KR20160145475A

KR20160145475A - 속용해성 미세바늘 패치

Info

Publication number: KR20160145475A
Application number: KR1020160008830A
Authority: KR
Inventors: 황영민; 심우선; 이선화; 강내규
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-06-10
Filing date: 2016-01-25
Publication date: 2016-12-20
Also published as: KR102203635B1

Abstract

본 발명은 향상된 용해속도를 갖는 속용해성 마이크로니들, 이를 포함하는 마이크로니들 패치, 및 마이크로니들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 마이크로니들은 용해성 마이크로니들 형성물질로서 생체 적합성이 우수하고 용해성이 우수한 합성 고분자를 적용하여, 피부를 투과할 수 있는 일정 이상의 마이크로니들의 강도를 유지하면서, 용해 속도를 향상시켜 약물의 피부 투과율을 향상시키는바, 사용 시간을 짧게 함으로서 사용 편의성이 증대된다.

Description

속용해성 미세바늘 패치{Fast Soluble Microneedle patch}

본 발명은 빠른 용해속도를 가지면서 동시에 피부에 천공하기에 충분한 정도의 강도를 가지는 속용해성 마이크로니들, 이를 포함하는 마이크로니들 패치, 및 마이크로니들의 제조방법에 관한 것이다.

피부 친화성(지질 친화성)이 부족하거나 분자량이 너무 커서(500 Dalton 이상) 피부를 통해 흡수되기 어려운 약물의 경피 전달 효율을 향상시키기 위해, 지금까지 다양한 시도가 이뤄져 왔고, 이러한 시도의 일환으로 마이크로니들이 도입되었다.

이러한 마이크로니들은 피부에 직접 침투하고 피부를 천공하여 약물을 피부 내로 투여하기 때문에, 생체 적합성이 우수한 고분자, 그 중에서도 피부 내에서 융해/붕괴가 가능한 수용성 천연 고분자(예를 들어, 카복시 메틸 셀룰로오스, 히알루론산, 키토산, 풀루란 등)로 마이크로니들을 제조하는 것이 일반적이다.

그러나 수용성 천연고분자로 제조된 마이크로니들은 피부 내에서 빠른 속도로 융해/붕괴되지 않아 경피 전달 효율이 떨어지고, 또한 융해/붕괴되기까지 장시간 접착하고 사용해야 하는바, 사용상 불편함 및 피부 자극으로 인한 부작용 등의 문제점이 있었다.

따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 용해성 미세바늘(마이크로니들) 형성물질로서 생체 적합성이 우수하고 용해성이 우수한 합성 고분자를 적용하여, 피부를 투과할 수 있는 일정 이상의 마이크로니들의 강도를 유지하면서, 용해 속도를 향상시켜 약물의 피부 투과율을 향상시키고, 사용 시간을 짧게 함으로서 사용 편의성이 증대된 마이크로니들을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 피부를 투과할 수 있는 일정 이상의 강도를 유지하면서 용해속도가 향상된 용해성 마이크로니들을 제공한다. 보다 구체적으로, 용해성 마이크로니들에 있어서, 마이크로니들의 형성물질에 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone, PVP)이 포함된 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들을 제공한다.

본 발명자들은 약물의 물리적·화학적 특성에 국한되지 않고 약물을 효율적으로 경피 투여할 수 있는 투여 제형 또는 시스템을 개발하고자 다양한 시도를 하였고, 이러한 투여 제형 또는 시스템으로 마이크로니들을 고려하였으나, 생체적합성을 가지면서 피부를 투과할 수 있는 일정 이상의 강도를 유지하고 동시에 빠른 용해 속도를 가지는 마이크로니들(미세바늘)을 개발하기가 쉽지 않았다. 피부 내에서 빨리 용해 또는 붕괴되도록 마이크로니들을 제조하면, 마이크로니들의 강도가 약해 피부 천공이 잘 이뤄지지 않았고, 오히려 약물이 피부 내로 투여되지 않는 문제점이 있었다.

