成する工程へと進む。針状凸部は針状凹部の反転形状を有している。

ポリマーシートを形成する工程について、いくつかの態様を説明する。第１の態様を、図１３Ａから１３Ｃを参照して説明する。図１３Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１３Ｂに示すように、薬剤を含む溶解液２２の上に薬剤を含まない溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。

次いで、図１３Ｃに示すように、薬剤を含む溶解液２２と薬剤を含まない溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

第１の態様において、薬剤を含む溶解液２２、及び薬剤を含まない溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。

次に、第２の態様について図１４Ａから１４Ｄを参照して説明する。図１４Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１４Ｂに示すように、薬剤を含む溶解液２２を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６が針状凹部１５内に形成される。薬剤を含む溶解液２２を乾燥固化する際、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引により、薬剤を含む溶解液２２を針状凹部１５の先端への充填が可能なる。次いで、図１４Ｃに示すように、薬剤を含む層２６の上に薬剤を含まない溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬剤を含む層２６は固化されているので、薬剤を含む層２６内の薬剤が薬剤を含まない溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。

次いで、図１４Ｄに示すように、薬剤を含まない溶解液２４を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

第２の態様において、薬剤を含む溶解液２２、及び薬剤を含まない溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。

次に、第３の態様について図１５Ａから１５Ｄを参照して説明する。図１５Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２をノズル３４から充填する。次に、図１５Ｂに示すように、別の支持体２９の上に、薬剤を含まない溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース、ガラス等を使用することができる。次に、図１５Ｃに示すように、針状凹部１５に薬剤を含む溶解液２２が充填されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された薬剤を含まない溶解液２４を重ねる。次に、図１５Ｄに示すように、薬剤を含む溶解液２２と薬剤を含まない溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

第３の態様において、薬剤を含む溶解液２２の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。

ポリマーシート１の形成において、乾燥固化の工程は、溶媒を含む薬剤を含む溶解液２２、及び／又は薬剤を含まない溶解液２４を乾燥させることで、針状凹部１５の内部で薬剤を含む溶解液２２、及び／又は薬剤を含まない溶解液２４を固化させる工程である。

薬剤を含む溶解液２２、及び／又は薬剤を含まない溶解液２４を乾燥させる方法として、ポリマー溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。具体的には、０．１〜１０ｍ／ｓの温風を吹き付ける方法が挙げられる。

この温風は、薬剤を含む溶解液２２内の薬剤を熱劣化させない温度であることが好ましい。薬剤を含む溶解液２２を乾燥させることにより固化し、薬剤を含む溶解液２２を塗布した際の状態よりも縮小させる。これにより、モールド１３の針状凹部１５から薬剤を含む層２６を容易に剥離することが可能となる。

薬剤を含まない溶解液２４も同様に縮小するため、固化した薬剤を含む層２６及び／又は薬剤を含まない層２８がモールド１３に密着していれば縮小はシートの膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。また、乾燥中に薬剤を含む層２６及び／又は薬剤を含まない層２８がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１が面方向にも収縮するため歪んでしまったり、カールしたりする。針状凹部１５内の薬剤を含む層２６及び／又は薬剤を含まない層２８が十分に乾燥仕切れていない状態でポリマーシート１をモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１の針状凸部の形状が折れたり、曲がったりする不良が発生しやすい。このため、乾燥中にポリマーシート１をモールド１３から剥離しないことが好ましい。

薬剤を含む溶解液２２から構成される薬剤を含む層２６と薬剤を含まない溶解液２４から構成される薬剤を含まない層２８とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシート１を形成した後、ポリマーシート１をモールド１３から剥離する剥離工程へと進む。

ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図１６に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図１７に示すように、ポリマーシート１の上の基材４０に吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材４０として支持体２９を使用してもよい。

通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなる可能性がある。そこで、本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針に加えられる応力を緩和することができる。

図１８はモールド１３から剥離されたポリマーシート１で構成される経皮吸収シート２を示している。経皮吸収シート２は、基材４０と、基材４０の上に形成された薬剤を含む層２６と、実質的に薬剤を含まない層２８とで構成される。経皮吸収シート２の針状凸部４は、円錐台部５と円錐台部５の上のニードル部６とで構成され、ニードル部６は、円錐形状又は角錐形状の針部と、円柱形状又は角柱形状の胴体部と、を主に有している。ただし、針状凸部４はこの形状に限定されるものではない。

