JP2023101406A - 粒子付着型マイクロニードル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】活性物質を含有した固体状の粒子が付着されたマイクロニードル及びその製造方法を提供する。【解決手段】製造方法は、マイクロニードル１０、接着層１１、固体状の薬物粒子２２、フィルム２１及びコーティングウェル２０の構成要素を含む。【選択図】図３Ａ

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 制御放出ジャーナル３５１（２０２２）１００３－１０１６にて発表

〔関連出願との相互参照〕
本出願は、２０２２年０１月０７日付の韓国特許出願第１０－２０２２－０００２９０３号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として組み込まれる。

本発明は、粒子付着型マイクロニードル及びその製造方法に関する。より詳細には、活性物質を含有した固体状の粒子が付着されたマイクロニードル及びその製造方法に関する。

従来のマイクロニードルの作製方法としては、溶解されないマイクロニードル上に薬物を含有した液状剤形を浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して搭載し、剤形を乾燥させて製造するコーティングマイクロニードル、そして、マイクロニードルモールド（ｍｏｌｄ）に薬物及び添加剤が含有されたモールディング溶液を載せて充填した後、これを乾燥させて製造する溶融性マイクロニードルなどの方法がある。このとき、コーティング溶液又はモールディング溶液を準備する過程で薬物を液状形態に変形しなければならず、定量の薬物が含まれた溶液をマイクロニードルに搭載するために適切な粘度及び組成を設定しなければならない。

具体的には、コーティングマイクロニードル及び溶融性マイクロニードルはいずれも、液状製剤をベースとする工程により製造されるため、１）濃縮された薬物溶液の製造、２）添加剤及び薬物を共溶媒に溶解、３）製造工程中に溶液中の活性薬物の変性、４）コーティング又はモールディング工程に適した範囲に属する粘度を有する溶液の製造、５）液状製剤の乾燥のような様々な制約がある。マイクロニードルパッチに必要な薬物の臨床学的含量を含む乾燥製剤を得るために、薬物は高濃度で準備されなければならないため、溶液中の高濃縮されたタンパク質は変性される可能性がある。また、薬物又は添加剤が共溶媒に対して溶解度が低い場合、共溶媒を見つけて所望の量の薬物をマイクロニードルに搭載することが難しい。

コーティング製剤とモールディング液状溶液を乾燥する過程において、薬物と添加剤の相分離も考慮すべき要素である。また、相分離は、溶融性マイクロニードルの機械的強度を減少させることがある。マイクロニードルの製造工程中に熱露出または空気露出によって溶液が変性することもある。変性の問題を最小化するために、製造工程を低温で行い、活性薬物が入っている溶液に適切な量の安定剤を添加しなければならない。このように、薬物を液状形態で準備する過程では、活性物質が変性したり、活性物質の低い溶解度により、液状剤形で準備するのに困難が伴う。

乾燥工程は、活性薬物が搭載されたマイクロニードルの作製における他の考慮事項である。マイクロニードルを溶解させるためにはモールディング溶液の乾燥過程が数時間から数日かかる。反面、コーティングマイクロニードルの場合、数分から１時間の乾燥時間が必要であり、これは、製造工程全体にかかるほとんどの時間である。したがって、液状製剤を準備せずに固体状態の活性薬物を搭載することができれば、液相工程で求められる薬物の活性を減少させることなく様々な化学的、生物学的薬物を皮膚に伝達することができる。

マイクロニードルの成功した薬物伝達システムのさらなる要素は、マイクロニードルパッチを適用するのに必要な時間である。マイクロニードルパッチを適用するのに必要な時間は、使用者の利便性を高め、薬物伝達効率を向上させる。

本発明では、既存のマイクロニードルの限界を克服するために、固体状の粒子が付着されたマイクロニードルを作製した。固体状の粒子が付着されたマイクロニードルは、１）活性薬物を溶媒に溶かす必要がない乾式工程の開発、２）乾燥工程に必要な時間の節約、３）マイクロニードルの外部表面に薬物を配置して薬物を皮膚に迅速に伝達することができる。

韓国登録特許公報第１０－１７８５７６６号、“コーティングマイクロニードルの生産方法、及びその方法により生産されたコーティングマイクロニードル”

本発明の一目的は、通常の注射とは異なって、ニードルの長さが短いマイクロニードルを介して表皮層と真皮層に活性物質を伝達できるマイクロニードル及びその製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、マイクロニードルに薬物粒子をコーティングして患者の注射に対する抵抗感を最小化し、患者の投与コンプライアンスを高めることができるマイクロニードル及びその製造方法を提供することである。

本発明の更に他の目的は、液状剤形への変更なしに固体状の薬物粒子を付着したマイクロニードル及びその製造方法を提供することである。

本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルの製造方法は、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと；前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップと；を含む。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子を前記コーティングウェル（ｗｅｌｌ）に充填する前に、前記コーティングウェル（ｗｅｌｌ）上にフィルムを位置させて前記固体状の薬物粒子を分散させるステップをさらに含むことができる。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、前記２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことができる。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子間の空隙を制御するために、前記固体状の薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルにエアコンプレッサ（ａｉｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）で処理することができる。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子間の空隙を制御するために、前記固体状の薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）することができる。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子間の空隙を制御するために、前記固体状の薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）することができる。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、二液型接着剤主剤及び硬化剤を含み、前記二液型接着剤主剤は、ポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ、ＰＤＭＳ）または医療用エポキシボンドであり、前記硬化剤は、シリコーンエラストマー硬化剤（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｅｌａｓｔｏｍｅｒ ｃｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）またはハードナー（ｈａｒｄｅｎｅｒ）であってもよい。

一実施形態によれば、前記接着性溶液を構成する前記二液型接着剤主剤と前記硬化剤との重量比率は４０：１～２０：１であってもよい。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は一液型接着剤を含み、
前記一液型接着剤は、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ、ＰＥＯ）、蜜蝋（Ｂｅｅｓｗａｘ）、トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）及びＵＶ硬化性医療用エポキシレジンからなる群から選択されたいずれか１つであってもよい。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、接着物質及び溶媒を含み、前記接着物質は、白糖（Ｓｕｇａｒ）２～２０％、ブドウ糖（Ｇｌｕｃｏｓｅ）２５～５０％、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）１～４％、ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）１～４％、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ－Ｎａ）１～４％、アラビアゴム２～５％、セルロース誘導体（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）１～４％、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）０．５～２％）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶＰ）２～５％、シアノアクリレート（ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、フィブリン糊（ｆｉｂｒｉｎ ｇｌｕｅ）、タンパク質系接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｌｕｅ）、ポリエチレングリコールヒドロゲルシーラント（ＰＥＧ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｓｅａｌａｎｔ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）及びイガイ接着タンパク質（ｍｕｓｓｅｌ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）からなる群から選択されたいずれか１つであり、前記溶媒は、水または有機溶媒であってもよい。

一実施形態によれば、前記マイクロニードルの原料物質は、生分解性高分子及び非生分解性／生体適合性高分子のいずれか１つ以上であり、生分解性高分子は、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリＬ－乳酸（ｐｏｌｙ（Ｌ－ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））及びポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））を含み、非生分解性／生体適合性高分子は、環状オレフィン共重合体（ｃｙｃｌｉｃ ｏｌｅｆｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリカーボネート（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ナイロン（ｎｙｌｏｎ）、ポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）及びポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）を含むことができる。

一実施形態によれば、マイクロニードルの長さは５０μｍ～１，０００μｍであってもよい。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子の活性物質は、インターフェロン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒白血球マクロファージコロニー刺激因子（ＦＭ－ＣＳＦ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、黄体ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ拮抗剤、インシュリン、ヒト成長ホルモン（ＧＨＤ）、テストステロン、リドカイン、ジクロフェナク、オキシブチニン、ケトプロフェン、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エナラプリルマレアート、フェニルプロパノールアミン、クロモリン、イソトレチノイン、オキシトシン、パロキセチン、フルルビプロフェン、セルトラリン、ベンラファキシン、リュープロリド、リスペリドン、ガランタミン、エノキサパリン、エタネルセプト、フェンタニル、フィルグラスチム、ヘパリン、ソマトロピン、及びスマトリプタンからなる群から選択されたいずれか１つを含むか、または、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎、ＨＩＶ、インフルエンザ、ジフテリア、破傷風、百日咳、ライム病、恐水病、肺炎球菌、黄熱病、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、流行性耳下腺炎、ロタウイルス、ボツリヌス菌及びヘルペスウイルスのいずれか１つを含むワクチン、及びボトックス毒素からなる群から選択されたいずれか１つ以上であってもよい。

本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルは、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップ、及び前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップによって製造される。

本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルは、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと；前記接着層上にマイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）で固体状の薬物粒子を分散させて、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップと；を含む。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、前記２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことができる。

一実施形態によれば、前記薬物粒子間の空隙を制御するために、前記薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルにエアコンプレッサ（ａｉｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）で処理することができる。

一実施形態によれば、前記薬物粒子間の空隙を制御するために、前記薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）することができる。

一実施形態によれば、前記薬物粒子間の空隙を制御するために、前記薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）することができる。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、二液型接着剤主剤及び硬化剤を含むことができる。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、一液型接着剤を含むことができる。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、接着物質及び溶媒を含むことができる。

本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルは、接着性溶液でマイクロニードルをコーティングして接着層を形成するステップ；及び前記接着層上にマイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）で固体状の薬物粒子を分散させて、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップ；によって製造される。

本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルの製造方法は、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと；前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたペトリ皿（ｐｅｔｒｉ ｄｉｓｈ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップと；を含む。

一実施形態によれば、前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、前記２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことができる。

一実施形態によれば、前記薬物粒子間の空隙を制御するために、前記薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルにエアコンプレッサ（ａｉｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）で処理することができる。

一実施形態によれば、前記薬物粒子間の空隙を制御するために、前記薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）することができる。

一実施形態によれば、前記薬物粒子間の空隙を制御するために、前記薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）することができる。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、二液型接着剤主剤及び硬化剤を含むことができる。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、一液型接着剤を含むことができる。

一実施形態によれば、前記接着性溶液は、接着物質及び溶媒を含むことができる。

本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルは、接着性溶液でマイクロニードルをコーティングして接着層を形成するステップ；及び前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたペトリ皿（ｐｅｔｒｉ ｄｉｓｈ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップ；によって製造される。

