CN111107897A - 使用微针贴片的透明质酸填充剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有优异的皱纹改善效果的可溶性微针以及填充剂组合物。在使用本发明的微针的情况下,可以通过简单的方法将交联透明质酸(透明质酸填充剂物质)投入至皮内或皮下,并且在投入后交联透明质酸的溶胀性得到提高,从而发挥优异的皱纹改善效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有优异的皱纹改善效果的可溶性微针以及填充剂组合物。
背景技术
出于医学及美容目的,诸如肉毒素等麻痹面部神经来退化皱纹肌肉,或者使用透明质酸、胶原蛋白、微聚合物等来增强软组织,从而用于改善面部皱纹。特别是,透明质酸是构成人体内部组织的成分而没有副作用,因此广泛用于眼科用手术辅助剂、关节功能改善剂、药物传递物质、滴眼剂、皱纹改善剂等的医疗及医学用具或化妆品用途,并且出于美容目的,近十多年来透明质酸市场急剧增加。如果皮肤中透明质酸的含量丰富,则水分持久力、皮肤弹性变好,并且由于透明质酸的保持水分的能力和细胞活性化效果而具有皮肤丰盈度增强效果所产生的皱纹改善效果。然而,透明质酸其本身在体内显示仅仅数小时的短暂半衰期,从而对注入体内存在局限性,因此被开发为通过交联结合而以水凝胶形式增加半衰期(体内持久性)的皮肤增强用填充剂(deraml filler),并将Galderma的Restylane、Allegan的Hylaform作为代表产品出售。
然而,包括透明质酸填充剂在内的各种填充剂作为交联聚合物物质,为了注入皮肤中,大部分需要专业医生的处方和熟练的注射技术。因此,需要一种任何人都可以容易地应用于皮肤的方法。可以向身体中注入外部物质的方法可以是注射、贴片、微针、microjet方式,通过贴片方式交联透明质酸难以穿透角质层,而microjet方式由于交联透明质酸的粘度问题和大小而难以应用。因此,设计了一种以微针方式注入皮肤中的方法。如果将透明质酸填充剂以注射方式注入,则填充剂溶胀,皮肤丰盈度增加,从而显示皱纹改善效果,但由于这种溶胀的性质,当注射填充剂时在初期非常痛苦,因此填充剂成分中还含有麻醉剂。
因此,需要开发一种使用交联透明质酸作为透明质酸填充剂物质,同时可以简单地应用并且显示出优异效果的新系统。
发明内容
技术课题
本发明要解决的课题是提供一种用于将作为填充剂物质的交联透明质酸引入皮肤中的特定剂型和/或系统。特别是,提供一种可以解决交联透明质酸干燥后溶胀性降低的问题的特定剂型和/或系统。
解决课题的手段
为了解决上述课题,本发明提供了一种包含交联透明质酸以及糖的可溶性微针,优选地,由于形成上述微针的物质在皮肤内溶解,因此当将微针应用于皮肤时,微针溶解或崩解。
本发明的发明人经过长期研究,确认了一种将交联透明质酸以及糖浸渍在可溶性微针中以使交联透明质酸传递到皮肤中,从而具有优异的皱纹改善效果并且通过包含糖来解决以往交联透明质酸干燥后溶胀性降低的问题的方法,从而完成了本发明。由此,虽然以往交联透明质酸通过使用注射器仅以整形外科手术使用,但本发明的发明人开发了一种可以更简便地应用交联透明质酸的手段。
本说明书中使用的术语“皮肤皱纹”是指但不限于皮肤衰老而产生的细皱纹。
本说明书中使用的术语“皮肤皱纹改善”是指但不限于抑制和/或阻碍皮肤上生成皱纹,或缓解已生成的皱纹。
本说明书中使用的术语“交联透明质酸”是指因透明质酸分子与交联剂之间的反应而形成的透明质酸交联结合体,并且可用于本发明的透明质酸不限于此,但可以使用所有从鸡冠子中提取的透明质酸、通过兽疫链球菌(Streptococcus zooepidemicus)生产并提取的透明质酸、通过枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)生产并提取的透明质酸、化学合成的透明质酸或商业流通的透明质酸等。
上述交联透明质酸的分子量不限于此,但为了实现多种物性和生物相容性,优选为100,000至5,000,000。