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

＜実施例１＞
（モールドの作製）
図１９にモールドの原版を示す。図１９において、（Ａ）部が平面図であり、（Ｂ）部が側面図である。一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図１９に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC（登録商標） MDX4-4210(品番)）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。

（薬剤を含む溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン(和光純薬社製)を２重量％、エバンスブルー色素（和光純薬社製）を０．７質量％添加し、薬剤を含む溶解液とした。

（薬剤を含む層の形成）
水平なバキューム台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（日東電工社製NTF-8031（品番））を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向から５０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。図８に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルをシリンジに取り付けた。３ｍＬの薬剤を含む溶解液をシリンジとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．１４ｋｇｆ／ｃｍ^２の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、ディスペンサーにて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部からから放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

上述のように薬剤を含む溶解液を充填したモールドを、２次元配列された複数の針状凹部の１ｍｍ外周の位置で切断し、恒温恒湿槽内で３０℃，４０％で３０分間乾燥させて薬剤を含む層を形成した。乾燥後、モールドの表面に低粘着力のテープを付与し、剥離することで、モールドの針状凹部以外に付着した薬剤を含む層を全て除去した。

（薬剤含有量の測定）
乾燥後、モールドの表面に低粘着力のテープを付与し、剥離することで、モールドの針状凹部以外に付着した薬剤を含む層を全て除去した。モールドと低粘着力のテープ、各々を５ｍＬの蓋つき容器内で１ｍＬの水に浸漬し、容器の蓋をゆるめて加圧脱泡器内で０．５ＭＰａ、１０分間加圧した後、密閉して３０分間超音波洗浄を実施した。モールドと低粘着力のテープとに色素残りがないことを確認した後、各々の溶液を、吸光マイクロプレートリーダー（TECAN社サンライズシリーズ）にて波長６２０ｎｍの吸光度を測定し、モールドの針状凹部内と針状凹部以外の薬剤を含む層の含有量を算出した。

＜実施例２＞
（モールドの作製）
実施例１で製作した原版を用い、シリコンゴムを０．７ｍｍの厚みで膜形成し、裏面に貫通孔を有さない状態で熱硬化させ、剥離することで、シリコンゴムの反転品を作製した。

（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例１と同様に調製した。

（薬剤を含む層の形成）
水平なバキューム台上にモールドの表面が上になるように設置し、モールドの裏面から５０ｋＰａの吸引圧で減圧して、モールドをバキューム台に固定した。図８に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルをシリンジに取り付けた。３ｍＬの薬剤を含む溶解液をシリンジとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．４２ｋｇｆ／ｃｍ^２の圧力でモールドに押し付けた。

ノズルを押し付けたまま、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させて、ノズルの開口部が針状凹部の１列目の中心位置にきたとき、ノズルを停止した。ノズルを２．８ｋｇｆ／ｃｍ^２の圧力でモールドに押し込み、さらに、ノズルの内部にエアーを送り、０．２ＭＰａ（≒２．０ｋｇｆ／ｃｍ^２）で１分間加圧することで、薬剤を含む溶解液をモールドの１列目の針状凹部に充填した。

ノズル内の圧力を開放した後、ノズルのモールドに対する押付け圧を０．４２ｋｇｆ／ｃｍ^２に戻した。ノズルを押し付けたまま、ノズルを２列目の針状凹部の中心位置まで移動させた。ノズルの移動を停止し、１列目と同様に、薬剤を含む溶解液をモールドの２列目の針状凹部に充填した。これを繰返して、１０列目の針状凹部まで薬剤を含む溶解液を充填した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目から２ｍｍの間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

上述のように薬剤を含む溶解液を充填したモールドを、２次元配列された複数の針状凹部の１ｍｍ外周を切断し、恒温恒湿槽内で３０℃，４０％で３０分間乾燥させて薬剤を含む層を形成した。乾燥後、モールドの表面に低粘着力のテープを付与し、剥離することで、モールドの針状凹部以外に付着した薬剤を含む層を全て除去した。

モールドと低粘着力のテープ、各々を５ｍＬの蓋つき容器内で１ｍＬの水に浸漬し、容器の蓋をゆるめて加圧脱泡器内で０．５ＭＰａ、１０分間加圧した後、密閉して３０分間超音波洗浄を実施した。モールドと低粘着力のテープとに色素残りがないことを確認した後、各々の溶液を、吸光マイクロプレートリーダー（TECAN社サンライズシリーズ）にて波長６２０ｎｍの吸光度を測定し、モールドの針状凹部内と針状凹部以外の薬剤を含む層の含有量を算出した。実施例１と同様に、薬剤を含む層の含有量を算出した。