이에, 본 발명자들은 여러 노력 끝에 마이크로니들의 형성물질에 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone, PVP)을 포함하면, 피부를 투과할 수 있는 일정 이상의 강도를 가지는 동시에 빠른 용해 속도를 가지는 마이크로니들을 제조할 수 있고, 이러한 마이크로니들을 이용하면 약물의 물리적·화학적 특성에 국한되지 않고 약물의 효율적인 경피 전달이 가능함을 확인하였고, 비로소 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 따른 마이크로니들에 있어서, 마이크로니들의 형성물질에 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

상기 폴리비닐피롤리돈은 N-비닐-2-피롤리돈의 중합체(C.A.S. number: 9003-39-8)를 의미한다.

바람직하게, 폴리비닐피롤리돈의 평균 분자량은 8,000 내지 1,000,000 g/mol, 더욱 바람직하게 10,000 내지 400,000 g/mol, 가장 바람직하게 50,000 g/mol일 수 있다. 폴리비닐피롤리돈의 평균 분자량이 8,000 g/mol 미만인 경우에는 마이크로니들에 충분한 강도를 제공할 수 없으며, 1,000,000 g/mol 초과인 경우에는 마이크로니들 제조가 어려워질 수 있다.

보다 바람직하게, 폴리비닐피롤리돈은 폴리비닐피롤리돈 K30일 수 있다. 상기 폴리비닐피롤리돈 K30은 K value (즉, 피켄처(Fikentscherscher) 식에 따라 계산되는 값, 1% solution)이 26 내지 35이고, 평균 분자량이 50,000 g/mol이고, Tg가 약 163℃이며, 브룩필드 점도(25℃, 5% solids)는 약 3 cps일 수 있다. 단, 본 발명이 이들 값에 제한되지 않으며 이들 값은 측정하는 조건에 따라 변동될 수 있는 것임을 통상의 기술자라면 이해할 것이다.

또한, 바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 마이크로니들의 제조액 총 중량 대비 15 중량% 미만으로 포함될 수 있다. 더욱 바람직하게, 10 중량% 이하로 포함될 수 있다. 더 더욱 바람직하게, 2 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈이 마이크로니들의 제조액 총 중량 대비 15% 중량 이상으로 포함되는 경우, 폴리비닐피롤리돈의 흡습성으로 인해 마이크로니들의 강도가 급격히 떨어지는 문제가 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 생분해되거나 용해되는 것일 수 있다. 마이크로니들의 피부 적용 후 마이크로니들이 용해 또는 붕괴되어야 하기 때문이다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 약물의 안정성을 위해서 생분해성 고분자보다는 피부 내에서 용해되는 물질로 제조되는 것이 바람직하며, 이러한 성분으로는 히알루론산(hyaluronic acid), 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(polyvinyl pyrrolidone), 당(saccharide) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 당으로는 자일로즈(xylose), 수크로스(sucrose), 말토오스(maltose), 락토오스(lactose), 트레할로스(trehalose) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

상술한 마이크로니들 형성 물질들 중에서 마이크로니들의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도 등을 종합적으로 고려하고, 특히 폴리비닐피롤리돈과의 상용성(compatibility) 등을 종합적으로 고려하면, 상기 마이크로니들을 형성하기 위한 물질로는 폴리비닐피롤리돈 외에 히알루론산, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및 당의 혼합물이 바람직하며, 이러한 혼합물에 있어 상기 당은 트레할로스(trehalose)인 것이 더욱더 바람직하다.

바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 마이크로니들의 제조액 총 중량 대비 폴리비닐피릴리돈 1 내지 20 중량%을 포함해 형성될 수 있다. 더욱 바람직하게, 마이크로니들의 제조액 총 중량 대비 폴리비닐피릴리돈 1 내지 20 중량%, 히알루론산 1 내지 30 중량%, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 1 내지 30 중량% 및 당 1 내지 40 중량%의 혼합물을 포함해 형성될 수 있다. 더욱더 바람직하게, 마이크로니들의 제조액 총 중량 대비 폴리비닐피릴리돈 5 내지 10 중량%, 히알루론산 5 내지 20 중량%, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 5 내지 20 중량% 및 당 10 내지 30 중량%의 혼합물을 포함해 형성될 수 있다.