上述交联透明质酸不限于此,但可以是透明质酸与二乙烯基砜(divinylsulfone;DVS)、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-Butanediol diglycidyl ether;BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(ethylene glycol diglycidyl ether;EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(1,6-hexanediol diglycidyl ether)、聚乙二醇二缩水甘油醚(polyethylene glycoldiglycidyl ether)、聚丙二醇二缩水甘油醚(polypropylene glycol diglycidylether)、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚(polytetramethylene glycol diglycidylether)、新戊二醇二缩水甘油醚(neopentyl glycol diglycidyl ether)、聚甘油聚缩水甘油醚(polyglycerol polyglycidyl ether)、二甘油聚缩水甘油醚(diglycerolpolyglycidyl ether)、甘油聚缩水甘油醚(glycerol polyglycidyl ether)、三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚(tri-methylol propane polyglycidyl ether)、季戊四醇聚缩水甘油醚(pentaerythritol polyglycidyl ether)、山梨糖醇聚缩水甘油醚(sorbitolpolyglycidyl ether)或其中两种以上的交联剂结合的交联结合体。
优选地,可以是二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚或其中的两种以上。
在本发明中,相对于微针的总重量,上述交联透明质酸的含量可以为0.0001至70重量%,优选地可以为0.001至50重量%,并且更优选地可以为0.01至40重量%。如果含量小于0.0001重量%,则可能无法发挥有效的效果,如果含量超过40重量%,则可能影响微针的物性以及耐久性,并且可能引起过量使用而带来的副作用,因此不优选。
干燥的微针中包含交联透明质酸,通过透明质酸分子之间的氢键牢固地结合,从而即使应用于皮肤中,溶胀性也降低,因此难以发挥优异的皱纹改善效果,但在本发明中,如果微针中同时包含上述交联透明质酸和糖,则糖阻止透明质酸分子之间的氢键结合,从而当应用于皮肤中而供给水分时,发挥溶胀性提高的效果。即,上述糖可以提高交联透明质酸的溶胀性。
上述糖不限于此,但例如,可以是木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、葡萄糖(Glucose)、葡糖胺(Glucosamine)、葡糖醛酸(Glucuronic acid)、鼠李糖(Rhamnose)、甘露糖(Mannose)、岩藻糖(Fucose)、阿拉伯糖(Arabinose)、乙酰葡糖胺(Acetylglucosamine)、肌醇(Inositol)、海藻糖(Trehalose)、异麦芽酮糖醇(Isomalt)、木糖醇(Xylitol)、赤藓糖醇(Erythritol)或其中的两种以上,优选地,可以是单糖类或二糖类,即,木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、葡萄糖(Glucose)、葡糖胺(Glucosamine)、葡糖醛酸(Glucuronic acid)、鼠李糖(Rhamnose)、甘露糖(Mannose)、岩藻糖(Fucose)、阿拉伯糖(Arabinose)、乙酰葡糖胺(Acetylglucosamine)、肌醇(Inositol)、海藻糖(Trehalose)、异麦芽酮糖醇(Isomalt)或其中的两种以上,更优选地,可以是海藻糖。
相对于微针的总重量,上述糖的含量可以为1至70重量%,优选地可以为10至50重量%。
根据本发明的一实施例,所包含的上述糖与交联透明质酸的重量比可以为1:0.00001至0.5(糖:交联透明质酸),优选地重量比可以为1:0.0001至0.1。
本发明的发明人研究了多种投入系统,特别是,透明质酸填充剂只能通过注射器注入到身体中,因此如果不是熟练的手术人员,则难以注入,但本发明的发明人经过多方努力做出了令人惊讶的发明,即,将交联透明质酸以及糖浸渍到可溶性微针中,随着将微针应用于皮肤,可以简便且有效地传递交联透明质酸,从而发挥优异的皮肤皱纹改善效果。即,本发明的微针可以用于改善皱纹。
本说明书中使用的术语“浸渍”可以是指交联透明质酸以及糖可含在微针中的形式,优选地,i)可以同时含有形成微针的物质以及交联透明质酸和糖(包含交联透明质酸以及糖分散在形成微针的物质之间的形式),或ii)在微针中打孔,从而可以在上述孔中含有交联透明质酸以及糖。当以i)或ii)的形式制备微针时,交联透明质酸以及糖可以有效地浸透到皮肤中,并且优选以i)的形式制备微针。