本発明によれば、固形薬物粒子を変形せずに完全に使用することができる。

本発明によれば、固形薬物をマイクロニードルに搭載時に、液状剤形で薬物粒子以外に追加の添加剤が不要であり、乾燥過程も不要であるので、薬物活性が維持され得る。

本発明によれば、マイクロニードル上の薬物粒子が真皮に直接伝達されるので、薬物の溶解、溶出パターンに添加剤が影響を及ぼさない。

粒子付着型マイクロニードルの製造方法を示した概略図である。 様々な粒子付着方式を示す図である。 使用された粒子を示すＳＥＭイメージ（×９００）である。 浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）を用いた粒子付着方式の構成要素を示す斜視図である。 浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）を用いた粒子付着方式の概略図である。 マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ－ｓｉｅｖｅ）を用いた粒子付着方式の構成要素を示す斜視図である。 接着層が形成されたマイクロニードルの実体顕微鏡イメージである。 マイクロニードルの接着層の形成後に、マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着された実体顕微鏡イメージである。 マイクロニードルの接着層の形成後に、マイクロニードル全体に粒子が付着された実体顕微鏡イメージである。 コーティングされていないＰＬＡマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４３、ｓｉｄｅ ｖｉｅｗ）。 コーティングされていないＰＬＡマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４５、ｌａｔｅｒａｌ ｖｉｅｗ）。 コーティングされていないＰＬＡマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４０、ｔｏｐ ｖｉｅｗ）。 接着層が形成されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４５、ｓｉｄｅ ｖｉｅｗ）。 接着層が形成されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×５０、ｌａｔｅｒａｌ ｖｉｅｗ）。 接着層が形成されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４０、ｔｏｐ ｖｉｅｗ）。 マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４５、ｓｉｄｅ ｖｉｅｗ）。 マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×５０、ｌａｔｅｒａｌ ｖｉｅｗ）。 マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４０、ｔｏｐ ｖｉｅｗ）。 マイクロニードル全体に粒子が付着されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４５、ｓｉｄｅ ｖｉｅｗ）。 マイクロニードル全体に粒子が付着されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×５０、ｌａｔｅｒａｌ ｖｉｅｗ）。 マイクロニードル全体に粒子が付着されたマイクロニードルのＳＥＭイメージである（×４０、ｔｏｐ ｖｉｅｗ）。 マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着されたマイクロニードルを投与したブタの皮膚の表面の実体顕微鏡イメージである。 マイクロニードル全体に粒子が付着されたマイクロニードルを投与したブタの皮膚の表面の実体顕微鏡イメージである。 マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着されたマイクロニードルのブタの皮膚に投与前のＳＥＭイメージ（×２００）である。 マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着されたマイクロニードルのブタの皮膚に投与後のＳＥＭイメージ（×２００）である。表示された部分の接着層が剥がれずに完全な形態を維持していることを確認できる。 接着層のみがコーティングされたマイクロニードルを投与したブタの皮膚の表面をＳＥＭで撮影したイメージである（×３５）。 マイクロニードルのチップ先端部にのみ粒子が付着されたマイクロニードルの投与後にブタの皮膚の表面をＳＥＭで撮影したイメージである（×３５）。 ＰＤＭＳ４０とブタの皮膚との間の剥離力を測定したグラフである。 ＰＤＭＳ４０とブタの皮膚との間の水平仕事を示したグラフである。 ＰＤＭＳ４０、ブドウ糖粒子及びブタの皮膚の間の剥離力を示したグラフである。 ＰＤＭＳ４０接着層に互いに異なるサイズのオボアルブミン粒子が付着されたイメージである。 ＰＤＭＳ４０接着層に互いに異なるサイズのオボアルブミン粒子が付着されたイメージである。 ＰＤＭＳ４０接着層に互いに異なるサイズのオボアルブミン粒子が付着されたイメージである。 共焦点顕微鏡を用いて時間によるブタの皮膚のＺスタック蛍光パターンを観察したイメージである。 共焦点顕微鏡を用いて時間によるブタの皮膚のＺスタック蛍光パターンを観察したイメージである。 共焦点顕微鏡を用いて時間によるブタの皮膚のＺスタック蛍光パターンを観察したイメージである。 共焦点顕微鏡を用いて時間によるブタの皮膚のＺスタック蛍光パターンを観察したイメージである。 蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルが皮膚に留まる時間の間、マイクロニードルチップの表面の蛍光強度の変化を示したグラフである。 緑色ブドウ糖粒子が付着されたマイクロニードルに対する光学顕微鏡イメージである。 蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルに対する蛍光顕微鏡イメージである。 オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルの光学顕微鏡イメージである。 オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを生体内マウス皮膚に５分間投与した後に回収したマイクロニードルの光学顕微鏡イメージである。 免疫化日程の概略図である。 オボアルブミンを投与したときの抗体価（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｉｔｅｒ）グラフである。

以下、添付の図面及び添付の図面に記載された内容を参照して、本発明の実施例を詳細に説明するが、本発明が実施例によって制限又は限定されるものではない。

本明細書で使用された用語は、実施例を説明するためのものであり、本発明を制限しようとするものではない。本明細書において、単数形は、文句で特に言及しない限り、複数形も含む。明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及された構成要素、段階、動作及び／又は素子は、一つ以上の他の構成要素、段階、動作及び／又は素子の存在又は追加を排除しない。

本明細書で使用される「実施例」、「例」、「側面」、「例示」などは、記述された任意の態様（ａｓｐｅｃｔ）又は設計が他の態様又は設計よりも良好であるか、または利点があるものと解釈すべきものではない。

また、「又は」という用語は、排他的論理和「ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ ｏｒ」よりは、包含的な論理和「ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ ｏｒ」を意味する。すなわち、特に言及しない限り、または文脈から明らかでない限り、「ｘがａ又はｂを用いる」という表現は、包含的な自然順列（ｎａｔｕｒａｌ ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）のいずれか一つを意味する。

また、本明細書及び特許請求の範囲で使用される単数の表現（「ａ」又は「ａｎ」）は、特に言及しない限り、または単数形態に関するものであることが文脈から明らかでない限り、一般的に「一つ以上」を意味するものと解釈しなければならない。

また、構成要素などの部分が他の部分の「表面に」、「上に」または「上部に」あるとするとき、他の部分の真上にある場合のみならず、それらの間に他の構成要素などが介在している場合も含む。

本発明によれば、薬物を液体状ではなく固体状の形態でマイクロニードル（ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ）に搭載しようとする。ほとんどの薬物は粒子の形態で準備され、種々の工程を通じて固体状に製造される。したがって、既存の「溶液コーティングあるいはモールディング方式」を用いたマイクロニードルは、マイクロニードルの製造のために、薬物が溶液状で準備されなければならない。溶液状では、変性を抑制する安定化剤などの賦形剤を添加しなければならないため、最終剤形の変更が発生する。併せて、薬物粒子を液体状に変更する場合、望まない活性損失が発生したり、活性物質の低い溶解度により、薬物を液体状で準備することが難しくもある。このような問題点を解決するために、本発明では、薬物あるいは薬物を含有した製剤を液状への変形なしにマイクロニードルに搭載して皮膚内に伝達しようとする。

これに加えて、既存の固体状の薬物をマイクロニードルに搭載する方式は、マイクロニードルの内部に薬物粒子を分散させたり内包する方式で行われた。このような場合には、活性物質の溶出特性がマイクロニードルの構成物質によって影響を受けるという問題がある。

したがって、このような問題点を解決するために、本発明では、薬物粒子の溶出特性に影響を与えずに活性物質を皮膚内に伝達するために、“粒子付着型方式”のマイクロニードルの製造方法について提示しようとする。粒子付着型方式は、粘着力（接着力）を有するマイクロニードルの表面に、薬物が含有された粒子を付けることを意味し、他の用語で“Ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ”といえる。既存の“溶液コーティング方式”と比較したとき、“粒子付着型方式”の利点及び特徴は、次の通りである。

前記粒子付着型方式は、別途のコーティング溶液の準備過程なしにマイクロニードルの表面に固体状の粒子を直接コーティングするので、溶液コーティング方式に比べてコーティング過程が非常に簡単である。このとき、薬物粒子は、凍結化剤あるいは固形化剤のようなパウダー（ｐｏｗｄｅｒ）を活用するので、剤形の変更の必要性がなく、これによって、食品医薬品安全処の許認可に対するアプローチが容易である。追加的にコーティング賦形剤を薬物に添加しないので、剤形の変更による放出速度の変更が発生するおそれがない。薬物を溶液化する過程が省略されるので、親水性薬物であるか、疎水性薬物であるかに関係なく、粒子をマイクロニードルにコーティングすることができ、コーティング後に残ったパウダーを再活用できるので薬物の浪費を減らすことができる。また、コーティング前の薬物が固形状態であるので、空気中に長時間さらされても安定性が維持され、薬物粒子は、元の剤形のまま微細粒子化されてマイクロニードルの外部表面に物理的に付着されるため、マイクロニードルパッチ（ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ｐａｔｃｈ）を皮膚に付着時に薬物が直接体液に露出されて溶出し得る。また、薬物に増粘剤が追加されないので、マイクロニードルを介して薬物を投与した後、皮膚内にさらに速く吸収させることができる。

以下、添付の図面を参照して本発明の実施例を詳細に説明する。

図１Ａは、本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルの作製方法を示したフローチャートである。

図１Ａを参照すると、本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルの製造方法は、マイクロニードルの製造後に２つのステップを経て行われ、第一のステップは、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップ、第二のステップは、固体状の薬物粒子を前記接着層上に２次コーティングして付着するステップである。

図１Ｂは、接着性溶液でマイクロニードルに１次コーティングして接着層を形成する方法、及びマイクロニードルの接着層に薬物粒子を付着する方法を示した図である。

図１Ｂを参照すると、本発明の一実施例に係る粒子付着型マイクロニードルの接着層を形成する方法としては、浸漬コーティング（Ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）、ブラシ塗抹（Ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）及びスプレーコーティング（Ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｉｎｇ）のうちの１つを選択できる。但し、実験の面倒さや再現性のため、ニードル全体に接着層を形成するときは、主にブラシ塗抹（Ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）方式やスプレーコーティング（Ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｉｎｇ）方式を用い、ニードルチップ先端にのみ接着層を形成するときは、主にコーティングウェル（Ｗｅｌｌ）を使用する浸漬コーティング（Ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）方式が推奨される。

本発明において、コーティングウェル（ｗｅｌｌ）は、円柱状の容器を意味し、円柱状の容器の上端の一部に一つの大きくて平らな円形溝が窪んでいる。様々な深さの溝を有するコーティングウェル（ｗｅｌｌ）のうち所望の深さのものを選択し、溝の内部に薬物粒子や接着性溶液を充填して、所望の高さでニードルチップに薬物粒子をコーティングするか、または所望の高さでニードルチップを接着性溶液に浸漬することができる。図３Ａを参照すると、コーティングウェル２０の形状を確認できる。

マイクロニードルに１次コーティングを行って接着層を形成する方法、及びマイクロニードルの接着層に薬物粒子を付着する方法を具体的に説明すると、次の通りである。

まず、マイクロニードルに１次コーティングを行って接着層を形成する方法のうちのブラシ塗抹（Ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）方式は、接着性溶液を付けたブラシでマイクロニードルに溶液をコーティングする方式であって、薄くコーティングできるという利点を有するが、接着層がコーティングされる高さを調節しにくいという欠点がある。スプレーコーティング（Ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｉｎｇ）は、接着性溶液をスプレーで噴射してコーティングさせる方式であり、薄くコーティングできるという利点を有するが、ブラシ塗抹と同様に、接着層がコーティングされる高さを調節するのが煩わしいという欠点がある。浸漬コーティング（Ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）方式は、接着層の高さを調節できるという利点を有するが、溶液の粘度に依存するため、ニードルに接着層を薄くコーティングしにくいという欠点がある。

このように、接着性溶液でマイクロニードルを１次コーティングして接着層を形成した後には、接着層上に薬物粒子で２次コーティングを行う。まず、ブラシ塗抹あるいはスプレーコーティング方法を用いてニードル全体に接着層を形成した場合には、（ｉ）所望の高さのコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に固体状の薬物粒子を充填した後、接着層が形成されたマイクロニードルを浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して薬物粒子を２次コーティングすることによって、ニードルチップ（ｔｉｐ）にのみ薬物粒子をコーティングさせるか、（ｉｉ）薬物粒子をマイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｅｉｖｅ）を介してマイクロニードルに撒き散らして（分散させて）マイクロニードル全体に薬物粒子を２次コーティングさせるか、または（ｉｉｉ）ペトリ皿上の薬物粒子にマイクロニードルを浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）してニードル全体に薬物粒子を２次コーティングさせる方法を用いる。

一方、コーティングウェルで浸漬コーティングする方法を用いてニードルチップにのみ１次コーティングして接着層を形成した場合には、ニードルチップにのみ接着層が形成されているので、コーティングウェルを用いて薬物粒子を浸漬コーティングする方式、マイクロシーブを用いて薬物粒子を分散させる方式、ペトリ皿を用いて薬物粒子を浸漬コーティングする方式のいずれの方式を用いても、ニードルチップにのみ薬物粒子を２次コーティングさせることができる。

以下、前述したマイクロニードル上に固体状の薬物粒子を２次コーティングする３つの方式に分けて粒子付着型マイクロニードルの製造方法を説明する。

本発明によれば、粒子付着型マイクロニードルの製造方法は、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと；前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップと；を含む。

１次コーティングして接着層を形成するステップを行う前に、生分解性高分子又は生体適合性高分子を材料としてマイクロニードルを製造、及び接着性溶液を準備する。粒子付着型マイクロニードルは、パッチ、及びパッチ上のマイクロニードルを含む。前記パッチは、円形で形成され得、パッチ上に多数個の尖ったピラミッド状のマイクロニードルチップ（ｔｉｐ）を備えることができる。マイクロニードルは、ヒトの皮膚を通して挿入され得、皮膚に投与された後、マイクロニードルにコーティングされた固体状の物質が溶けながら前記物質が皮膚内に伝達され得る。

マイクロニードルの原料物質である前記生分解性高分子としては、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリＬ－乳酸（ｐｏｌｙ（Ｌ－ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））、及びポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））からなる群から１つ以上を選択することができる。

また、マイクロニードルの原料物質である非生分解性／生体適合性高分子（非生分解性であるが生体適合性の高分子）としては、環状オレフィン共重合体（ｃｙｃｌｉｃ ｏｌｅｆｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリカーボネート（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ナイロン（ｎｙｌｏｎ）、ポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）及びポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）からなる群から１つ以上を選択することができる。

