KR102361634B1 - 생분해성 및 생체적합성 복합 소재의 배뇨 장애 질환 치료 용도 - Google Patents

생분해성 및 생체적합성 복합 소재의 배뇨 장애 질환 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 및 생체적합성 복합 소재의 배뇨 장애 질환 치료 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 생분해성 및 생체적합성 소재를 조합하여 제조된 복합 소재의 복압성 요실금 및 방광요관역류의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 생분해성 고분자인 폴리락트산 미세입자 및 생체적합성 고분자인 히알루론산 하이드로겔을 조합하여 제조된 복합 소재를 유효성분으로 포함하는 주사용 충전제를 요도벽에 주입하여 요도를 압박함으로써 복압성 요실금을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있고, 상기 주사용 충전제를 요관점막하에 주입하여 요관을 압박하여 방광요관역류를 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.

Description

생분해성 및 생체적합성 복합 소재의 배뇨 장애 질환 치료 용도{Therapeutic use of biodegradable and biocompatible composite materials for dysuric diseases}
본 발명은 생분해성 및 생체적합성 복합 소재의 배뇨 장애 질환 치료 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 생분해성 고분자 및 생체적합성 고분자를 조합하여 제조된 복합 소재의 복압성 요실금 및 방광요관역류에 대한 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
요실금(urinary incontinence)은 자신의 의지와 상관 없이 요도를 통하여 소변이 나오는 배뇨 장애 질환을 의미하는 것으로, 주로 남성에 비하여 상대적으로 요도가 짧은 여성에게 자주 발생하는 증상이다. 이러한 요실금의 발병 원인은 여러 가지가 있지만 최종적인 원인은 방광 또는 괄약근에 있는 것으로서, 특히 가장 흔히 발생되는 복압성 요실금의 경우 노화 현상 내지 분만 후 골반 지지 조직이 결손되거나 방광경부의 기능 부전에 의한 경우가 많다. 요실금은 모든 여성의 10~40% 정도에 이르며, 전 세계적으로 약 2억 명 이상의 여성이 요실금으로 고통받고 있다. 복압성 요실금(stress urinary incontinence)은 여성 요실금의 가장 흔한 형태로 모든 요실금의 약 50%를 차지한다. 복압성 요실금은 갑작스러운 복압의 증가에 의하여 방광의 수축 없이 소변이 요도 밖으로 누출되는 질환으로 45세에서 49세 사이에 최고조에 다다르며(약 65%), 많은 여성에게 사회적인 문제 또는 위생적인 문제를 야기한다. 상기한 복압성 요실금의 치료를 위해 복부 또는 질을 통한 방광 경부 현수술(bladder neck suspension)이나 테이프를 이용한 중간요도 슬링 수술법(midurethral sling operation), 슬링 수술, 요도 점막하 주사치료 또는 인공 요도 괄약근 삽입술 등이 시행되고 있으나(특허문헌 1, 특허문헌 2), 모든 요실금에 사용될 수 있는 완벽한 치료법은 아직 없는 것이 실정이다.
한편, 방광요관역류(esicoureteral reflux)는 방광접합부의 요관의 점막하 종근층이 선천적으로 결핍되어 방광에 저장된 뇨가 요관을 통하여 신장으로 역류하는 배뇨 장애 질환이다. 방광요관역류는 대부분 요로 감염 후에 시행한 배뇨 중 방광요도조영술에 의해 발견되는데, 전체 요로 감염 환자의 20~30%에서 방광요관역류가 발견되고 있다. 방광요관역류에 대한 치료는 항생제 요법과 수술적 치료법으로 개복 수술을 시행하는 것이 일반적이다(특허문헌 3, 특허문헌 4). 수술법은 성공률이 높지만(약 90%), 개복에 따른 수술 후 통증, 합병증(요관천공, 요관절단, 요관폐색 등), 장기 입원 등의 단점이 있다.