根据本发明的一实施例,形成上述微针的物质在皮肤内溶解,从而当将微针应用于皮肤时,微针溶解或崩解,因此微针内部所含的交联透明质酸在皮肤内部有效地再溶胀,从而发挥优异的皱纹改善效果。
在本发明中,上述微针优选地可以在皮肤中具有溶解性,为了形成可溶性微针,例如,可以使用透明质酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC,Sodiumcarboxymethyl cellulose)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)以及聚乙烯吡咯烷酮(Poly vinyl pyrrolidone)等水溶性聚合物;或者它们的混合物。特别是,如果综合考虑微针的皮肤透过强度、在皮肤中的溶解速率等,则优选为透明质酸(Hyaluronic acid)以及羧甲基纤维素钠(Na-CMC,Sodiumcarboxymethyl cellulose)的混合物,更优选为连甘油(Glycerin)也混合的混合物。
优选地,本发明的微针除了形成微针的上述成分之外,还可以包含增塑剂、表面活性剂、保存剂、抗炎剂等。
作为上述增塑剂(plasticizer),例如,可以单独或混合使用乙二醇(Ethyleneglycol)、丙二醇(Propylene glycol)、二丙二醇(Dipropylene glycole)、丁二醇(Butylene glycol)、甘油(Glycerin)等多元醇。
本发明的微针的长度不限于特定大小,但出于通过角质层靶向皮肤细胞的本发明的目的,以微针尖(tip)端为基准,微针的高度可以为10至2000μm,优选地可以为50至500μm。
此外,本发明提供了一种包含上述微针的微针贴片,即,提供了一种附着有上述微针的交联透明质酸以及糖投入用(或传递用)微针贴片(patch)。
在本发明中,上述贴片可以是指制备成使得附着有一个以上浸渍有上述本发明的交联透明质酸以及糖的微针并且附着有上述微针的面可以附着到皮肤上的片材。上述片材的大小不限于特定大小,并且可以根据要吸收到皮肤中的交联透明质酸和糖的量或附着部位适当地调节。此外,可附着到皮肤上的片材的面上可以附着一个以上,优选地多个微针。
此外,贴片的可附着在皮肤上的面上也可以含有交联透明质酸以及糖,以使交联透明质酸以及糖可以浸透到由微针形成的孔中,并且为了获得优异的皱纹改善效果,优选将交联透明质酸以及糖浸渍在微针中。
此外,本发明提供了一种皱纹改善用微针的制备方法,该制备方法包括:S1)将交联透明质酸以及糖填充于模具而混合的步骤;以及S2)将上述模具加热并干燥,然后分离的步骤。
在上述微针的制备方法中使用的术语与上述微针的相关内容中所说明的相同。
本发明的发明人确认了,当未执行经过首先将交联透明质酸以及糖混合的步骤后将剩余构成成分混合的步骤而将所有构成成分在没有预定顺序的情况下混合时,不能完全达到本发明想要实现的效果。因此,为了制备本发明的微针,包括首先将交联透明质酸以及糖填充于模具而混合的步骤。
此外,本发明提供了一种包含交联透明质酸;以及作为糖的木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、葡萄糖(Glucose)、葡糖胺(Glucosamine)、葡糖醛酸(Glucuronic acid)、鼠李糖(Rhamnose)、甘露糖(Mannose)、岩藻糖(Fucose)、阿拉伯糖(Arabinose)、乙酰葡糖胺(Acetylglucosamine)、肌醇(Inositol)、海藻糖(Trehalose)、异麦芽酮糖醇(Isomalt)、木糖醇(Xylitol)、赤藓糖醇(Erythritol)或其中的两种以上,优选地,单糖类或二糖类,即,木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、葡萄糖(Glucose)、葡糖胺(Glucosamine)、葡糖醛酸(Glucuronic acid)、鼠李糖(Rhamnose)、甘露糖(Mannose)、岩藻糖(Fucose)、阿拉伯糖(Arabinose)、乙酰葡糖胺(Acetylglucosamine)、肌醇(Inositol)、海藻糖(Trehalose)、异麦芽酮糖醇(Isomalt)或其中的两种以上的填充剂组合物,上述糖更优选地可以是海藻糖。
上述填充剂组合物投入至皮内或皮下后,交联透明质酸可以溶胀,并由此可以发挥优异的皱纹改善效果。即,上述填充剂组合物可以用于改善皱纹。
在本发明的填充剂组合物中,相对于组合物的总重量,上述糖的含量可以为0.001至20重量%,优选地可以为0.01至15重量%,并且更优选地可以为0.05至10重量%。