また、前記マイクロニードルの長さは５０μｍ～１，０００μｍであり、好ましくは４００μｍ～１，０００μｍの長さを有する。前記マイクロニードルの長さは、ニードルが皮膚の表皮層を通って真皮層まで到達する程度の適切な長さを示す。

次に、接着層を形成（１次コーティング）するための方法で使用可能な接着性溶液は、次のように３種類に分けることができる。
第一に、二液型接着剤主剤と硬化剤（二液型接着剤主剤は硬化性樹脂、硬化剤はハードナー）、
第二に、一液型接着剤（一液型接着剤は液状の硬化性樹脂）、
第三に、接着物質と溶媒（接着物質は高分子）である。

薬物粒子を接着層に付着時に、溶媒を使用した場合には溶媒が残留している状態であり、硬化性物質を使用した場合には、高分子物質が完全に固形化する前の状態であって、薬物粒子を付着した後に硬化過程を完了する。

第一に、二液型接着剤主剤と硬化剤を使用する場合、
二液型接着剤主剤と硬化剤は、ポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ、ＰＤＭＳ）とシリコーンエラストマー硬化剤（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｅｌａｓｔｏｍｅｒ ｃｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ、ｈａｒｄｎｅｒ）、医療用エポキシボンドとハードナー（ｈａｒｄｅｎｅｒ）の組み合わせなどで使用する。

第二に、一液型接着剤を使用する場合、
一液型接着剤は、別途の硬化剤がないので、一液型接着剤をマイクロニードルにコーティングした後、薬物粒子を付着し、温度（熱）又はＵＶで硬化を調節する。温度によって硬化が調節される一形剤は、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ、ＰＥＯ）、蜜蝋（Ｂｅｅｓｗａｘ）、トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）などがあり、ＵＶによって硬化が調節される一形剤には、ＵＶ硬化性医療用エポキシレジンなどがある。

第一及び第二の方法のように硬化性物質を使用する場合には、硬化性物質を溶かすための溶媒が別途に必要でないので、付着しようとする薬物粒子が親水性であるか、疎水性であるかに制限を受けない。

第三に、接着物質と溶媒を混合して使用する場合、溶媒が水であれば、接着物質は、白糖（Ｓｕｇａｒ）２～２０％、ブドウ糖（Ｇｌｕｃｏｓｅ）２５～５０％、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）１～４％、ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）１～４％、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ－Ｎａ）１～４％、アラビアゴム２～５％などが使用され得、溶媒が水であるので、疎水性薬物を付着させる場合に適している。溶媒がエタノールなどの有機溶媒であれば、接着物質は、セルロース誘導体（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）１～４％、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）０．５～２％）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶＰ）２～５％、シアノアクリレート（ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、フィブリン糊（ｆｉｂｒｉｎ ｇｌｕｅ）、タンパク質系接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｌｕｅ）、ポリエチレングリコールヒドロゲルシーラント（ＰＥＧ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｓｅａｌａｎｔ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、イガイ接着タンパク質（ｍｕｓｓｅｌ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）などが使用され得、同様に前記％範囲内で接着性を示し、溶媒が有機溶媒であるので、親水性薬物を付着させる場合に適している。

接着性溶液として二液型接着剤主剤及び硬化剤を使用する第一の場合には、二液型接着剤主剤と硬化剤との重量比率を４０：１～２０：１で混合して製造する。好ましくは、４０：１で混合する。接着層は、０．０５Ｎ／ｃｍ以上の接着力を有することが好ましい。二液型接着剤主剤と硬化剤との比率が２０：１よりも薄く混合される場合には、接着性溶液の接着力が著しく減少してしまい、接着の役割を行うことができなくなる。接着性溶液を使用して薬物粒子をマイクロニードルに付着した後、硬化過程を行って固体状の薬物粒子をマイクロニードルにコーティングさせる。

二液型接着剤主剤と硬化剤、あるいは一液型接着剤を使用する場合には、前記二液型接着剤主剤と硬化剤、または一液型接着剤をマイクロニードルに浸漬コーティング（Ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）又はブラシ塗抹（Ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）又はスプレーコーティング（Ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｉｎｇ）して接着層を形成する。

接着層は、ねばねばした粘性を有するので、薬物を固体状の粒子の形態でマイクロニードルの表面に２次コーティングを行うのに適している。接着層の形成後に、７０℃のオーブンで１時間あるいは常温で一日硬化させ、接着層を有するマイクロニードルパッチを得る。または、前記一液型接着剤として紫外線硬化性樹脂（ＵＶ ｃｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｉｎ）を使用した後、紫外線（ＵＶ）を照射して接着層を固形化させることができる。

粒子付着型マイクロニードルに接着層を形成した後には、マイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記薬物粒子を２次コーティングするステップを行い、このステップを行うために薬物粒子を準備し、前記薬物粒子をコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に充填するステップが必要である。

前記ステップを行うために、固体状の薬物を蒸留水に溶解させた後、凍結乾燥する。前記凍結乾燥された薬物を乳鉢で粉砕した後、マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）に通過させて均一な形状及びサイズを有する薬物粒子を準備する。前記マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）を通過した薬物粒子は、直径２０μｍ以下であるものを対象とする。

好ましくは、前記薬物粒子は、直径１μｍ～５０μｍの範囲を有する。より好ましくは、薬物粒子は、直径１０μｍ～２０μｍであってもよいが、これに限定されない。マイクロニードルを介した粒子の伝達効率は、粒子のサイズに影響を受け得る。粒子が大きすぎると、皮膚へ挿入時に粒子と皮膚との摩擦が増加して薬物が押し出されるため、伝達される粒子の量が減少することがある。反対に、粒子が小さすぎると、接着層に付着された粒子の総体積が減少するため、伝達される粒子の量が減少することがある。

図２は、薬物粒子を９００倍率で拡大したＳＥＭイメージであって、直径が２０μｍ以下であることを確認できる。

前記薬物粒子の活性物質としては、固形化化合物、抗体、タンパク質などの薬効物質、ワクチンなどの薬／医学的に人体内の使用が可能ないかなる物質であってもよい。詳細には、前記活性物質として、インターフェロン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒白血球マクロファージコロニー刺激因子（ＦＭ－ＣＳＦ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、黄体ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ拮抗剤、インシュリン、ヒト成長ホルモン（ＧＨＤ）、テストステロン、リドカイン、ジクロフェナク、オキシブチニン、ケトプロフェン、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エナラプリルマレアート、フェニルプロパノールアミン、クロモリン、イソトレチノイン、オキシトシン、パロキセチン、フルルビプロフェン、セルトラリン、ベンラファキシン、リュープロリド、リスペリドン、ガランタミン、エノキサパリン、エタネルセプト、フェンタニル、フィルグラスチム、ヘパリン、ソマトロピン、及びスマトリプタンからなる群からいずれか１つを選択するか、または、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎、ＨＩＶ、インフルエンザ、ジフテリア、破傷風、百日咳、ライム病、恐水病、肺炎球菌、黄熱病、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、流行性耳下腺炎、ロタウイルス、ボツリヌス菌及びヘルペスウイルスのいずれか１つを含むワクチン、及びボトックス毒素からなる群からいずれか１つ以上を選択することができる。

活性物質を含む薬物粒子は、ミーリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）、噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）、または凍結乾燥後のミーリングによって準備される。

製造された均一なサイズの薬物粒子をコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に充填するステップは、マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）を用いて前記薬物粒子を塗抹（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）することによって、粒子を均一に充填する方法；コーティングウェル（ｗｅｌｌ）に前記薬物粒子をいっぱいに満たした後、垂直方向に圧力を加えて密に充填する方法；及び揮発性が良く、前記薬物粒子を溶かさない有機溶媒に分散させてコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に充填した後、有機溶媒を蒸発させて粒子だけが残るようにする方法；のうちの１つを選択して行う。

前記コーティングウェル（ｗｅｌｌ）に固体状の薬物粒子を充填するステップにおいて粒子が平らに充填されない場合には、前記ステップを行う前に、二液型接着剤主剤及び硬化剤を硬化させてフィルムを製造した後、前記フィルムをコーティングウェル（ｗｅｌｌ）上に位置させるステップをさらに含むことができる。前記フィルムを構成する二液型接着剤主剤及び硬化剤は、前記マイクロニードルの表面の接着層を形成するための接着性溶液を構成する二液型接着剤主剤及び硬化剤と同じ群から選択されたいずれか１つの物質を使用することができる。すなわち、前記フィルムは、フィルム上の固体状の薬物粒子が均一に分散するようにし、固体状の薬物粒子が、接着力が低い地点から高い地点に伝達されるようにするために、フィルムの接着力がマイクロニードルに１次コーティングした接着層よりも低いという条件を満たせばよい。

前記フィルムを構成する二液型接着剤主剤と硬化剤は１０：１の重量比率を有する。前記１０：１の比率よりも二液型接着剤主剤を多く混合すると、薬物粒子が混合溶液上に均一に分散していない状態でフィルムに付着されてしまうという問題があり、前記重量比率が接着層を構成する二液型接着剤主剤と硬化剤の重量比率よりも大きくなると、薬物粒子に対する接着層の接着力がフィルムの接着力よりも大きくなるため、フィルム上の薬物粒子をマイクロニードルの表面に伝達できないという問題がある。

前記フィルムをコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に位置させた後、粒子を充填して浸漬コーティング（ｄｉｐ ｃｏａｔｉｎｇ）を行う場合、薬物粒子をさらに均一に分散させて充填することができる。これは、疎水性薬物の場合、粒子サイズが小さいと、静電気が発生し、コーティングウェルに薬物粒子を充填したときに粒子が凝集する傾向が発生するが、前記のようにフィルムが敷かれたコーティングウェル上に薬物粒子を塗布する場合、静電気が少なく発生し、薬物粒子が均一に分散及びコーティングされ得るものである。

前記フィルムは、接着層と同様に、７０℃のオーブンで１時間あるいは常温で一日硬化させて製造し、接着力を有するが、接着層よりも接着物質の比率が少なく、粘性が小さい。したがって、接着フィルム上に位置した固体状の薬物粒子は、マイクロニードル上の接着層に伝達され得る。

その次は、接着層が形成されたマイクロニードルに固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップである。このステップは、上述したように凍結乾燥された薬物粒子、または前記薬物粒子及びフィルムを平らに充填したコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に、接着層が形成されたマイクロニードルパッチを浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、ニードルチップに薬物粒子を均一にコーティングすることによって行われる。

固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことができる。本発明において、マイクロニードルに付着された薬物粒子間の空隙が制御されるという意味は、薬物粒子間の距離を減少させることを意味する。

薬物粒子をマイクロニードルにコーティングした後、前記薬物粒子間の空隙を制御する方法として、前記マイクロニードルにエアコンプレッサ（ａｉｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）で処理する方法；前記マイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）する方法；及び前記マイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）する方法；のうちの１つを選択する。

具体的に、マイクロニードルにエアコンプレッサで処理する方法は、粒子付着型マイクロニードルにエアを噴射する方法である。この過程を経ると、接着層に接着力なしに静電気のみで付いていた薬物粒子はエアによって除去され、マイクロニードルに密着していない状態であるか、または粒子間の空隙が大きい形態で接着層と接着力を形成していた薬物粒子は、エアによって接着層にきちんと付着される過程を通じて、粒子間の空隙を減少させることができる。

マイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）する方法において、パフは、スポンジのように内部に空隙がある多孔性構造体であって、エアコンプレッサを処理していない粒子付着型マイクロニードルをパフに押圧すると、薬物粒子間の空隙が大きく形成されていたのが、パフによって押し固められて粒子間の距離を減少させることができる。

マイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）する方法において、ＰＤＭＳモールドは、マイクロニードル１０を製造するために使用されたＰＤＭＳ陰刻モールドをいう。マイクロニードル１０とＰＤＭＳモールドの大きさ及び形状がぴったり合うようになるので、エアコンプレッサを処理していない粒子付着型マイクロニードルをＰＤＭＳモールドの陰刻部分に噛み合うように結合させると、薬物粒子が押し固められて粒子間の空隙が減少する効果を示す。