또한, 바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 히알루론산, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및 당의 혼합물의 총 중량 대비 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 2 - 20 : 1(히알루론산, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및 당의 혼합물 : 폴리비닐피롤리돈), 더욱 바람직하게 4 - 10 : 1 일 수 있다. 2 : 1 미만인 경우 마이크로니들의 강도가 너무 약해지고, 20 : 1 초과인 경우 마이크로니들의 용해 속도 향상이 거의 이뤄지지 않을 수 있다.

상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 용매에 용해되어 점성을 나타낼 수 있는데, 예를 들어, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트， 클로로포름， 다이클로로메탄， 1， 3ㅡ부틸렌글리콜， 핵산， 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트 등이 사용될 수 있으나, 바람직하게 물을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로니들은 앞서 언급된 미세바늘의 구조 형성 물질 이외에 가소제, 가용화제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 부틸렌 글리콜(butylene glycol), 글리세린(glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 바람직하게, 마이크로니들의 물성 및 내구성, 마이크로니들을 형성하는 다른 물질들과의 상용성 측면에서 여러 평가 결과 글리세린이 더욱 바람직하였다. 이러한 가용화제로는, 당업계 공지된 다양한 성분을 적절히 선택해서 사용할 수 있다. 바람직하게, 마이크로니들의 물성 및 내구성, 마이크로니들을 형성하는 다른 물질들과의 상용성 측면에서 여러 평가 결과 HCO-40이 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서, 마이크로니들의 직경 및/또는 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다. 다만, 피부 각질층을 통과가 필요한 본 발명의 목적상 마이크로니들의 상하 길이는 10 내지 2,000 마이크로미터인 것인 바람직하고, 100 내지 1,000 마이크로미터인 것이 더욱 바람직하다. 다만, 마이크로니들의 길이는 마이크로니들의 사용 목적, 타겟하는 피부층의 깊이, 약물의 종류 등을 고려하여, 본 기술분야에 속하는 통상의 기술자가 변경하여 사용할 수 있으며, 상기 길이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 마이크로니들은 당업계 공지된 다양한 방법을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 대한민국 등록특허공보 제10-0793615호, 국제특허출원 공개공보 WO 02/064193, 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0065361호 등에 기재된 재료, 제조방법 등을 이용하여 제조될 수 있다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로니들에는 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다. 상기 용어, '약물'은 본 명세서에서 '유효성분'과 동등한 의미로 사용될 수 있다.