＜実施例３＞
薬剤を含む層形成において、ノズルとモールドの押付け圧を、０．４２ｋｇｆ／ｃｍ^２から０．８３ｋｇｆ／ｃｍ^２としたことを除いて、実施例２と同様に、モールドの針状凹部内と針状凹部以外の薬剤を含む層の含有量を算出した。

（評価１）
表１は実施例１〜３の評価結果を示している。

モールドの針状凹部内体積の３．１０μＬ（密度１換算で０．３１０ｍｇ）に対して、実施例１〜３のいずれの場合も妥当な薬剤を含む層の充填量が得られた。押付け圧が小さいほど、針状凹部外への付着は増大する。実施例では、押付け圧が最も小さい実施例１の場合でも針状凹部外付着量は充填量に対して約０．１％であった。針状凹部以外にはほとんど薬剤を含む層が残らなかった。

＜実施例４＞
（モールドの作製）
実施例２と同様に作製した。

（薬剤を含む溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト成長ホルモン（成長ホルモン ヒト 組換え体 生化学用、和光純薬工業社製）を０．２５質量％、FITC(PD Research社製、FACS-D1（品番）)濃度が０．００１質量％の混合溶液を添加したものを、薬剤を含む溶解液とした。

（薬剤を含まない溶解液の調製）
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水で溶解し、３０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まない溶解液とした。

（薬剤を含む層の形成）
実施例１と同様に形成した。

（薬剤を含まない層の形成）
スライドガラス上に、薬剤を含まない溶解液を２１０μｍの膜厚で塗布した。スライドガラス上に、塗布膜にモールド表面が接するようにモールドを載せ、加圧脱泡装置（サクラ精機社製 TACシリーズ）にて、０．３５ＭＰａで１０分間空圧した。加圧脱泡装置からスライドガラスを取り出し、スライドガラスを下にして、恒温恒湿槽（ESPEC製小型環境試験機）内で３０℃，４０%で８時間乾燥させた。なお、スライドガラスは、上記説明での支持体２９と基材４０に対応する。

（剥離工程）
スライドガラス上のポリマー層から、気体透過性フィルムごとモールドを剥離した。スライドガラス上に、先端にヒト成長ホルモンが偏在する、薬剤を含む層と薬剤を含まない層とで構成される三次元配列構造の経皮吸収シートが形成された。

上述のように作製された経皮吸収シートの、針状凸部への薬剤充填率を評価した。評価方法として、共焦点蛍光顕微鏡 (ニコン社製、Ｃ１ｐｌｕｓ＋ＴＥ２０００Ｕ（品番）)にて経皮吸収シートを観察した。経皮吸収シート全体のFITC蛍光強度（FITC：フルオレセインイソチオシアネート）に占める、針状凸部の先端３５０μｍ部分のFITC蛍光強度の比率を充填率として測定したところ、充填率は約７５％となり、高い比率で薬剤がニードル部の先端部に充填されていた。

＜実施例５＞
（モールドの作製）
実施例２と同様に作製した。
（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例４と同様に調整した。
（薬剤を含まない溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）とヒアルロン酸ナトリウム（分子量９０〜１５０万、マルハニチロ食品社製）を３９：１の割合で水で溶解し、４０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まない溶解液とした。

（薬剤を含む層の形成）
実施例１と同様に形成した。

（薬剤を含まない層の形成）
実施例４と同様に形成した。

（剥離工程）
実施例４と同様に実施した。

上述のように作製された経皮吸収シートの、針状凸部への薬剤充填率を評価した。評価方法として、共焦点蛍光顕微鏡 (ニコン社製、Ｃ１ｐｌｕｓ＋ＴＥ２０００Ｕ)にて経皮吸収シートを観察した。経皮吸収シート全体のFITC蛍光強度に占める、針状凸部の先端３５０μｍ部分のFITC蛍光強度の比率を充填率として測定したところ、充填率は約６５%となり、高い比率で薬剤がニードル部の先端部に充填されていた。