前記薬物粒子間の空隙を制御するステップを通じて、固体状の薬物粒子は、マイクロニードルの表面にさらに薄くて均一にコーティングされ得る。このような製造方法を通じて、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして形成された接着層、及び接着層上に固体状の薬物粒子で２次コーティングした層を含む粒子付着型マイクロニードルが製造される。同様に、前記粒子付着型マイクロニードルは、２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙が制御された状態である。空隙を制御する場合、同じ面積に比べて多くの量の薬物粒子が付着され得、マイクロニードルの表面に薬物粒子がさらに近く付着されるため、皮膚に加えるときに粒子が押し出される危険性を減少させることができる。

本発明に係る粒子付着型マイクロニードルは、薬物粒子をマイクロニードル上にコーティングするので、前記粒子サイズの調節を通じて所望の溶解速度を決定することができる。一方、既存のマイクロニードルのコーティング方法は、コーティング用液状製剤を作るために、固体状の薬物粒子に追加的に安定化剤、増粘剤、賦形剤などの添加剤を入れて溶液状にする剤形変更を行わなければならない。しかし、本発明によって粒子自体をマイクロニードル上にコーティングすれば、このような剤形変更過程が不要であるので、より簡単にマイクロニードルのコーティングを行うことができ、所望の薬物を剤形変更なしにそのまま伝達することができる。併せて、固体状の薬物をバッファーに溶かしてコーティング用液状製剤を作る液状化過程が不要であるので、当該薬物の親水性、親油性に関係なく粒子のコーティングを行うことができるという利点がある。

図３Ａは、本発明の一実施例に係る浸漬コーティング（ｄｉｐ－ ｃｏａｔｉｎｇ）方式を用いた粒子付着型マイクロニードルの構成要素を示した斜視図である。図３Ａを参照すると、本発明の一実施例に係る固体状の薬物粒子が搭載されたマイクロニードルの製造方法は、マイクロニードル１０、接着層１１、固体状の薬物粒子２２、フィルム２１及びコーティングウェル（ｗｅｌｌ）２０の構成要素を含む。

マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップを通じて、接着性溶液をマイクロニードル１０に浸漬コーティング（Ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）あるいはブラシ塗抹（Ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）あるいはスプレーコーティング（Ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｉｎｇ）し、７０℃のオーブンで１時間あるいは常温で一日硬化させる。硬化された接着層１１は、マイクロニードル１０の表面に１次コーティングされ、前記接着層１１は、後で固体状の薬物粒子２２に対して接着力を示す。接着層が形成されたマイクロニードルを、固体状の薬物粒子が充填されたコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記薬物粒子を２次コーティングするステップにおいて、まず、フィルム２１をコーティングウェル（ｗｅｌｌ）２０上に位置させる。前記フィルム２１により、固体状の薬物粒子２２はコーティングウェル（ｗｅｌｌ）２０に均一に配置され得る。その後に前記薬物粒子をコーティングする過程において、接着層が形成されたマイクロニードルを前記薬物粒子２２が塗布されたコーティングウェル（ｗｅｌｌ）２０に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）すると、固体状の薬物粒子２２は、剤形の変化なしに固体状のままマイクロニードル１０に２次コーティングされる。

図３Ｂは、浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）を用いた粒子付着方式の概略図であって、図３Ａのマイクロニードル１０及び接着層１１を合わせ、薬物粒子２２、フィルム２１及びコーティングウェル（ｗｅｌｌ）２０を合わせた形態を示したものである。

図３Ｃは、マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）を用いた粒子付着方式の構成要素を示した斜視図である。

図４Ａは、接着層が形成されたマイクロニードルの実体顕微鏡イメージであり、右下端のスケールバーは５００μｍを示す。

図４Ｂは、本発明の一実施例に係るマイクロニードルの製造方法によって生成された、固体状の薬物粒子がニードルのチップ先端部にのみ付着されたマイクロニードルの形状を示した図であって、実体顕微鏡イメージであり、倍率は１２０倍である。図３Ｂを参照すると、マイクロニードルをコーティングウェル（ｗｅｌｌ）上に位置した固体状の薬物粒子２２に浸して浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）したもので、固体状の薬物粒子が固体結晶のままマイクロニードルのチップ先端部に搭載されたことを確認できる。２次コーティング時に浸漬コーティング方式を用いる場合、薬物粒子をコーティングしょうとするニードルチップの高さを決定できるという利点がある。

このように形成された粒子付着型マイクロニードルは、固体状の薬物粒子を別途のカプセルに内在化せず、マイクロニードルの表面に露出させて付着するので、マイクロニードルを皮膚に刺したとき、表皮や真皮に薬物が直接伝達され得るという利点を有する。すなわち、固体状の薬物粒子が他の添加剤によってカプセル化されないので、薬物の溶解、溶出パターンに影響を与えない。

本発明によれば、粒子付着型マイクロニードルの製造方法は、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと；前記接着層上にマイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）で固体状の薬物粒子を分散させて、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップと；を含む。

１次コーティングして接着層を形成するステップを行う前に、生分解性高分子又は生体適合性高分子を材料としてマイクロニードルを製造、及び接着性溶液を準備する。粒子付着型マイクロニードルは、パッチ、及びパッチ上のマイクロニードルを含む。前記パッチは、円形で形成され得、パッチ上に多数個の尖ったピラミッド状のマイクロニードルチップ（ｔｉｐ）を備えることができる。マイクロニードルは、ヒトの皮膚を通して挿入され得、皮膚に投与された後、マイクロニードルにコーティングされた固体状の物質が溶けながら前記物質が皮膚内に伝達され得る。

マイクロニードルの原料物質である前記生分解性高分子としては、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリＬ－乳酸（ｐｏｌｙ（Ｌ－ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））、及びポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））からなる群から１つ以上を選択することができる。

また、マイクロニードルの原料物質である非生分解性／生体適合性高分子（非生分解性であるが生体適合性の高分子）としては、環状オレフィン共重合体（ｃｙｃｌｉｃ ｏｌｅｆｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリカーボネート（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ナイロン（ｎｙｌｏｎ）、ポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）及びポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）からなる群から１つ以上を選択することができる。

また、前記マイクロニードルの長さは５０μｍ～１，０００μｍであり、好ましくは４００μｍ～１，０００μｍの長さを有する。前記マイクロニードルの長さは、ニードルが皮膚の表皮層を通って真皮層まで到達する程度の適切な長さを示す。

次に、接着層を形成（１次コーティング）するための方法で使用可能な接着性溶液は、次のように３種類に分けることができる。
第一に、二液型接着剤主剤と硬化剤（二液型接着剤主剤は硬化性樹脂、硬化剤はハードナー）、
第二に、一液型接着剤（一液型接着剤は液状の硬化性樹脂）、
第三に、接着物質と溶媒（接着物質は高分子）である。

薬物粒子を接着層に付着時に、溶媒を使用した場合には溶媒が残留している状態であり、硬化性物質を使用した場合には、高分子物質が完全に固形化する前の状態であって、薬物粒子を付着した後に硬化過程を完了する。

第一に、二液型接着剤主剤と硬化剤を使用する場合、
二液型接着剤主剤と硬化剤は、ポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ、ＰＤＭＳ）とシリコーンエラストマー硬化剤（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｅｌａｓｔｏｍｅｒ ｃｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ、ｈａｒｄｎｅｒ）、医療用エポキシボンドとハードナー（ｈａｒｄｅｎｅｒ）の組み合わせなどで使用する。

第二に、一液型接着剤を使用する場合、
一液型接着剤は、別途の硬化剤がないので、一液型接着剤をマイクロニードルにコーティングした後、薬物粒子を付着し、温度（熱）又はＵＶで硬化を調節する。温度によって硬化が調節される一形剤は、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ、ＰＥＯ）、蜜蝋（Ｂｅｅｓｗａｘ）、トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）などがあり、ＵＶによって硬化が調節される一形剤には、ＵＶ硬化性医療用エポキシレジンなどがある。

第一及び第二の方法のように硬化性物質を使用する場合には、硬化性物質を溶かすための溶媒が別途に必要でないので、付着しようとする薬物粒子が親水性であるか、疎水性であるかに制限を受けない。

第三に、接着物質と溶媒を混合して使用する場合、溶媒が水であれば、接着物質は、白糖（Ｓｕｇａｒ）２～２０％、ブドウ糖（Ｇｌｕｃｏｓｅ）２５～５０％、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）１～４％、ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）１～４％、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ－Ｎａ）１～４％、アラビアゴム２～５％などが使用され得、溶媒が水であるので、疎水性薬物を付着させる場合に適している。溶媒がエタノールなどの有機溶媒であれば、接着物質は、セルロース誘導体（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）１～４％、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）０．５～２％）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶＰ）２～５％、シアノアクリレート（ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、フィブリン糊（ｆｉｂｒｉｎ ｇｌｕｅ）、タンパク質系接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｌｕｅ）、ポリエチレングリコールヒドロゲルシーラント（ＰＥＧ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｓｅａｌａｎｔ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、イガイ接着タンパク質（ｍｕｓｓｅｌ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）などが使用され得、同様に前記％範囲内で接着性を示し、溶媒が有機溶媒であるので、親水性薬物を付着させる場合に適している。

二液型接着剤主剤と硬化剤、あるいは一液型接着剤を使用する場合には、前記二液型接着剤主剤と硬化剤、または一液型接着剤をマイクロニードルに浸漬コーティング（Ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）又はブラシ塗抹（Ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）又はスプレーコーティング（Ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｉｎｇ）して接着層を形成する。

接着層は、ねばねばした粘性を有するので、薬物を固体状の粒子の形態でマイクロニードルの表面に２次コーティングを行うのに適している。接着層の形成後に、７０℃のオーブンで１時間あるいは常温で一日硬化させ、接着層を有するマイクロニードルパッチを得る。または、前記一液型接着剤として紫外線硬化性樹脂（ＵＶ ｃｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｉｎ）を使用した後、紫外線（ＵＶ）を照射して接着層を固形化させることができる。

２次コーティングのための固体状の薬物粒子を準備するために、固体状の薬物を蒸留水に溶解させた後、凍結乾燥する。前記凍結乾燥された薬物を乳鉢で粉砕した後、マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）に通過させて均一な形状及びサイズを有する薬物粒子を準備する。前記マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）を通過した薬物粒子は、直径１０μｍ以下であるものを対象とする。

好ましくは、前記薬物粒子は、直径１０ｎｍ～５０μｍの範囲を有する。より好ましくは、薬物粒子は、直径１０μｍ～２０μｍであってもよいが、これに限定されない。マイクロニードルを介した粒子の伝達効率は、粒子のサイズに影響を受け得る。粒子が大きすぎると、皮膚へ挿入時に粒子と皮膚との摩擦が増加して薬物が押し出されるため、伝達される粒子の量が減少することがある。反対に、粒子が小さすぎると、接着層に付着された粒子の総体積が減少するため、伝達される粒子の量が減少することがある。

前記薬物粒子の活性物質としては、固形化化合物、抗体、タンパク質などの薬効物質、ワクチンなどの薬／医学的に人体内の使用が可能ないかなる物質であってもよい。詳細には、前記活性物質として、インターフェロン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒白血球マクロファージコロニー刺激因子（ＦＭ－ＣＳＦ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、黄体ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ拮抗剤、インシュリン、ヒト成長ホルモン（ＧＨＤ）、テストステロン、リドカイン、ジクロフェナク、オキシブチニン、ケトプロフェン、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エナラプリルマレアート、フェニルプロパノールアミン、クロモリン、イソトレチノイン、オキシトシン、パロキセチン、フルルビプロフェン、セルトラリン、ベンラファキシン、リュープロリド、リスペリドン、ガランタミン、エノキサパリン、エタネルセプト、フェンタニル、フィルグラスチム、ヘパリン、ソマトロピン、及びスマトリプタンからなる群からいずれか１つを選択するか、または、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎、ＨＩＶ、インフルエンザ、ジフテリア、破傷風、百日咳、ライム病、恐水病、肺炎球菌、黄熱病、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、流行性耳下腺炎、ロタウイルス、ボツリヌス菌及びヘルペスウイルスのいずれか１つを含むワクチン、及びボトックス毒素からなる群からいずれか１つ以上を選択することができる。

活性物質を含む薬物粒子は、ミーリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）、噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）、または凍結乾燥後のミーリングによって準備される。

固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことができる。本発明において、マイクロニードルに付着された薬物粒子間の空隙が制御されるという意味は、薬物粒子間の距離を減少させることを意味する。

薬物粒子をマイクロニードルにコーティングした後、前記薬物粒子間の空隙を制御する方法として、前記マイクロニードルにエアコンプレッサ（ａｉｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）で処理する方法；前記マイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）する方法；及び前記マイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）する方法；のうちの１つを選択する。