此外,上述糖与交联透明质酸的重量比可以为1:0.00001至0.5(糖:交联透明质酸),优选地重量比可以为1:0.0001至0.1。
发明的效果
在使用本发明的微针的情况下,可以通过简单的方法将交联透明质酸(透明质酸填充剂物质)投入至皮内或皮下,并且在投入后交联透明质酸的溶胀性得到提高,从而发挥优异的皱纹改善效果。
附图说明
图1是示出本发明的制备微针的各种方法中一例的图。
图2是示出本发明的交联透明质酸(左);以及交联透明质酸和海藻糖的混合物(右)干燥后再溶胀的现象的照片。
图3是用显微镜观察本发明的交联透明质酸(左);以及交联透明质酸和海藻糖的混合物(右)干燥后再溶胀的现象的照片。
图4是用粒度分析仪分析本发明的交联透明质酸和海藻糖的混合物干燥前(上)(255μm);以及交联透明质酸和海藻糖的混合物干燥后(下)(182μm)再溶胀的现象的结果。
图5是示出将本发明的交联透明质酸(上);以及交联透明质酸和海藻糖的混合物(下)干燥后注入猪皮中,然后猪皮溶胀的现象的照片。
图6是示出由本发明的交联透明质酸;以及交联透明质酸和海藻糖的混合物制成的微针贴片中交联透明质酸的形式的照片。
图7是示出当将由本发明的交联透明质酸;以及交联透明质酸和海藻糖的混合物制成的微针贴片中交联透明质酸注入到猪皮中时出现的结构的照片。
具体实施方式
在下文中,将列举实施例等进行详细说明以帮助理解本发明。然而,本发明的实施例可以以各种不同形式变形,并且本发明的范围不应解释为限于以下实施例。本发明的实施例是为了向本领域技术人员更完整地说明本发明而提供的。
<制备可溶性微针>
通过溶液流延(solution casting)方法制备可溶性微针,将溶液(solution)流延(casting)到模具(mold)中,利用真空或离心分离向微型模具填充溶液后干燥而制成。
作为形成微针结构体的物质,使用了普通的合成水溶性聚合物以及天然水溶性聚合物。
<制备包含交联透明质酸的可溶性微针(实施例1)>
[表1]
首先将海藻糖(Trehalose)以及交联透明质酸(Hylasome EG10,Vantage)溶解于纯净水,然后添加Oligo-HA(Hyaluronic acid)、Na-CMC(Sodium carboxymethylcellulose)、甘油(Glycerin)以及PEG-40氢化蓖麻油(HCO-40)以制备微针溶液。将所制备的溶液流延(casting)到硅胶微针模具中,然后在3000rpm下离心分离10分钟,从而向微型模具填充溶液。填充溶液后,在干燥烘箱(70℃)中干燥3小时,并使用粘着膜将微针从硅胶模具中分离出来(实施例1)。
<实验例1>
评价交联透明质酸干燥后的再溶胀性
为了评价交联透明质酸(Hylasome EG10,Vantage)的再溶胀性,本发明的发明人将Hyalsome EG10、Hyalsome EG10+混有10重量%海藻糖的溶液在60℃的烘箱中干燥,然后混合于纯净水以评价再溶胀性。
由于水分多,因此为了用肉眼确认,通过混合0.1%阿尔新蓝(alcian blue)8GX(sigma-aldrich)对交联透明质酸进行染色,然后进行测量。
其结果,如图2所示,在仅干燥交联透明质酸的情况下(左),确认了由于没有再溶胀而导致深蓝色膜形式的碎片漂浮,但在混合海藻糖的混合物的情况下(右),确认了交联透明质酸很好地溶胀使得整个溶液呈蓝色。
此外,如图3所示,用显微镜观察的结果,将干燥前的交联透明质酸染色的情况(左)和,将混合交联透明质酸与海藻糖的溶液干燥后(右),进行再溶胀时形状几乎没有变化,如图4所示,进行粒度分析的结果,交联透明质酸和海藻糖混合物干燥前的透明质酸颗粒的平均大小为约250μm(上),将混合交联透明质酸和海藻糖的溶液干燥后,进行再溶胀时的颗粒大小为约190μm(下),干燥后再溶胀时,显示出约80%的颗粒大小的恢复度。
据推测,当发生干燥时,海藻糖插入透明质酸分子之间,从而阻止透明质酸分子之间形成强有力的氢键,并且当再次引入水时,由于海藻糖溶于水,因此引起再溶胀。通过利用这种性质,可以开发优异的皱纹改善用微针贴片。
<实验例2>
评价含有交联透明质酸的组合物的皮肤丰盈度增强效果
为了评价含有交联透明质酸(Hyalsome EG10,Vantage)的组合物的皮肤丰盈度增强效果,本发明的发明人将含有交联透明质酸的组合物在60℃的烘箱中干燥,然后将猪皮切开,放入干燥物并缝合。
其结果,如图5所示,确认了与以前相比,放入含有交联透明质酸的物质的猪皮凸起增加。因此确认了,如本发明中所述的方法可以通过提高交联透明质酸的再溶胀性,以微针贴片法简便地注入皮肤中。
<实验例3>
评价微针贴片中交联透明质酸的含有形式