최근 내시경의 발달로 요실금 치료, 방광요관역류 치료 등의 배뇨 장애 질환에 대하여 시술되고 있는 치료법의 한 가지는 충전제(bulking agent)를 이용한 주사요법(injection therapy)이다. 예를 들어, 요실금의 경우 방광(bladder) 경부와 근위부 요도(urethra)의 점막하 조직에 내시경을 이용하여 충전제를 주사함으로써 근위요도의 저항을 증가시켜 치료하고 있다. 방광요관역류의 경우에는, 요관-방광 접합부 위에 충전제를 주사로 주입하여 요관 입구의 저항을 증가시켜 역류를 방지하여 치료한다. 이러한 충전제 주사 요법은 기존의 수술 치료법에 비해 비침습적이고, 시술이 간편하며, 시술 시간이 짧으며, 환자의 통증이 없으며, 시술비용이 작으며, 입원할 필요가 없으며, 시술 결과가 우수하다. 이러한 주사요법은 합병증이 거의 발생하지 않는 안전한 시술법으로 전 세계적으로 널리 시술되고 있다.
현재 이러한 주사요법에 사용되고 있는 충전제로는 테플론(Teflon) 페이스트, 액체 실리콘 및 콜라젠 등이 있다. 그러나, 이들 충전제들은 다른 장기로의 충전제 입자 이동에 따른 부작용, 염증 반응, 이물 반응, 충전제 부피 감소에 따른 재시술의 필요성 등과 같은 부작용과 불편함을 유발하는 등 많은 문제점을 가지고 있다. 이에 부작용을 유발하지 않는 배뇨 장애 질환의 치료를 위한 주사 요법에 적합한 주사용 충전제의 개발이 시급한 실정이다.
국내등록특허 10-563587호 미국공개특허 2005-0070930A1호 미국등록특허 4,531,933호 국내등록특허 10-0252584호
Senuma Y et al., 2000, biomaterials, 21, 1135.
본 발명의 일 목적은 복합 소재를 이용하여 배뇨 장애 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 배뇨 장애 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 복합 소재를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
본 명세서 내 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당 업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 발명자들은 생분해성을 갖는 폴리락트산 미세입자 및 생체적합성을 갖는 히알루론산 고분자를 조합하여 제조된 복합 소재의 배뇨 장애 질환 치료 효과를 검증하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 특정 점탄성을 갖는 히알루론산 하이드로겔 및 특정 직경의 폴리락트산 구형 미세입자를 조합하여 제조된 복합 소재의 배뇨 장애 질환, 특히 복압성 요실금과 방광요관역류에 대한 우수한 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 생분해성 고분자 미세입자 및 생체적합성 고분자 하이드로겔을 포함하는 복합 소재를 유효성분으로 포함하는 배뇨 장애질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "배뇨 장애 질환"은 소변 배출하는데 있어서 몸에 이상이 생겨 소변 배출이 잘 진행되지 않는 질환을 의미한다.
본 발명에서 상기 배뇨 장애 질환은 요로감염증, 전립선 비대증, 과민성 방광, 요실금, 요로결석, 방광경부 경화증, 요로협착, 간질성 방광염, 방광요관역류로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 요실금 또는 방광요관역류이며, 가장 바람직하게는 복압성 요실금 또는 방광요관역류이다.
본 발명에서 상기 "요실금"은 본인의 의지와 무관하게 소변을 보게 되는 현상을 의미한다. 최근 평균 수명 연장에 따른 노년층 인구의 증가에 따라 그 유병율이 증가하고 있다. 요실금의 종류에는 아무런 유발 요인 없이 소변이 배출되는 진성 요실금, 기침 등에 의해 복압이 올라갔을 때 발생하는 복압성 요실금, 소변을 보고 싶을 때 참지 못하는 절박 요실금, 방광에 소변이 가득차 넘쳐 흘러서 발생하는 일류성 요실금이 있다.