＜実施例６＞
（モールドの作製）
実施例１と同様に作製した。
（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例４と同様に調整した。
（薬剤を含まない溶解液の調製）
実施例４と同様に調整した。

（薬剤を含む層の形成）
実施例１と同様に形成した。

（薬剤を含まない層の形成）
スライドガラス上に、薬剤を含まない溶解液を２１０μｍの膜厚で塗布した。バキューム台上で気体透過性フィルムを挟んだモールドの上に形成された薬剤を含む層上に、塗布面が接触するようスライドガラスを置き、さらに５０ｋＰａの吸引圧で２０分間減圧した。

減圧を切り、気体透過性フィルムからスライドガラスまでを密着させた状態でバキューム台から外し、スライドガラスを下にして、恒温恒湿槽（ESPEC製小型環境試験機）内で３０℃，４０%で８時間乾燥させた。

（剥離工程）
実施例４と同様に実施した。

上述のように作製された経皮吸収シートの、針状凸部への薬剤充填率を評価した。評価方法として、共焦点蛍光顕微鏡 (ニコン社製、Ｃ１ｐｌｕｓ＋ＴＥ２０００Ｕ)にて経皮吸収シートを観察した。経皮吸収シート全体のFITC蛍光強度に占める、針状凸部の先端３５０μｍ部分のFITC蛍光強度の比率を充填率として測定したところ、充填率は約７５%となり、高い比率で薬剤がニードル部の先端部に充填されていた。

＜実施例７＞
（モールドの作製）
実施例１と同様に作製した。
（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例４と同様に調整した。
（薬剤を含まない溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）とヒアルロン酸ナトリウム（分子量９０〜１５０万、マルハニチロ食品社製）を３９：１の割合で水で溶解し、４０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まない溶解液とした。さらに、コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水で溶解し、１０％の水溶液に調液したものを作成し、これを中間層溶液とした。

（薬剤を含む層の形成）
実施例１と同様に形成した。

（薬剤を含まない層の形成）
スライドガラス上に、薬剤を含まない溶解液を２００μｍの膜厚で塗布した後、恒温恒湿槽にて温度６０℃、相対湿度２０％で1時間乾燥させた。恒温恒湿槽からスライドガラスを取り出し、乾燥した塗布膜の上に、 中間層溶液を１００μｍ膜厚で塗布した後、バキューム台上で気体透過性フィルムを挟んだモールドの上に形成された薬剤を含む層上に、中間層溶液塗布面が接触するようスライドガラスを置き、さらに５０ｋＰａの吸引圧で２０分間減圧した。

減圧を切り、気体透過性フィルムからスライドガラスまでを密着させた状態でバキューム台から外し、スライドガラスを下にして、恒温恒湿槽（ESPEC製小型環境試験機）内で３０℃，４０%で８時間乾燥させた。

（剥離工程）
実施例４と同様に実施した。

上述のように作製された経皮吸収シートの、針状凸部への薬剤充填率を評価した。評価方法として、共焦点蛍光顕微鏡 (ニコン社製、Ｃ１ｐｌｕｓ＋ＴＥ２０００Ｕ)にて経皮吸収シートを観察した。経皮吸収シート全体のFITC蛍光強度に占める、針状凸部の先端３５０μｍ部分のFITC蛍光強度の比率を充填率として測定したところ、充填率は約６５%となり、高い比率で薬剤がニードル部の先端部に充填されていた。

１…ポリマーシート、２…経皮吸収シート、４…針状凸部、１０…微小針、１３…モールド、１５…針状凹部、２２…薬剤を含む溶解液、２４…薬剤を含まない溶解液、２６…薬剤を含む層、２８…薬剤を含まない層、３４…ノズル、３４Ａ…リップ部、３４Ｂ…開口部

Claims (18)