具体的に、マイクロニードルにエアコンプレッサで処理する方法は、粒子付着型マイクロニードルにエアを噴射する方法である。この過程を経ると、接着層に接着力なしに静電気のみで付いていた薬物粒子はエアによって除去され、マイクロニードルに密着していない状態であるか、または粒子間の空隙が大きい形態で接着層と接着力を形成していた薬物粒子は、エアによって接着層にきちんと付着される過程を通じて、粒子間の空隙を減少させることができる。

マイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）する方法において、パフは、スポンジのように内部に空隙がある多孔性構造体であって、エアコンプレッサを処理していない粒子付着型マイクロニードルをパフに押圧すると、薬物粒子間の空隙が大きく形成されていたのが、パフによって押し固められて粒子間の距離を減少させることができる。

マイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）する方法において、ＰＤＭＳモールドは、マイクロニードル１０を製造するために使用されたＰＤＭＳ陰刻モールドをいう。マイクロニードル１０とＰＤＭＳモールドの大きさ及び形状がぴったり合うようになるので、エアコンプレッサを処理していない粒子付着型マイクロニードルをＰＤＭＳモールドの陰刻部分に噛み合うように結合させると、薬物粒子が押し固められて粒子間の空隙が減少する効果を示す。

前記薬物粒子間の空隙を制御するステップを通じて、固体状の薬物粒子は、マイクロニードルの表面にさらに薄くて均一にコーティングされ得る。このような製造方法を通じて、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして形成された接着層、及び接着層上に固体状の薬物粒子で２次コーティングした層を含む粒子付着型マイクロニードルが製造される。同様に、前記粒子付着型マイクロニードルは、２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙が制御された状態である。空隙を制御する場合、同じ面積に比べて多くの量の薬物粒子が付着され得、マイクロニードルの表面に薬物粒子がさらに近く付着されるため、皮膚に加えるときに粒子が押し出される危険性を減少させることができる。

本発明に係る粒子付着型マイクロニードルは、薬物粒子をマイクロニードル上にコーティングするので、前記粒子サイズの調節を通じて所望の溶解速度を決定することができる。一方、既存のマイクロニードルのコーティング方法は、コーティング用液状製剤を作るために、固体状の薬物粒子に追加的に安定化剤、増粘剤、賦形剤などの添加剤を入れて溶液状にする剤形変更を行わなければならない。しかし、本発明によって粒子自体をマイクロニードル上にコーティングすれば、このような剤形変更過程が不要であるので、より簡単にマイクロニードルのコーティングを行うことができ、所望の薬物を剤形変更なしにそのまま伝達することができる。併せて、固体状の薬物をバッファーに溶かしてコーティング用液状製剤を作る液状化過程が不要であるので、当該薬物の親水性、親油性に関係なく粒子のコーティングを行うことができるという利点がある。

本発明によれば、粒子付着型マイクロニードルの製造方法は、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと；前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたペトリ皿（ｐｅｔｒｉ ｄｉｓｈ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップと；を含む。

１次コーティングして接着層を形成するステップを行う前に、生分解性高分子又は生体適合性高分子を材料としてマイクロニードルを製造、及び接着性溶液を準備する。粒子付着型マイクロニードルは、パッチ、及びパッチ上のマイクロニードルを含む。前記パッチは、円形で形成され得、パッチ上に多数個の尖ったピラミッド状のマイクロニードルチップ（ｔｉｐ）を備えることができる。マイクロニードルは、ヒトの皮膚を通して挿入され得、皮膚に投与された後、マイクロニードルにコーティングされた固体状の物質が溶けながら前記物質が皮膚内に伝達され得る。

マイクロニードルの原料物質である前記生分解性高分子としては、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリＬ－乳酸（ｐｏｌｙ（Ｌ－ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））、及びポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））からなる群から１つ以上を選択することができる。

また、マイクロニードルの原料物質である非生分解性／生体適合性高分子（非生分解性であるが生体適合性の高分子）としては、環状オレフィン共重合体（ｃｙｃｌｉｃ ｏｌｅｆｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリカーボネート（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ナイロン（ｎｙｌｏｎ）、ポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）及びポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）からなる群から１つ以上を選択することができる。

また、前記マイクロニードルの長さは５０μｍ～１，０００μｍであり、好ましくは４００μｍ～１，０００μｍの長さを有する。前記マイクロニードルの長さは、ニードルが皮膚の表皮層を通って真皮層まで到達する程度の適切な長さを示す。

次に、接着層を形成（１次コーティング）するための方法で使用可能な接着性溶液は、次のように３種類に分けることができる。
第一に、二液型接着剤主剤と硬化剤（二液型接着剤主剤は硬化性樹脂、硬化剤はハードナー）、
第二に、一液型接着剤（一液型接着剤は液状の硬化性樹脂）、
第三に、接着物質と溶媒（接着物質は高分子）である。

薬物粒子を接着層に付着時に、溶媒を使用した場合には溶媒が残留している状態であり、硬化性物質を使用した場合には、高分子物質が完全に固形化する前の状態であって、薬物粒子を付着した後に硬化過程を完了する。

第一に、二液型接着剤主剤と硬化剤を使用する場合、
二液型接着剤主剤と硬化剤は、ポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ、ＰＤＭＳ）とシリコーンエラストマー硬化剤（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｅｌａｓｔｏｍｅｒ ｃｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ、ｈａｒｄｎｅｒ）、医療用エポキシボンドとハードナー（ｈａｒｄｅｎｅｒ）の組み合わせなどで使用する。

第二に、一液型接着剤を使用する場合、
一液型接着剤は、別途の硬化剤がないので、一液型接着剤をマイクロニードルにコーティングした後、薬物粒子を付着し、温度（熱）又はＵＶで硬化を調節する。温度によって硬化が調節される一形剤は、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ、ＰＥＯ）、蜜蝋（Ｂｅｅｓｗａｘ）、トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）などがあり、ＵＶによって硬化が調節される一形剤には、ＵＶ硬化性医療用エポキシレジンなどがある。

第一及び第二の方法のように硬化性物質を使用する場合には、硬化性物質を溶かすための溶媒が別途に必要でないので、付着しようとする薬物粒子が親水性であるか、疎水性であるかに制限を受けない。

第三に、接着物質と溶媒を混合して使用する場合、溶媒が水であれば、接着物質は、白糖（Ｓｕｇａｒ）２～２０％、ブドウ糖（Ｇｌｕｃｏｓｅ）２５～５０％、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）１～４％、ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）１～４％、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ－Ｎａ）１～４％、アラビアゴム２～５％などが使用され得、溶媒が水であるので、疎水性薬物を付着させる場合に適している。溶媒がエタノールなどの有機溶媒であれば、接着物質は、セルロース誘導体（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）１～４％、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）０．５～２％）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶＰ）２～５％、シアノアクリレート（ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、フィブリン糊（ｆｉｂｒｉｎ ｇｌｕｅ）、タンパク質系接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｌｕｅ）、ポリエチレングリコールヒドロゲルシーラント（ＰＥＧ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｓｅａｌａｎｔ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、イガイ接着タンパク質（ｍｕｓｓｅｌ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）などが使用され得、同様に前記％範囲内で接着性を示し、溶媒が有機溶媒であるので、親水性薬物を付着させる場合に適している。

二液型接着剤主剤と硬化剤、あるいは一液型接着剤を使用する場合には、前記二液型接着剤主剤と硬化剤、または一液型接着剤をマイクロニードルに浸漬コーティング（Ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）又はブラシ塗抹（Ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）又はスプレーコーティング（Ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｉｎｇ）して接着層を形成する。

接着層は、ねばねばした粘性を有するので、薬物を固体状の粒子の形態でマイクロニードルの表面に２次コーティングを行うのに適している。接着層の形成後に、７０℃のオーブンで１時間あるいは常温で一日硬化させ、接着層を有するマイクロニードルパッチを得る。または、前記一液型接着剤として紫外線硬化性樹脂（ＵＶ ｃｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｉｎ）を使用した後、紫外線（ＵＶ）を照射して接着層を固形化させることができる。

２次コーティングのための固体状の薬物粒子を準備するために、固体状の薬物を蒸留水に溶解させた後、凍結乾燥する。前記凍結乾燥された薬物を乳鉢で粉砕した後、マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）に通過させて均一な形状及びサイズを有する薬物粒子を準備する。前記マイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）を通過した薬物粒子は、直径１０μｍ以下であるものを対象とする。

好ましくは、前記薬物粒子は、直径１０ｎｍ～５０μｍの範囲を有する。より好ましくは、薬物粒子は、直径１０μｍ～２０μｍであってもよいが、これに限定されない。マイクロニードルを介した粒子の伝達効率は、粒子のサイズに影響を受け得る。粒子が大きすぎると、皮膚へ挿入時に粒子と皮膚との摩擦が増加して薬物が押し出されるため、伝達される粒子の量が減少することがある。反対に、粒子が小さすぎると、接着層に付着された粒子の総体積が減少するため、伝達される粒子の量が減少することがある。

前記薬物粒子の活性物質としては、固形化化合物、抗体、タンパク質などの薬効物質、ワクチンなどの薬／医学的に人体内の使用が可能ないかなる物質であってもよい。詳細には、前記活性物質として、インターフェロン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒白血球マクロファージコロニー刺激因子（ＦＭ－ＣＳＦ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、黄体ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ拮抗剤、インシュリン、ヒト成長ホルモン（ＧＨＤ）、テストステロン、リドカイン、ジクロフェナク、オキシブチニン、ケトプロフェン、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エナラプリルマレアート、フェニルプロパノールアミン、クロモリン、イソトレチノイン、オキシトシン、パロキセチン、フルルビプロフェン、セルトラリン、ベンラファキシン、リュープロリド、リスペリドン、ガランタミン、エノキサパリン、エタネルセプト、フェンタニル、フィルグラスチム、ヘパリン、ソマトロピン、及びスマトリプタンからなる群からいずれか１つを選択するか、または、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎、ＨＩＶ、インフルエンザ、ジフテリア、破傷風、百日咳、ライム病、恐水病、肺炎球菌、黄熱病、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、流行性耳下腺炎、ロタウイルス、ボツリヌス菌及びヘルペスウイルスのいずれか１つを含むワクチン、及びボトックス毒素からなる群からいずれか１つ以上を選択することができる。

活性物質を含む薬物粒子は、ミーリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）、噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）、または凍結乾燥後のミーリングによって準備される。

固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことができる。本発明において、マイクロニードルに付着された薬物粒子間の空隙が制御されるという意味は、薬物粒子間の距離を減少させることを意味する。

薬物粒子をマイクロニードルにコーティングした後、前記薬物粒子間の空隙を制御する方法として、前記マイクロニードルにエアコンプレッサ（ａｉｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）で処理する方法；前記マイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）する方法；及び前記マイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）する方法；のうちの１つを選択する。

具体的に、マイクロニードルにエアコンプレッサで処理する方法は、粒子付着型マイクロニードルにエアを噴射する方法である。この過程を経ると、接着層に接着力なしに静電気のみで付いていた薬物粒子はエアによって除去され、マイクロニードルに密着していない状態であるか、または粒子間の空隙が大きい形態で接着層と接着力を形成していた薬物粒子は、エアによって接着層にきちんと付着される過程を通じて、粒子間の空隙を減少させることができる。

マイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）する方法において、パフは、スポンジのように内部に空隙がある多孔性構造体であって、エアコンプレッサを処理していない粒子付着型マイクロニードルをパフに押圧すると、薬物粒子間の空隙が大きく形成されていたのが、パフによって押し固められて粒子間の距離を減少させることができる。

マイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）する方法において、ＰＤＭＳモールドは、マイクロニードル１０を製造するために使用されたＰＤＭＳ陰刻モールドをいう。マイクロニードル１０とＰＤＭＳモールドの大きさ及び形状がぴったり合うようになるので、エアコンプレッサを処理していない粒子付着型マイクロニードルをＰＤＭＳモールドの陰刻部分に噛み合うように結合させると、薬物粒子が押し固められて粒子間の空隙が減少する効果を示す。

前記薬物粒子間の空隙を制御するステップを通じて、固体状の薬物粒子は、マイクロニードルの表面にさらに薄くて均一にコーティングされ得る。このような製造方法を通じて、マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして形成された接着層、及び接着層上に固体状の薬物粒子で２次コーティングした層を含む粒子付着型マイクロニードルが製造される。同様に、前記粒子付着型マイクロニードルは、２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙が制御された状態である。空隙を制御する場合、同じ面積に比べて多くの量の薬物粒子が付着され得、マイクロニードルの表面に薬物粒子がさらに近く付着されるため、皮膚に加えるときに粒子が押し出される危険性を減少させることができる。