본 발명에서 상기 "방광요관역류"는 방광에서 요관으로 소변이 거꾸로 이동하는 현상을 의미한다. 일반적으로, 방광요관역류는 어른보다는 소아에서 비뇨기계 이상에 의해 발생하는 경우가 많으며, 이를 제대로 치료하지 않으면 신장기능의 저하 및 신우신염 등이 발생하게 된다. 성인의 경우, 하부 요로 폐색, 비정상적인 방광 기능, 드문 배뇨, 변비 등에 의해 방광요관역류가 발생할 수 있다. 방광요관역류 자체로는 증상이 없지만 요로감염증이 동반되면 열이 나고 소변을 급히, 또는 자주 보거나 소변을 볼 때 통증을 호소할 수 있다. 요로감염증이 있을 경우 영아의 약 50%, 어린아이의 약 25∼40%, 성인의 약 5% 정도에서 방광요관역류가 발견된다.
본 발명에서 상기 "생분해성 고분자(biodegradable polymer)"는 생체 내에서 흡수될 수 있는 임의의 물질로서, 생체 적합성 또는 생체 흡수성과 호환적으로 사용될 수 있다. 생분해성 물질은 생체 내에서 화학적으로 분해되거나, 또는 화학적으로 분해될 필요는 없지만, 약물의 정상적인 생체 내 수명보다 상당히 긴 기간 동안 약물의 치료 효과량을 방출할 수 있는 방식으로 생체 내에서 분산되거나 용해되거나 또는 분해되는 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 생분해성 고분자의 구체적인 종류를 특별히 제한하지 않으나, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 이들의 공중합체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 폴리락트산일 수 있다. 본 발명에서 상기 생분해성 물질은 단일 중합체 또는 공중합체, 또는 중합체들의 임의의 조합 또는 블랜드일 수도 있다.
본 발명에서 상기 "폴리락트산(PLA, Poly Lactic Acid)"은 생분해성을 갖고 생체활성을 갖는 열가소성 사슬형 폴리에스테르(polyester)계 화합물이다. 폴리락트산 수지는 전분을 원료로 한 생분해성 수지로서, 연소에 의해 발생되는 열량도 적고, 토양이나 수중에서 쉽게 가수분해되고, 토양의 미생물에 의해 물과 이산화탄소로 완전 분해되기 때문에, 소각이나 재활용 등의 별도 폐기 과정을 거치지 않아도 되어, 친환경적인 수지라 할 수 있다. 또한, 융점이 120~180℃로 충분히 높고, 뛰어난 고강성 및 투명성을 나타낸다.
본 발명에서 구형이 아닌 불규칙한 형태의 생분해성 고분자의 미세입자를 사용하여 제조된 복합 소재는 주사용 충전제로 사용시 압출력이 일정하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명에서 상기 생분해성 고분자의 미세입자는 구형인 것이 바람직하다.
또한, 상기 생분해성 고분자의 미세입자 직경이 25㎛ 미만인 경우 복합 소재의 조직 주입 후에 조직 내 보존성이 낮아질 수 있으며, 직경이 250㎛를 초과하는 경우 조직 주입 후에 조직 내에 염증 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 생분해성 고분자의 미세입자 직경은 25㎛ 내지 250㎛일 수 있다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 상기 생분해성 고분자는 직경이 25 내지 75㎛ 이하인 미세입자; 75㎛ 초과 150㎛ 이하인 미세입자; 및 150㎛ 초과 250㎛ 이하인 미세입자 중 적어도 하나를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 직경이 75㎛ 초과 150㎛ 이하인 미세입자일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 직경이 80 내지 120㎛인 미세입자일 수 있고, 가장 바람직하게는 직경이 90 내지 110㎛인 미세입자일 수 있다.
본 발명에서 상기 생체적합성 고분자는 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 히알루론산 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 히알루론산일 수 있다.