评价了交联透明质酸(Hyalsome EG10,Vantage)在微针贴片中以何种形式存在。首先,使用Ultra Turrax(T-18,IKA)将交联透明质酸细磨5分钟,使得交联透明质酸均匀地浸渍于微针。之后,交联透明质酸由于透明而难以确认,因此为了用肉眼确认,通过混合0.1%阿尔新蓝(alcian blue)8GX(sigma-aldrich)对交联透明质酸进行染色,然后制备微针贴片,并使用显微镜(Leica DM 1000)确认微针贴片中存在的交联透明质酸。
其结果,如图6所示,确认了大小为30~50μm的交联透明质酸以蓝色球形的形式存在于微针贴片床上。因此,如本发明中所述的方法,确认了交联透明质酸在微针贴片剂型中不会散开并且具有明确的结构,因此当注入皮肤中时,可以显示皱纹改善效果。
Claims (16)
1.一种可溶性微针,其包含:
交联透明质酸;以及
糖。
2.根据权利要求1所述的微针,其特征在于,形成所述微针的物质在皮肤内溶解。
3.根据权利要求1所述的微针,其特征在于,所述糖是木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、葡萄糖(Glucose)、葡糖胺(Glucosamine)、葡糖醛酸(Glucuronic acid)、鼠李糖(Rhamnose)、甘露糖(Mannose)、岩藻糖(Fucose)、阿拉伯糖(Arabinose)、乙酰葡糖胺(Acetylglucosamine)、肌醇(Inositol)、海藻糖(Trehalose)、异麦芽酮糖醇(Isomalt)、木糖醇(Xylitol)、赤藓糖醇(Erythritol)或其中的两种以上。
4.根据权利要求3所述的微针,其特征在于,相对于微针的总重量,所述糖的含量为1至70重量%。
5.根据权利要求1所述的微针,其特征在于,所包含的所述糖与交联透明质酸的重量比为1:0.00001至0.5(糖:交联透明质酸)。
6.根据权利要求2所述的微针,其特征在于,形成所述微针的物质是透明质酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠(Na-CMC,Sodiumcarboxymethylcellulose)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Poly vinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(Poly vinyl pyrrolidone)或其两种以上的混合物。
7.根据权利要求6所述的微针,其特征在于,所述微针除了形成微针的物质之外还包含增塑剂(plasticizer)。
8.根据权利要求1所述的微针,其特征在于,所述糖提高交联透明质酸的溶胀性。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的微针,其特征在于,所述微针用于改善皱纹。
10.一种微针贴片,其包含权利要求1至8中任一项所述的微针。
11.一种皱纹改善用微针的制备方法,该制备方法包括:
S1)将交联透明质酸以及糖填充于模具而混合的步骤;以及
S2)将所述模具加热并干燥,然后分离的步骤。
12.一种填充剂组合物,其包含:
交联透明质酸;以及
作为糖的木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、葡萄糖(Glucose)、葡糖胺(Glucosamine)、葡糖醛酸(Glucuronic acid)、鼠李糖(Rhamnose)、甘露糖(Mannose)、岩藻糖(Fucose)、阿拉伯糖(Arabinose)、乙酰葡糖胺(Acetylglucosamine)、肌醇(Inositol)、海藻糖(Trehalose)、异麦芽酮糖醇(Isomalt)、木糖醇(Xylitol)、赤藓糖醇(Erythritol)或其中的两种以上。
13.根据权利要求12所述的填充剂组合物,其特征在于,所述组合物投入至皮内或皮下后交联透明质酸溶胀。
14.根据权利要求12所述的填充剂组合物,其特征在于,相对于组合物的总重量,所述糖的含量为1至15重量%。
15.根据权利要求12所述的填充剂组合物,其特征在于,所述糖与交联透明质酸的重量比为1:0.00001至0.5(糖:交联透明质酸)。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的填充剂组合物,其特征在于,所述填充剂组合物用于改善皱纹。
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