상기 약물은 예를 들어, 마이크로파티클, 나노파티클 또는 에멀젼 제형으로 내입될 수 있으며, 또는/및 마이크로니들 외부에 코팅된 형태로 포함될 수도 있다. 예를 들어, 상기 약물은 내입될 수도 있고 동시에 코팅된 형태로 포함될 수도 있으며, 이렇게 다른 방식으로 포함되는 약물은 서로 상이할 수도 있고 동일할 수도 있다. 상기 용어, 마이크로파티클은 약물이 캡슬화된 마이크로 크기의 미립구를 의미하며， 나노파티클은 약물이 캡술화된 나노 크기의 미립구를 의미한다. 또한, 상기 용어 에멀젼 제형은 마이크로니들을 형성하는 물질에 약물이 유화된 형태를 의미한다. 에멀젼 제형은 수중유 (oil-in-water) 또는 유중수 (water-in-oil) 에멀젼 타입 및 다증 에멀견 타입 등으로 제조할 수 있다. 에멀젼을 제조하는 방법은 바람직하게는 유화제 없이 마이크로니들 형성물질에 직접 약물을 분산시켜 약물이 내포된 에멀젼을 제작하거나, 천연 또는 합성된 다양한 유화제를 이용하여 약물을 포함시킬 수 있다. 유화제를 사용하는 경우, 보다 바람직하게는 천연 유화제로서 레시틴, 붕사， 스테아르산, 아미졸 소프트, 헬리오 젤， 밀랍， 쟁탄검， 이멀시파잉왁스 또는 솔루빌라이져를 이용하여 안정화시킬 수 있으며，합성유화제로서 수중유 에멀견용 유화제인 PEG-8 디라우레이트 (PEG-8 dilaurate), PEG-150 디스테아레이트 (PEG-150 distearate), PEG-8 스테아레이트, PEG-40 디스테아레이트, PEG-100 디스테아레이트 및 유중수 에멀견용 유화제인 솔비탄 스테아레이트 (Sorbitan stearate), 솔비탄 을레이트 (Sorbitan oleate), 솔비탄 세스키을레이트 (Sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리을레이트 (Sorbitan trioleate) 등으로 구성된 군에서 선택하거나 이를 조합하여 약물이 내포된 에멀젼을 제작할 수 있다. 예를 들어, 수용성 마이크로니들 형성물질에 지용성 약물을 호모게나이져로 수중유 타입으로 에멀젼화 하거나 키토산 또는 생분해성 풀라스틱과 같은 지용성 마이크로니들 형성물질에 수용성 약물을 호모게나이져로 유중수 타입으로 에멀젼화 할 수 있다. 또한，다중 에멀젼 방식을 이용하여 마이크니들 형성물질과 수용성 약물의 혼합물에 지용성 약물과 수용성 약물의 유중수 에멀젼 용액을 2차 에멀젼하여 수중유증수 타입으로 에멀젼화 하거나，지용성 마이크로니들 형성물질과 지용성 약물의 혼합물에 수용성 약물과 지용성 약물의 수중유 에멀젼 용액을 2차 에멀젼하여 유중수중유 타입으로 에멀젼화 하여 상기 혼합물을 제조할 수 있다. 에멀젼을 제작하는 균질속도에 따라 제작되는 약물의 에멀젼의 크기가 달라진다. 마이크로파티클 또는 나노파티클은 예를 들어, 용매 교환법(Solvent exchange method), 용매 증발법(Solvent evaporation method), 멤브레인 투과법(Membrane dialysis method), 분무 건조법(Spray drying method) 등을 이용하여, 본 발명에서 이용할 수 있는 마이크로파티클을 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 Journal of Controlled Release 70 (2001) 1-20 및 International Journal of PharmTech Research, 3(2011) 1242-1254에 기재된 방법들이 이용될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 나노파티클 또는 마이크로파티클을 형성하는 물질은 미세바늘을 형성하는 물질과는 동일할 수도 있으나 바람직하게 상이하다. 더욱 바람직하게, 미세바늘을 형성하는 물질과 나노파티클/마이크로파티클을 형성하는 물질 간에 피부 내에서 용해 또는 붕괴되는 속도에는 차이가 있을 수 있으며, 미세바늘을 형성하는 물질의 피부 내 용해 또는 붕괴되는 속도가 나노파티클/마이크로파티클을 형성하는 물질의 피부 내 용해 또는 붕괴되는 속도보다 빠를 수 있고, 이로써 미세바늘이 용해 또는 붕괴된 이후에 나노파티클/마이크로파티클은 유지되어 마이크로파티클 내에 함침된 약물이 서서히 방출될 수 있다. 예를 들어, 나노/마이크로파티클을 형성하는 물질은 폴리(락틱 산), 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 사용될 수 있는 약물은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 화합물，천연물, 단백질 의약물, 펩타이드 의약물, 핵산 분자 의약물, 미용성분(예를 들어, 주름 개선제, 노화 억제제, 미백제 등) 등이 포함될 수 있다. 보다 바람직하게, 마이크로니들 형성물질과의 상용성과 효율을 고려하건대, 유효성분으로 니아시나마이드(Niacinamide)가 포함될 수 있다.