本発明に係る粒子付着型マイクロニードルは、薬物粒子をマイクロニードル上にコーティングするので、前記粒子サイズの調節を通じて所望の溶解速度を決定することができる。一方、既存のマイクロニードルのコーティング方法は、コーティング用液状製剤を作るために、固体状の薬物粒子に追加的に安定化剤、増粘剤、賦形剤などの添加剤を入れて溶液状にする剤形変更を行わなければならない。しかし、本発明によって粒子自体をマイクロニードル上にコーティングすれば、このような剤形変更過程が不要であるので、より簡単にマイクロニードルのコーティングを行うことができ、所望の薬物を剤形変更なしにそのまま伝達することができる。併せて、固体状の薬物をバッファーに溶かしてコーティング用液状製剤を作る液状化過程が不要であるので、当該薬物の親水性、親油性に関係なく粒子のコーティングを行うことができるという利点がある。

以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのもので、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。以下、準備例、比較例及び実施例では、固体状の薬物粒子を固体状のパウダーで代替した。

［準備例１］固体状のパウダー粒子
シリカ及びトウモロコシ澱粉を含有した固体状のパウダーを準備する。

前記パウダーを１００ｍｇ／ｍＬの濃度で３次蒸留水に溶解させた後、凍結乾燥する。

前記凍結乾燥されたパウダーを乳鉢で粉砕した後、メッシュ（ｍｅｓｈ）サイズが１０μｍであるマイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）に通過させて均一な形状及びサイズを有するパウダー粒子を製造する。

図２は、製造例のパウダー粒子を９００倍率のＳＥＭ（走査電子顕微鏡）を用いて観察したイメージであり、これを参照すると、パウダー粒子の平均直径は７．５±２．５２μｍであることが確認される。

［準備例２］ＰＤＭＳ１０
ＰＤＭＳ：シリコーンエラストマー硬化剤（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｅｌａｓｔｏｍｅｒ ｃｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を１０：１の重量比率で混合した後、真空状態に１０分間置いて気泡を除去した後、平らな型に注いで真空状態で５分間置いて気泡を除去する。

前記型を７０℃のオーブンで４０分間１次硬化させた後、冷ましてフィルムを製造する。

１次硬化された前記フィルムを前記型から分離し、１９０℃のオーブンで１０分間２次硬化させる。

［準備例３］ＰＤＭＳ４０
ＰＤＭＳ：シリコーンエラストマー硬化剤の重量比率を４０：１で混合した以外は、準備例２と同様に製造する。

［比較例］ＰＤＭＳで１次コーティングされたＰＬＡマイクロニードルの製造
金型モールドで型を取ったＰＤＭＳモールドに、ＰＬＡペレット（Ｐｏｌｙ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ｐｅｌｌｅｔ）３個を載せ、１９０℃のオーブンで６０分間溶かす。その後、ＰＬＡを冷ましながら一定の力を加えて押圧する過程を３回繰り返した後、ＰＬＡをモールドから除去すると、ピラミッド状のニードルチップが１４５個であり、パッチの直径が１．２ｃｍであるＰＬＡマイクロニードルが作製される。

ＰＤＭＳ：シリコーンエラストマー硬化剤を４０：１の重量比率で混合して接着性溶液を製造した後、ブラシを用いて接着性溶液を前記ＰＬＡマイクロニードルに塗布する（ブラシ塗抹、ｂｒｕｓｈ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）。

前記接着性溶液が塗布されたＰＬＡマイクロニードルを７０℃のオーブンで６０分間硬化させた後、冷まし、接着層で１次コーティングされたマイクロニードルを製造する。

図３Ｂにおいてニードルを拡大した部分を参照すると、ニードルの表面に接着層がコーティングされた様子を確認できる。これを実体顕微鏡イメージで撮影して図４Ａに示した。

［実施例１］マイクロニードルにパウダーコーティング－ニードルのチップ先端部
３００μｍの深さのコーティングウェル上に、準備例２で製造したＰＤＭＳフィルムを位置させた後、準備例１で製造したパウダーを平らに分散させて充填する。マイクロスケール（ｍｉｃｒｏ ｓｃａｌｅ）のコーティング装備を用いて、比較例で製造したマイクロニードルにパウダーを２次コーティング（２０ｍｍ／ｓの速度で１秒間、１回浸漬コーティング）すると、ニードルのチップ先端部にのみパウダーコーティングされたマイクロニードルが製造される。

コーティングされたマイクロニードルから１０ｃｍの距離で、エアコンプレッサの風を用いて前記マイクロニードルの４つの面の全てにそれぞれ３秒間噴射する。未付着のパウダーを吹き飛ばし、マイクロニードルのチップ先端部にのみパウダーコーティングされたマイクロニードルを製造する。

［実施例２］マイクロニードルにパウダーコーティング－ニードル全体
ペトリ皿（ｐｅｔｒｉ ｄｉｓｈ）に、準備例１で製造したパウダーを充填した後、比較例で製造したマイクロニードルを完全に浸して２次コーティングする。

コーティングされたマイクロニードルから１０ｃｍの距離で、エアコンプレッサの風を用いて前記マイクロニードルの４つの面の全てにそれぞれ３秒間噴射する。未付着のパウダーを吹き飛ばし、ニードルが位置したパッチ表面を含むマイクロニードル全体がパウダーコーティングされたマイクロニードルを製造する。

前記比較例、実施例１及び実施例２をまとめると、下記表２の通りである。

図５Ａ乃至図５Ｃは、比較例で１次接着層コーティングを行う前のＰＬＡマイクロニードルのＳＥＭイメージである。このうち、図５Ａは、４３倍率で観察した正面斜視図、図５Ｂは、４５倍率で観察した側面斜視図、図５Ｃは、４０倍率で観察した平面斜視図である。前記マイクロニードルのチップは、ピラミッド形状を有し、長さ７００μｍ、下端幅５００μｍ、ニードルチップ間の間隔は２８０μｍである。

図５Ｄ乃至図５Ｆは、比較例で１次接着層コーティングを行った後のマイクロニードルのＳＥＭイメージである。このうち、図５Ｄは、４５倍率で観察した正面斜視図、図５Ｅは、５０倍率で観察した側面斜視図、図５Ｆは、４０倍率で観察した平面斜視図である。図面を参照すると、４０：１のＰＤＭＳ接着層のコーティングが均一に行われたことを確認できる。

図５Ｇ乃至図５Ｉは、比較例で１次接着層コーティングを行った後、ニードルのチップ先端部にのみ２次粒子コーティングを完了したマイクロニードルのＳＥＭイメージである。このうち、図５Ｇは、４５倍率で観察した正面斜視図、図５Ｈは、５０倍率で観察した側面斜視図、図５Ｉは、４０倍率で観察した平面斜視図である。図面を参照すると、ＰＤＭＳ接着層上にニードルのチップ先端部にのみ粒子コーティングが均一に行われたことを確認できる。

図５Ｊ乃至図５Ｌは、比較例で１次接着層コーティングを行った後、ニードル全体に２次粒子コーティングを完了したマイクロニードルのＳＥＭイメージである。このうち、図５Ｊは、４５倍率で観察した正面斜視図、図５Ｋは、５０倍率で観察した側面斜視図、図５Ｌは、４０倍率で観察した平面斜視図である。図面を参照すると、ＰＤＭＳ接着層上にニードル全体に粒子コーティングが均一に行われたことを確認できる。

［実験例１］
冷凍されたブタの皮膚（ｆｕｌｌ ｓｋｉｎ）を常温で１時間解凍させた後、釘を用いて木の板にブタの皮膚を平らに固定させる。

前記ブタの皮膚上に、ニードルのチップ先端部にのみパウダーコーティングされたマイクロニードル（実施例１）、及びニードル全体がパウダーコーティングされたマイクロニードル（実施例２）を載せ、４０Ｎ～５０Ｎの垂直力を加える。

以下では、前記実験例を用いて実験した結果を示した。

＜透過度＞
マイクロニードルをピンセットで除去し、マイクロニードルを載せておいた皮膚に０．４％のトリパンブルー溶液（Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１０μＬをマイクロピペットで塗布して染色する。

１０分が経過したら、ＰＢＳ緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ ｂｕｆｆｅｒ）を付けた綿棒でトリパンブルー溶液を拭き取る。

染色された皮膚表面を光学顕微鏡で撮影する。この過程を５回繰り返してサンプル１～５を作製する。

ニードル全体の個数（１４５個）を１００％としたとき、透過された穴の数を数えて％で示した結果を、下記表３及び表４に示した。

表３は、実施例１を対象とし、これをブタの皮膚に加えたとき、全てのサンプルにおいて透過度は１００％である。図６Ａを参照すると、サンプル１番が皮膚に透過した様子を確認できる。

表４は、実施例２を対象とし、これをブタの皮膚に加えたとき、全てのサンプルにおいて透過度は、同様に１００％である。図６Ｂを参照すると、サンプル１番が皮膚に透過した様子を確認できる。

前記の２種類の粒子付着方式を比較したとき、２つの場合はいずれも、１００％の皮膚透過率を示した。したがって、実施例１及び２を通じて製造された粒子付着型マイクロニードルは、皮膚の角質層を透過して表皮層又は真皮層をターゲットとして薬物を伝達するのに十分な強度及び鋭さ（ｓｈａｒｐｎｅｓｓ）を有していることが分かる。

＜マイクロニードルの接着層の剥がれの程度＞
図７Ａ及び図７Ｂは、実施例１（ニードルのチップ先端部にのみパウダーコーティング）を対象として、１次コーティングされた接着層の剥がれの程度をＳＥＭ（走査電子顕微鏡）を用いて２００倍率で拡大して撮影したイメージである。

図７Ａは、マイクロニードルをブタの皮膚に刺す前のニードルの様子である。パウダーがＰＤＭＳ接着層に付着されていることを確認できる。図７Ｂは、マイクロニードルをブタの皮膚に１回刺した後のニードルの様子である。図面上に表示した部分を参照すると、ニードルの粒子接着力が維持されており、接着層が剥がれないことを確認できる。

＜押し出されたパウダーの形態＞
図８Ａは、対照群であって、粒子をコーティングしていない１次コーティングされたマイクロニードルを刺した後に観察したブタの皮膚の表面のイメージである。図８Ｂは、実験群であって、ブタの皮膚に実施例１（ＰＤＭＳ接着層のコーティング後に、粒子をニードルのチップ先端部にのみ付着したマイクロニードル）を用いて刺した様子である。実験群を対照群のイメージと比較したとき、マイクロニードルが刺された部分の周りに粒子がほとんど付いておらず、粒子付着型マイクロニードルを投与した後に皮膚の表面に剥がれた粒子が非常に少ないことが分かる。

［実験例２］ＰＤＭＳ４０の剥離力の測定
準備例３を用いて、ブタの皮膚に対する剥離力（Ｐｅｅｌ ｆｏｒｃｅ）を比較した。

乾燥したブタの皮膚に対するＰＤＭＳの剥離力を測定するために、ＰＤＭＳ４０フィルムを準備し、その上に幅２．５ｃｍ（生体外、ｅｘ ｖｉｖｏ）のブタの皮膚を載せた。その後、ブタの皮膚を３ｋｇの圧力でＰＤＭＳ４０フィルムに圧着した。

濡れたブタの皮膚に対するＰＤＭＳの剥離力を測定するために、ＰＤＭＳ４０フィルムにブドウ糖粒子を塗布し、粒子フィルム上に幅２．５ｃｍ（生体外、ｅｘ ｖｉｖｏ）のブタの皮膚を載せた。その後、ブタの皮膚を３ｋｇの圧力で圧着した。

剥離力は、応力－変形試験機（ＺｗｉｃｋｉＬｉｎｅ，ＺｗｉｃｋＲｏｅｌｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて直接剥ぎ取る（ｐｕｌｌ ｏｆｆ）方法で９０°の角度で測定した。２つのサンプルに対して、ブタの皮膚の端部を金属ホルダーに連結し、ホルダーを紐でセンサに連結した。ブタの皮膚は１０ｍｍ／ｍｉｎの一定の速度で変形した。