본 발명에서 상기 "히알루론산(HA, Hyaluronic acid)"은 동물의 피부, 관절액, 연골 등에 많이 존재하는 생체 적합성을 갖는 천연 물질로서 관절연골에서 기질을 구성하는 성분이며 프로테오글리칸(Proteoglycan)을 만드는데 관여하는 점액성 다당류의 일종으로 1-4 글리코시딕 결합에 의해 연결된 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글로쿠로닉 에시드(Glucuronic Acid)의 당단백 복합체이다. 히알루론산은 수산화기(-OH)가 많아서 친수성을 띠어 물을 많이 끌어당기므로 뛰어난 보습 능력을 갖추고 있어서, 로션 같은 화장품에 많이 사용되고 있다. 물과 결합하여 겔 상태가 되어 관절의 윤활 작용이나 피부의 유연성 등에 관여하며 점성이 크므로 세균의 침입이나 독물의 피부 침투를 막는 데에도 중요한 역할을 한다. 피부에 히알루론산이 부족하면 피부가 건조하고 탄력이 없고 주름이 지게 된다. 이 때문에 히알루론산은 주름을 방지하거나 꺼진 부위를 채워주기 위해 필러로 사용하기도 한다. 미생물에서 발현되는 히알루론산은 110만 달톤(1,100 kDa) 또는 300만 달톤(3,000 kDa)의 직경을 가지고 있으며 자외선, 방사선, 전자빔과 같은 물리적인 방법 또는 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(1,4-Butandioldiglycidyl ether, BDDE) 등을 이용한 화학적 방법을 통한 가교화(cross-linking)에 따라 물리적 물성과 생리적 물성의 차이가 나타난다. 히알루론산은 다양한 상피세포에서 발현되는 CD44 단백질과 반응하여 다양한 생리적 작용을 조절하고, 지렁이의 피부에 많이 있으며, 특히 사람의 피부에 존재하는 성분이어서 거부반응이 없고 생체 적합성 및 가성비가 우수하여 다양한 분야에 사용되고 있다.
Figure 112017044969352-pat00001
본 발명에 따른 복합 소재의 제조에 필요한 상기 생체적합성 고분자의 하이드로겔 형태는 생체적합성 고분자인 히알루론산에 가교제를 첨가하여 제조될 수 있다. 본 발명에서 상기 "가교제 (cross-linking agent)"는 2 이상의 분자 사이에 공유 결합을 생성하는 2이상의 반응성 관능기(at least, two reactive functional group)를 포함한다. 가교제는 호모이관능성(즉, 동일한 2개 반응성 말단을 갖는다) 또는 헤테로이관능성(즉, 2개 다른 반응성 말단을 갖는다)일 수 있다. 히알루론산에 첨가되는 가교제는 히알루론산의 관능기와 상보적 관능기를 포함하고 있어서 가교 반응이 진행되도록 하는 것이다. 본 발명에서 히알루론산에 첨가되는 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(1,4-Butandioldiglycidyl ether, BDDE), 디비닐 술폰 (DVS), 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로리드(EDC), 또는 이의 조합일 수 있다.
본 발명에서 상기 "하이드로겔(hydrogel)"은 친수성 고분자가 공유 또는 비공유 결합으로 가교되어져 만들어진 3차원 망상구조물을 의미할 수 있다. 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 및 수성 환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하여 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서, 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간 성질을 갖는 것일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 생체적합성 고분자의 하이드로겔은 점탄성이 100Pa 미만인 경우 제조된 복합 소재의 체내 보존성이 감소하는 문제가 발생할 수 있고, 500Pa을 초과하는 경우 제조된 복합 소재의 압출력이 일정하게 유지되지 않는 문제가 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 생체적합성 고분자의 하이드로겔은 점탄성(Viscoelasticity)이 100 내지 500Pa(파스칼)인 하이드로겔일 수 있고, 상기 하이드로겔은 점탄성이 100 내지 250Pa 이하인 하이드로겔; 250Pa 초과 350Pa 이하인 하이드로겔; 350Pa 초과 500Pa 이하인 하이드로겔 중 적어도 하나를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 점탄성이 250Pa 초과 내지 350Pa 이하인 하이드로겔일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 점탄성이 280 내지 320Pa인 하이드로겔일 수 있으며, 가장 바람직하게는 점탄성이 290 내지 310Pa인 하이드로겔일 수 있다.