또한, 본 발명은 위와 같은 마이크로니들 자체뿐만 아니라, 이러한 마이크로니들이 복수 개 부착된 마이크로니들 패치(patch) 또한 제공한다. 상기 패치의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 약물의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다.

본 발명은 또한 앞서 언급한 마이크로니들 형성물질을 이용하여 약물이 함유된 마이크로니들을 제조하는 단계를 포함하는, 약물을 안정하게 포접하여, 피부 내로 효과적으로 전달하여, 우수한 효과를 나타낼 수 있는 마이크로니들의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 피부 투여 방법을 제공한다.

본 발명은 향상된 용해속도를 갖는 용해성 마이크로니들을 제공한다. 용해성 마이크로니들(미세바늘) 형성물질로서 생체 적합성이 우수하고 용해성이 우수한 합성 고분자를 적용하여, 피부를 투과할 수 있는 일정 이상의 마이크로니들의 강도를 유지하면서, 용해 속도를 향상시켜 약물의 피부 투과율을 향상시키고, 사용 시간을 짧게 함으로서 사용 편의성이 증대된 마이크로니들을 제공한다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘(마이크로니들)을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다. 용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조될 수 있으며, 미세바늘 형성 물질이 용해된 용액을 몰드(mold)에 캐스팅(casting)하여 진공 및/또는 원심분리로 몰드(mold)에 상기 액을 채운 후 건조하여 제조할 수 있다. 미세바늘(마이크로니들) 구조체를 형성하는 물질로는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에게 잘 알려진 다양한 물질들이 사용될 수 있으며, 일반적인 생체적합성 합성 고분자, 천연 수용성 고분자, 생분해성 고분자 등이 사용될 수 있다.
도 2는 비교예와 실시예 1 ~ 5에 따른 마이크로니들의 강도를 확인하기 위해, 각 마이크로니들을 사용하였을 때 마이크로니들이 피부를 통과하는 비율(피부 투과율)을 확인한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 비교예, 실시예 3 및 실시예 5의 마이크로니들을 피부에 적용한 결과, 각 마이크로니들에 의해 피부에 생긴 천공을 나타내는 도면이다.
도 4는 비교예와 실시예 1 ~ 5에 따른 마이크로니들의 용해속도를 확인한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 비교예 및 실시예 3에 따른 마이크로니들이 시간 경과에 따라 용해된 모습을 형광현미경으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 6은 마이크로니들을 이용하여 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 7은 돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 평가한, 마이크로니들로부터의 니아시나마이드(Niacinamide) 방출 평가결과를 보여주는 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

속용해성 마이크로니들 (Fast Soluble Microneedle ) 제조

하기 표 1과 같이, 마이크로니들을 제조하였다. 본 명세서에 있어 조성물들의 함량은 특별한 언급이 없는 한 중량%로 나타내었다.

비교예 제조

Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후, 글리세린(Glycerin), HCO-40, 니아시나마이드 (Niacinamide)를 첨가하여 용액을 제조하였다.

제조한 용액을 실리콘 마이크로니들 몰드(Silicone microneedle mold)에 캐스팅(casting) 한 후, 3000rpm에서 10분간 원심분리(centrifugation) 하여 미세 몰드(mold)에 액을 충진하였다.

용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 마이크로니들(microneedle)을 실리콘 마이크로니들 몰드로부터 분리해 냈다.

실시예 제조

Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후 글리세린(Glycerin), HCO-40, PVP K-30, 니아시나마이드(Niacinamide)를 첨가하여 용액을 제조하였다.

제조한 용액을 실리콘 마이크로니들 몰드에 캐스팅 한 후, 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다.

용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 마이크로니들을 실리콘 마이크로니들 몰드로부터 분리해 냈다.