マイクロニードルを投与した後、皮膚から除去するとき、ＰＤＭＳ４０とポリ乳酸との間の接着力は、ＰＤＭＳ４０と濡れた皮膚との間の接着力及び摩擦による反発力よりも大きくなければならない。ＰＤＭＳ４０と濡れた皮膚との間の接着力が、ＰＤＭＳ４０とポリ乳酸マイクロニードルの表面との間の接着力よりも大きい場合には、接着層であるＰＤＭＳ４０が投与あるいは除去中に剥がれて皮膚に残留するため、人体に有害な影響を及ぼすことがある。

ブタの皮膚にマイクロニードルを投与すると、ＰＤＭＳ４０は、皮膚に存在する間質液に露出されてＰＤＭＳ４０の接着力が低下する。そのため、マイクロニードルを皮膚に挿入した後、ＰＤＭＳと付着された固体状の粒子との間の接着力が減少し、ＰＤＭＳ接着層の表面から固体状の粒子の速い離脱が起こる。マイクロニードルを皮膚に適用する時間の間、固体状の粒子とＰＤＭＳとの間の接着力は、固体状の粒子と皮膚との間の摩擦力を克服できるほどに高くなければならない。

図９は、ＰＤＭＳ４０とブタの皮膚との間の剥離力を測定したグラフである。‘Ｓｋｉｎ－ＰＤＭＳ’は、ＰＤＭＳ４０と乾燥したブタの皮膚との間の剥離力を、‘Ｗｅｔ ｓｋｉｎ－ＰＤＭＳ’は、ＰＤＭＳ４０と濡れたブタの皮膚との間の剥離力を示す。図９を参照すると、濡れた皮膚の場合、ＰＤＭＳ４０の接着力が急激に低下することから見て、濡れた皮膚でＰＤＭＳとの摩擦力も低くなることを予想できる。したがって、ＰＤＭＳ４０と皮膚との高い摩擦なしに皮膚から安全にマイクロニードルを除去することができる。

［実験例３］ＰＤＭＳ４０の水平仕事
ブドウ糖粒子とブタの皮膚との間で測定された水平仕事を、ＰＤＭＳ４０フィルムとブタの皮膚との間の水平仕事と比較した。

ブタの皮膚（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ、Ｗ×Ｌ）をＰＤＭＳ４０フィルム（５ｃｍ×５ｃｍ、Ｗ×Ｌ、ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ＝０．５ｃｍ）上に載せ、ブタの皮膚上に１００ｇ重量のブロックを載せた。紐の一端はブタの皮膚に付着し、紐の他端は力センサに付着した。その後、ブタの皮膚を１０ｍｍ／ｍｉｎの速度でＰＤＭＳ４０フィルムと水平な方向に引っ張った。

平均直径が１０μｍであるブドウ糖粒子をＰＤＭＳ４０フィルム（５ｃｍ×５ｃｍ、Ｗ×Ｌ、ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ＝０．５ｃｍ）に付着した。ブタの皮膚（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ、Ｗ×Ｌ）を粒子層の上に載せた。１００ｇ重量のブロックをブタの皮膚の上に載せた。ブタの皮膚を１０ｍｍ／ｍｉｎの速度でフィルムと接線方向に引っ張り、ブドウ糖粒子と皮膚との間のせん断力を測定した。

図１０Ａは、ＰＤＭＳ４０とブタの皮膚との間の水平仕事を示したグラフである。

図１０Ａを参照すると、１００ｇの荷重を試片に加えたとき、ＰＤＭＳ４０と皮膚との間で測定された水平仕事（‘Ｓｋｉｎ－ＰＤＭＳ’で表示）は０．０４８ｍＪ／ｃｍ^２であり、ブドウ糖粒子をＰＤＭＳ４０の表面に付着したとき、ブドウ糖粒子の表面と皮膚との間で測定された水平仕事（‘Ｓｋｉｎ－Ｐａｒｔｉｃｌｅ－ＰＤＭＳ’で表示）は０．０１２５ｍＪ／ｃｍ^２であった。すなわち、ＰＤＭＳ４０と皮膚との界面にブドウ糖粒子が存在する場合、水平仕事が大幅に減少した。水平仕事が減少するということは、マイクロニードルが皮膚内に浸透するときに皮膚による摩擦抵抗が減少するということを意味する。

［実験例４］ＰＤＭＳ４０の剥離力
図１０Ｂは、ＰＤＭＳ４０、ブドウ糖粒子及びブタの皮膚の間の剥離力を示したグラフである。

図１０Ｂを参照すると、ブタの皮膚に対するブドウ糖粒子の剥離力（‘Ｓｋｉｎ－Ｐａｒｔｉｃｌｅ－ＰＤＭＳ’で表示）は、ブタの皮膚に対するＰＤＭＳ４０の剥離力（‘Ｓｋｉｎ－ＰＤＭＳ’で表示）の約２５％である。ブドウ糖粒子によって剥離力が減少した事実から、マイクロニードルの投与時に皮膚による抵抗が減少し、ブドウ糖粒子が接着面に良好に付着された状態で投与されるということが分かる。また、ブドウ糖粒子が皮膚による抵抗を減少させることで、ＰＤＭＳ４０接着層に伝達される摩擦力が減少する。ポリ乳酸マイクロニードルに対するＰＤＭＳ４０の接着力は、皮膚の摩擦に影響を受けない。

［実験例５］ＰＤＭＳ４０に対するオボアルブミン粒子の接着力
平均直径が１０μｍであるオボアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）粒子を、ＰＤＭＳ４０接着層がある直径０．５ｃｍのプレートに付着した。その後、プレートを遠心分離機チューブに入れた。チューブを２７，０００ｇ（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ，１７３０Ｒ，ＬＡＢＯＧＥＮＥ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）で１０分間遠心分離した後、高精密天秤（Ｓａｔｏｒｉｕｓ ＳＥ２－Ｆ，Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてプレートの重量を測定し、遠心分離中にＰＤＭＳ４０の表面から分離されたオボアルブミン粒子の量を求めた。

オボアルブミン粒子が付着されたＰＤＭＳ４０プレートを２７，０００ｇの加速度で回転させたとき、１０μｍの厚さのプレート（１ｃｍ×１ｃｍ）に加えられる圧力が０．２Ｎ／ｃｍ^２に該当し、ＰＤＭＳ４０の表面に初期のオボアルブミン粒子の９６％が残留した。オボアルブミン粒子とＰＤＭＳ４０との間の垂直接着力が０．２Ｎ／ｃｍ^２以上であるので、ほとんどの粒子がＰＤＭＳ４０の表面から分離されなかった。固体状の粒子がＰＤＭＳ４０接着層の表面に良好に接着されないと、粒子が皮膚によって後ろに押し出され、皮膚に吸収される量が減少する。

［実験例６］粒子サイズによる皮膚へのオボアルブミン粒子の伝達効率
オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを用いて粒子伝達効率を観察した。オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを生体外ブタ皮膚に挿入し、３７℃で５分間放置した後、皮膚から除去した。初期のオボアルブミンの量は、オボアルブミンＥＬＩＳＡキット（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ，ＬＳＢｉｏ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を用いて測定した。綿棒に蒸留水を付けて投与部位を拭った。その後、除去したマイクロニードルを蒸留水１ｍｌに浸し、綿棒も蒸留水１ｍｌにそれぞれ１０分間浸した。残ったオボアルブミンの量は、オボアルブミンＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。皮膚に伝達されたオボアルブミンの量は、マイクロニードルに初期にローディングされたオボアルブミンの量から、残っているオボアルブミンの量を引いて計算した。３つの直径（１μｍ未満、１～２０μｍ、２０μｍ超）の粒子が付着されたマイクロニードルを生体外ブタ皮膚に挿入し、皮膚に伝達されるオボアルブミン粒子の量を測定した。薬物伝達効率は、皮膚に伝達された量をコーティングされた薬物の総量で割った値に、１００を乗じた値として定義される。

上述したように、固体状の粒子と皮膚表面との間の摩擦力は、マイクロニードルを挿入する間にＰＤＭＳ４０接着層の表面から固体状の粒子が分離される重要な要素である。

図１１Ａ乃至図１１Ｃは、ＰＤＭＳ４０接着層に互いに異なるサイズのオボアルブミン粒子が付着されたイメージである。図１１Ａを参照すると、直径が１μｍ未満であるナノ粒子の場合、粒子から凝集体が容易に形成され、個別の粒子の代わりにＰＤＭＳ４０の表面に凝集体が付着された。図１１Ｃを参照すると、直径が２０μｍを超える粒子の場合、粒子のサイズが大きいため、マイクロニードルの表面が非常に粗かった。図１１Ｂを参照すると、直径１～２０μｍの間の粒子は、マイクロニードルのＰＤＭＳ接着層の表面に均一なコーティング層を形成した。

下記表５は、ＰＤＭＳ４０接着層の高さが７００μｍである粒子付着型マイクロニードルのオボアルブミン粒子の直径（Ｓｉｚｅ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）による初期のオボアルブミン粒子の量（Ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅ）及び粒子伝達効率（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を示したグラフである。

表５に示されたように、オボアルブミン粒子のサイズによって伝達効率が異なることが分かる。粒子サイズが２０μｍ以上である場合、粒子と皮膚との幾何学的摩擦が増加し、伝達効率が減少した。すなわち、粒子のサイズが増加するにつれ、接着層の表面から粒子の分離が増加した。反面、粒子のサイズが減少すると、摩擦力が減少した。しかし、固定された接着層部位で粒子サイズが減少すると、皮膚に伝達される粒子の量が減少することがある。

［実験例７］生体外で固体状の粒子の伝達特性
［実験例７－１］皮膚に投与されたオボアルブミン粒子の伝達特性の確認
固体状の粒子が付着されたマイクロニードルの粒子伝達特性を観察する。蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルをブタの皮膚に５分間挿入した。共焦点顕微鏡（ＥＣＬＩＰＳＥ ＴＥ２０００－Ｅ，Ｎｉｋｏｎ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を用いて、時間の経過に伴ってＺスタック（Ｚ－ｓｔａｃｋ）でマイクロニードルの投与部位の蛍光イメージ及び蛍光変化を観察した。また、ブタの皮膚で蛍光強度の閾値を決定し、閾値内の蛍光領域の境界を定義した。時間による蛍光強度の減少態様は、イメージＪソフトウェア（ＮＩＨ ＩｍａｇｅＪ；ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を用いて定量化された。

図１２Ａ乃至図１２Ｄは、共焦点顕微鏡を用いて、時間によるブタの皮膚のＺスタック蛍光パターンを観察したイメージである。図１２Ａは投与直後、図１２Ｂは投与後１分、図１２Ｃは投与後３分、図１２Ｄは投与後５分が経過したときのイメージである。

図１２Ａ乃至図１２Ｄを参照すると、従来のコーティングマイクロニードル及び溶融性マイクロニードルは、滑らかな蛍光表面を示すのに対し、粒子付着型マイクロニードルは、初期の投与時に蛍光粒子の凝集されたクラスタを有する。また、従来のコーティングマイクロニードル及び溶融性マイクロニードルで発生する蛍光強度の指数的減少とは異なって、粒子付着型マイクロニードルの蛍光強度は、時間が経過するにつれて減少する片対数パターンを示す。

図１３は、蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルが皮膚に留まる時間の間、マイクロニードルチップの表面の蛍光強度の変化を示したグラフである。図１３を参照すると、粒子付着型マイクロニードルの蛍光強度は、５分以内に７０％減少した。水溶性薬物製剤を使用する溶融性マイクロニードル及び従来のコーティングマイクロニードルの場合、蛍光強度が７０％減少するのに約４０分かかる。したがって、蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルは、オボアルブミン粒子を皮膚に速く伝達できるという利点がある。

［実験例７－２］皮膚に溶解されたブドウ糖、オボアルブミン粒子の拡散の確認
緑色ブドウ糖粒子が付着されたマイクロニードルと蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを生体外ブタ皮膚に５分間挿入した後、除去した。皮膚の表面を濡れた綿棒で拭いて皮膚の残余物を除去した後、１０分経過後、光学顕微鏡と蛍光顕微鏡を用いてブタの皮膚の表面をそれぞれ観察した。

図１４Ａは、緑色ブドウ糖粒子が付着されたマイクロニードルに対する光学顕微鏡イメージである。図１４Ｂは、蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルに対する蛍光顕微鏡イメージである。

図１４Ａ及び図１４Ｂを参照すると、緑色ブドウ糖粒子が付着されたマイクロニードルと蛍光オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを挿入して５分経過した後、緑色ブドウ糖粒子と蛍光オボアルブミン粒子が皮膚に成功裏に伝達されたことを確認できる。