1. 薬剤を含む層と薬剤を含まない層とを含む針状凸部を有する経皮吸収シートの製造方法において、
   ２次元配列された針状凹部を有するモールドと開口部を有するノズルを備える液供給装置とを準備する工程と、
   前記液供給装置から薬剤を含む溶解液を前記モールドに供給し、前記針状凹部の上に位置調整された前記ノズルから、前記ノズルと前記モールドの表面とを接触させた状態で、１つ以上の前記針状凹部に前記薬剤を含む溶解液を充填する充填工程と、前記ノズルと前記モールドの表面とを接触させた状態で、前記液供給装置を前記モールドに対して相対的に移動させる移動工程と、を繰り返すことで、前記２次元配列された針状凹部に前記薬剤を含む溶解液を充填する工程と、
   前記薬剤を含む溶解液から構成される前記薬剤を含む層、及び薬剤を含まない溶解液から構成される前記薬剤を含まない層で構成され前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成する工程と、
   前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する工程と、
   を備える経皮吸収シートの製造方法。
2. 前記充填工程では、前記前記２次元配列された針状凹部に、１列もしくは複数列毎に前記薬剤を含む溶解液を充填する請求項１記載の経皮吸収シートの製造方法。
3. 前記充填工程では、前記ノズル内を加圧することを含む請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
4. 前記充填工程では、前記ノズルと前記モールドとを接触させる押付け力は、前記ノズル内の加圧力以上である請求項３に記載の経皮吸収シートの製造方法。
5. 前記充填工程では、前記モールドの裏面を減圧吸引することを含む請求項１から４のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
6. 前記充填工程における前記ノズルと前記モールドとを接触させる押付け力は、前記移動工程における前記ノズルと前記モールドとを接触させる押付け力より大きい請求項１から５のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
7. 前記移動工程では、前記ノズルが前記モールドの前記針状凹部以外に位置する間、前記液供給装置から前記薬剤を含む溶解液を前記モールドに供給するのを止める請求項１から６のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
8. 前記移動工程において、前記ノズルが前記針状凹部の上に位置する前から、前記液供給装置から前記薬剤を含む溶解液を前記モールドに供給するのを開始し、前記ノズルが前記モールドの前記針状凹部以外に位置する前に前記薬剤を含む溶解液を前記モールドに供給するのを止める請求項１から７のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
9. 前記ノズルと前記モールドの表面の少なくとも一方が、弾性変形する素材で構成される請求項１から８のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
10. 前記モールドは、前記針状凹部の先端に空気抜き孔を有している請求項１から９のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
11. 前記ポリマーシートを形成する工程が、前記薬剤を含む溶解液が前記針状凹部に充填された前記モールドに前記薬剤を含まない溶解液を供給した後、前記薬剤を含む溶解液及び前記薬剤を含まない溶解液を乾燥固化させて前記薬剤を含む層及び前記薬剤を含まない層を形成する工程を含む請求項１から１０のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
12. 前記ポリマーシートを形成する工程が、前記モールドの前記針状凹部に充填された前記薬剤を含む溶解液を乾燥固化して前記薬剤を含む層を形成し、前記薬剤を含む層が前記針状凹部に形成された前記モールドに前記薬剤を含まない溶解液を供給した後、前記薬剤を含まない溶解液を乾燥固化させて前記薬剤を含まない層を形成する工程を含む請求項１から１０のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
13. 前記ポリマーシートを形成する工程が、別の支持体の上に前記薬剤を含まない溶解液を塗布し、前記薬剤を含む溶解液が前記針状凹部に充填された前記モールドに前記薬剤を含まない溶解液を塗布した前記支持体を貼り付け、前記薬剤を含む溶解液と前記薬剤を含まない溶解液とを乾燥固化して前記薬剤を含む層と前記薬剤を含まない層とを形成することを含む請求項１から１０のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
14. 前記ポリマーシートを形成する工程において、前記モールドの前記針状凹部に充填された前記薬剤を含む溶解液を乾燥固化させる際、前記モールドの表面からの加圧及び前記モールドの裏面からの減圧吸引の少なくともいずれかを含む請求項１１から１３のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
15. 前記ポリマーシートを形成する工程において、前記薬剤を含まない溶解液を、前記モールドの表面からの加圧及び前記モールドの裏面からの減圧吸引の少なくともいずれかを含む請求項１１又は１２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
16. 前記薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分である請求項１から１５のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
17. 前記針状凸部は、前記薬剤を含む層と前記薬剤を含まない層とを有し、前記薬剤を含む層はさらにヒドロキシエチルデンプンを含み、前記薬剤を含まない層はヒドロキシエチルデンプンとヒアルロン酸とを含む請求項１から１６のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。
18. 前記針状凸部は、前記薬剤を含む層と前記薬剤を含まない層とを有し、前記薬剤を含む層はさらにコンドロイチン硫酸を含み、前記薬剤を含まない層はヒドロキシエチルデンプンを含む請求項１から１６のいずれかに記載の経皮吸収シートの製造方法。

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