마이크로니들의 강도 확인

평가 방법 : 제조한 마이크로니들을 돼지 피부에 펀칭하고 제거한 후, 트리판 블루(Trypan blue)를 10분간 도포하고 닦아냈다. 현미경을 이용하여 피부에 형성된 니들 구멍(needle hole)의 수를 세고, 적용한 마이크로니들의 수와 비교하여 피부 투과율을 산출하였다. 실험은 3번 측정하여 평균으로 하였다.

< 피부 투과율 = needle hole 수 / 적용한 needle 수 X 100 (%) >

비교예, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3은 95% 이상의 피부 투과율을 유지했으나, 실시예 4 및 5 는 PVP의 공기 중 수분을 끌어당기는 흡습성에 의해 강도가 급격하게 떨어져 피부 투과율이 감소하였다. 결과는 도 2 및 도 3에 나타냈다.

용해속도 확인

평가 방법: 일정 크기의 마이크로니들 디스크(disk)를 제조하고 중심부에 일정량(0.2mL)의 물을 적가한 후, 디스크에 구멍(hole)이 생성되는 시간을 측정하여 용해속도를 평가하였다. 실험은 5번 측정하여 평균으로 하였다. 비교예에 비하여 실시예의 경우, PVP의 함량이 증가함에 따라 용해속도가 증가하는 결과를 나타내었다. 결과는 도 4에 나타냈다.

형광물질(FITC) 0.01%를 추가하여 제조한 마이크로니들을 돼지 피부에 펀칭하고 시간에 따라 제거한 후, 형광현미경으로 관찰하여, 마이크로니들이 용해된 정도를 확인하였다. 비교예에 비하여, 실시예 3의 경우 시간에 따라 마이크로니들의 용해가 증가하고 있음을 확인하였다. 결과는 도 5에 나타냈다.

약물 방출 거동

Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 수용체 용액(acceptor solution)의 니아시나마이드(niacinamide) 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 비교예 및 실시예 1 ~ 5 를 부착하여 시간에 따른 니아시나마이드의 피부 투과량을 비교하였다.

비교예는 피부를 통해 투과되는 양이 2시간 이후에 약 18ug이었으나, 실시예 1 ~ 4는 20ug 이상이었고, 특히 실시예 3의 경우 약 53ug으로 비교예 대비 약 3배의 높은 피부 투과량을 나타내었다. 실시예 1 ~ 3에서 PVP 함량이 2중량%에서 10 중량%로 함량이 증가할수록 피부투과량이 증가하였으며, 이는 피부를 천공할만큼 마이크로니들의 강도를 유지하면서, 용해속도가 증가하기 때문으로 판단되었다. 반면, 실시예 4 ~ 5의 경우 PVP의 함량이 15중량% 에서 20 중량%로 증가됨에 따라, 마이크로니들 강도가 약하여 피부를 투과하지 못하는바, 용해속도가 증가함에도 피부투과율이 낮아짐을 확인하였다.

Claims

용해성 마이크로니들에 있어서, 마이크로니들의 형성물질에 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone, PVP)이 포함된 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.
제1항에 있어서, 상기 마이크로니들의 형성물질은 히알루론산(hyaluronic acid), 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.
제2항에 있어서, 상기 마이크로니들은 폴리비닐피릴리돈, 히알루론산, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및 당의 혼합물을 포함해 형성되는 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.
제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 평균 분자량은 35,000 내지 80,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.
제4항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 폴리비닐피롤리돈 K30인 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.
제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피릴리돈은 마이크로니들의 제조액 총 중량 대비 10 중량% 이하로 포함된 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.
제3항에 있어서, 상기 마이크로니들은 마이크로니들의 제조액 총 중량 대비 폴리비닐피릴리돈 2 내지 10 중량%, 히알루론산 2 - 10 중량%, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 2 내지 10 중량% 및 당 5 - 20 중량%의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.
제1항에 있어서, 상기 마이크로니들은 유효성분으로 니아시나마이드(Niacinamide)를 함유하는 것을 특징으로 하는 속용해성 마이크로니들.