図１４Ａでの右下端のイメージは拡大したイメージであって、内側に表示した円は、粒子の初期の投与位置を示し、外側に表示した円は、マイクロニードルを除去した後、緑色ブドウ糖粒子の拡散を示す。

［実験例８］粒子付着型マイクロニードルｖｓ筋肉注射の比較
［実験例８－１］オボアルブミン粒子の生体内伝達効率の測定
２０μｇのオボアルブミン粒子を付着するために、マイクロニードルパッチ当たりのマイクロニードルチップの数とＰＤＭＳ接着層のコーティング高さを、それぞれ、５７個、２３０μｍに調整した。オボアルブミン粒子は０．３ｍｍの深さを有するウェルに充填し、２次コーティングした。付着されなかったオボアルブミン粒子はエアコンプレッサ（６Ｌ／ｍｉｎ）を使用して除去した。オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルパッチを４ｍｌの蒸留水に溶かした後、ブラッドフォードタンパク質分析法を用いてオボアルブミンの濃度を測定した。

雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（４－６ｗｅｅｋｓ ｏｌｄ；Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ，Ｓｅｏｎｇｎａｍ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）に、オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを５分間挿入した後、マイクロニードルの表面を顕微鏡を用いて光学的に観察した。投与部位は接着テープで覆った。回収されたマイクロニードルとテープを蒸留水に入れた。オボアルブミンの量は、オボアルブミンＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。伝達されたオボアルブミン粒子の量は、初期に付着されたオボアルブミンの量から、マイクロニードルの表面及びマウスの皮膚の表面に残っている総オボアルブミンの量を引いて間接的に測定した。

図１５Ａは、オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルの光学顕微鏡イメージであり、図１５Ｂは、オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを生体内マウス皮膚に５分間投与した後に回収したマイクロニードルの光学顕微鏡イメージである。

図１５Ｂを参照すると、回収されたマイクロニードルの表面でオボアルブミン粒子が発見されなかった。オボアルブミン２０μｇが付着されたマイクロニードルをマウスの背中に５分間投与した結果、プライミング投与実験とブースティング実験（図１６参照）の粒子伝達効率は、それぞれ９０．９％及び９２．３％であった。すなわち、生体内マウス実験によるオボアルブミン粒子の伝達効率は、生体外実験（表５参照）によるオボアルブミンの伝達効率とほぼ同一であった。

［実験例８－２］免疫効能の比較
図１６は、免疫化日程の概略図である。雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（４－６ｗｅｅｋｓ ｏｌｄ；Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ，Ｓｅｏｎｇｎａｍ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）は、図１６の日程に従って、オボアルブミンがコーティングされたマイクロニードルを使用して接種された。ＢＡＬＢ／ｃマウスは、筋肉注射（‘ＩＭ’で表示）を使用して、蒸留水（ＤＷ）に溶かしたオボアルブミン（２０μｇ／ｍｏｕｓｅ）でプライミングされ、３週後（２１日）、マウスは、蒸留水に溶かしたオボアルブミン（２０μｇ／ｍｏｕｓｅ）でブースティングされた。また、マウスに、２０μｇのオボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードル（‘Ｐａｒｔｉｃｌｅ－ａｔｔａｃｈｅｄ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ’で表示）を前記と同日に投与した。免疫反応を見るために、表示の通りにプライミングした後、１４日（２週）及び２８日（４週）に血清を採取した。プライミング及びブースティングのためのオボアルブミン粒子付着型マイクロニードルの投与時間は５分であった。

オボアルブミン特異抗体価は、ＥＬＩＳＡによって分析された。図１７は、オボアルブミンを投与したときの抗体価（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｉｔｅｒ）グラフである。図１７を参照すると、オボアルブミン粒子付着型マイクロニードルを使用したオボアルブミンの伝達は、蒸留水に溶解されたオボアルブミンを筋肉内投与した結果と類似の抗原特異的免疫反応が誘導された。このような結果は、粒子付着型マイクロニードルがワクチン接種のための効率的な伝達方法であることを示す。

筋肉内注射（ＩＭ）による抗体価の偏差と粒子付着型マイクロニードル（Ｐａｒｔｉｃｌｅ－ａｔｔａｃｈｅｄ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ）の抗体価の偏差はほぼ同一であった。粒子付着型マイクロニードルの５分間の投与によるオボアルブミンの伝達量が、筋肉注射を使用した伝達量と比較して偏差が小さかったため、このような結果が出た。

粒子付着型マイクロニードルは、水のない工程を用いる新たなマイクロニードルシステムである。このシステムは、マイクロニードルに１次コーティングされた接着層に固体状の薬物を２次でコーティング（付着）することを含む。既存のマイクロニードルシステムとは異なって、粒子付着型マイクロニードルは、液状製剤が不要であり、固体状の薬物粒子がマイクロニードルの外部に物理的に付着している。粒子付着型マイクロニードルは、種々の固体状の薬物を一つのマイクロニードルパッチに付着し、種々の薬物を同時に伝達できるようにする。

固体状の薬物の成功した血内投与のためには、粒子に加えられる接着層の接着力が、皮膚に対する粒子の摩擦力よりも大きくなければならない。本発明では、硬化性物質と硬化剤の混合比を適切に増加させることによって、粒子と皮膚との摩擦を克服するのに十分な接着力を生成した。

固体状の薬物と接着層との間の接着力の減少、及びマイクロニードルの外部の粒子が皮膚の中の流体に露出される場合、粒子付着型マイクロニードルが皮膚に残留するのに必要な時間を短縮することができる。粒子の付着量は、接着層の面積を調節して制御される。平均直径が１０μｍであるオボアルブミン粒子は、生体外で９３％の伝達効率でブタの皮膚に５分間伝達され、生体内では９０％以上の伝達効率でマウス（ｍｏｕｓｅ）の皮膚に伝達された。最後に、オボアルブミン粒子が付着されたマイクロニードルを使用したマウス実験は、筋肉内投与によって生成されたものと類似のオボアルブミン抗体価値を示した。

接着層で１次コーティングされたマイクロニードルは、薬物の固有の特性を変更せず、マイクロニードルの外部に固体状の薬物をローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）する簡単な製造過程を含む。また、粒子付着型マイクロニードルは、多価ワクチン及び混合薬物の限界を克服するための解決策を提供することができる。粒子付着型マイクロニードルは、薬物及びワクチンの投与のための広範囲な応用分野に適用可能である。

以上のように、本発明は、たとえ限定された実施例と図面によって説明されたが、本発明は上記の実施例に限定されるものではなく、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者なら、このような記載から様々な修正及び変形が可能である。したがって、本発明の範囲は説明された実施例に限定されて定められてはならず、後述する特許請求の範囲だけでなく、この特許請求の範囲と均等なものによって定められなければならない。

１０ マイクロニードル
１１ 接着層
２０ コーティングウェル（ｃｏａｔｉｎｇ ｗｅｌｌ）
２１ フィルム（ｆｉｌｍ）
２２ 固体状の薬物粒子

Claims (17)

1. マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと、
   前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたコーティングウェル（ｗｅｌｌ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップとを含む、粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
2. 前記固体状の薬物粒子を前記コーティングウェル（ｗｅｌｌ）に充填する前に、前記コーティングウェル（ｗｅｌｌ）上にフィルムを位置させて前記固体状の薬物粒子を分散させるステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
3. 前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、前記２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
4. 前記固体状の薬物粒子間の空隙を制御するために、前記固体状の薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルにエアコンプレッサ（ａｉｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）で処理することを特徴とする、請求項３に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
5. 前記固体状の薬物粒子間の空隙を制御するために、前記固体状の薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをパフ（ｐｕｆｆ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）することを特徴とする、請求項３に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
6. 前記固体状の薬物粒子間の空隙を制御するために、前記固体状の薬物粒子で２次コーティングされたマイクロニードルをポリジメチルシロキサンモールド（ＰＤＭＳ ｍｏｌｄ）にプレス（ｐｒｅｓｓ）することを特徴とする、請求項３に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
7. 前記接着性溶液は、二液型接着剤主剤及び硬化剤を含み、
   前記二液型接着剤主剤は、ポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ、ＰＤＭＳ）または医療用エポキシボンドであり、
   前記硬化剤は、シリコーンエラストマー硬化剤（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｅｌａｓｔｏｍｅｒ ｃｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）またはハードナー（ｈａｒｄｅｎｅｒ）であることを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
8. 前記接着性溶液を構成する前記二液型接着剤主剤と前記硬化剤との重量比率は４０：１～２０：１であることを特徴とする、請求項７に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
9. 前記接着性溶液は一液型接着剤を含み、
   前記一液型接着剤は、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ、ＰＥＯ）、蜜蝋（Ｂｅｅｓｗａｘ）、トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）及びＵＶ硬化性医療用エポキシレジンからなる群から選択されたいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
10. 前記接着性溶液は、接着物質及び溶媒を含み、
    前記接着物質は、白糖（Ｓｕｇａｒ）２～２０％、ブドウ糖（Ｇｌｕｃｏｓｅ）２５～５０％、澱粉（Ｓｔａｒｃｈ）１～４％、ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）１～４％、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ－Ｎａ）１～４％、アラビアゴム２～５％、セルロース誘導体（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）１～４％、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）０．５～２％）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶＰ）２～５％、シアノアクリレート（ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、フィブリン糊（ｆｉｂｒｉｎ ｇｌｕｅ）、タンパク質系接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｌｕｅ）、ポリエチレングリコールヒドロゲルシーラント（ＰＥＧ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｓｅａｌａｎｔ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エポキシ（ｅｐｏｘｙ）、タンパク質バイオ接着剤（ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）及びイガイ接着タンパク質（ｍｕｓｓｅｌ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）からなる群から選択されたいずれか１つであり、
    前記溶媒は、水または有機溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
11. 前記マイクロニードルの原料物質は、生分解性高分子及び非生分解性／生体適合性高分子のいずれか１つ以上であり、
    前記生分解性高分子は、ポリ乳酸（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリＬ－乳酸（ｐｏｌｙ（Ｌ－ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））、及びポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ））を含み、
    前記非生分解性／生体適合性高分子は、環状オレフィン共重合体（ｃｙｃｌｉｃ ｏｌｅｆｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリカーボネート（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ナイロン（ｎｙｌｏｎ）、ポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）及びポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
12. 前記マイクロニードルの長さは５０μｍ～１，０００μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
13. 前記固体状の薬物粒子の活性物質は、インターフェロン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒白血球マクロファージコロニー刺激因子（ＦＭ－ＣＳＦ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、黄体ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ拮抗剤、インシュリン、ヒト成長ホルモン（ＧＨＤ）、テストステロン、リドカイン、ジクロフェナク、オキシブチニン、ケトプロフェン、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エナラプリルマレアート、フェニルプロパノールアミン、クロモリン、イソトレチノイン、オキシトシン、パロキセチン、フルルビプロフェン、セルトラリン、ベンラファキシン、リュープロリド、リスペリドン、ガランタミン、エノキサパリン、エタネルセプト、フェンタニル、フィルグラスチム、ヘパリン、ソマトロピン、及びスマトリプタンからなる群から選択されたいずれか１つを含むか、または、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎、ＨＩＶ、インフルエンザ、ジフテリア、破傷風、百日咳、ライム病、恐水病、肺炎球菌、黄熱病、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、流行性耳下腺炎、ロタウイルス、ボツリヌス菌及びヘルペスウイルスのいずれか１つを含むワクチン、及びボトックス毒素からなる群から選択されたいずれか１つ以上を含むことを特徴とする、請求項１に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
14. マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと、
    前記接着層上にマイクロシーブ（ｍｉｃｒｏ ｓｉｅｖｅ）で固体状の薬物粒子を分散させて、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップとを含む、粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
15. 前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、前記２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１４に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
16. マイクロニードルに接着性溶液で１次コーティングして接着層を形成するステップと、
    前記接着層が形成されたマイクロニードルを固体状の薬物粒子が充填されたペトリ皿（ｐｅｔｒｉ ｄｉｓｈ）に浸漬コーティング（ｄｉｐ－ｃｏａｔｉｎｇ）して、前記接着層上に前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップとを含む、粒子付着型マイクロニードルの製造方法。
17. 前記固体状の薬物粒子を２次コーティングするステップの後に、前記２次コーティングされた固体状の薬物粒子間の空隙を制御するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の粒子付着型マイクロニードルの製造方法。