본 발명에서 상기 "점탄성(Viscoelasticity)"은 물체에 힘을 가했을 때 액체로서의 성질(점성)과 고체로서의 성질(탄성)이 동시에 나타나는 특성 또는 물체에 힘을 가했을 때 탄성 변형과 점성을 지닌 흐름이 동시에 나타나는 특성을 의미하며, 모든 소재는 점탄성을 가지고 있다. 본 발명에 따른 하이드로겔은 조직 내 주입되어 조직 부피의 증강 또는 조직 보정에 사용하므로 하이드로겔의 물성을 확인하기 위해 점탄성을 측정하였다. 일반적으로 액체는 변형을 일으키는 힘에 대한 복원력이 없다(즉, 탄성변형을 하지 않는다). 하지만, 콜로이드 용액이나 진한 고분자 용액의 경우, 점성이 나타나는 동시에 복원력을 갖고 있어서 탄성 변형을 일으킨다. 본 발명에서 점탄성의 단위로 사용한 파스칼(Pa)은 압력에 대한 SI 유도 단위이다. 1 파스칼은 1 제곱미터당 1 뉴턴의 힘이 작용할 때의 압력을 표현하는 단위이다.
Figure 112017044969352-pat00002
본 발명에 따른 복합 소재의 제조시 생분해성 고분자의 미세입자 및 상기 생체적합성 고분자의 하이드로겔의 중량비가 1:5 내지 5:1 범위를 벗어나는 중량비로 포함되는 경우, 실제 사용시 요누출압 및 요도 폐쇄압의 증가 및 장기적 효과의 유지에 의한 배뇨 장애의 예방 또는 치료 효과가 발생하지 않을 수 있다.
따라서, 본 발명의 복합 소재 제조에 사용되는 상기 생분해성 고분자의 미세입자 및 상기 생체적합성 고분자의 하이드로겔은 1:5 내지 5:1의 중량비로 포함되는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1:4 내지 4:1의 중량비, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 3:1의 중량비, 가장 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 생분해성 고분자 미세입자 및 생체적합성 고분자 하이드로겔을 포함하는 복합 소재는 요도 또는 요관을 압박하여 유누출압 및 요도폐쇄압을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
다만, 본 발명에서는 상기 약학 조성물을 주사용 충전제의 형태로 사용함으로써, 이를 요도벽에 주입하여 요도를 압박할 수 있고, 이를 통해 복압성 요실금을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기 주사용 충전제를 요관점막하에 주입하여 요관을 압박함으로써 방광요관역류 또한 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
본 발명에서 상기 "약학적으로 허용 가능한 담체(therapeutically acceptable carrier)"는 포유류와 같은 개체에게 투여가 허용될 수 있는 담체(예컨대, 주어진 복용 계획에 대해 허용 가능한 포유류 안전성을 갖춘 담체)를 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline), 정제수, 멸균수 등의 수성 희석제 혹은 용제를 포함하며, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등의 비수성 희석제 혹은 용제를 포함한다. 또한, 필요에 따라 습윤제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(Calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witelsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사용 충전제 또는 피부외용제일 수 있다. 피부 외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부 외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부 외용제에 사용되는 성분, 예를 들어 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 중점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 잇다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종 생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염 등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산 인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류 등도 적절하게 배합할 수 있다. 주사용 충전제 형태로 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하다. 본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는데, 1일 0.0001 내지 50㎎/㎏ 또는 0.001 내지 50㎎/㎏으로 투여할 수 있으며 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 본 발명은 생분해성 고분자를 용매에 녹여 미세입자를 제조하는 단계; 생체적합성 고분자를 가교시켜 하이드로겔을 제조하는 단계; 및 상기 미세입자 및 하이드로겔을 혼합하여 복합 소재를 제조하는 단계를 포함하는 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 복합 소재의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 배뇨 장애 질환은 요로감염증, 전립선 비대증, 과민성 방광, 요실금, 요로결석, 방광경부 경화증, 요로협착, 간질성 방광염, 방광요관역류로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 요실금 또는 방광요관역류이며, 가장 바람직하게는 복압성 요실금 또는 방광요관역류이다.
본 발명에서 상기 생분해성 고분자의 구체적인 종류를 특별히 제한하지 않으나, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 이들의 공중합체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 폴리락트산일 수 있다.
본 발명에서 상기 생분해성 고분자의 미세입자를 제조하는 구체적인 방법은 특별히 제한하지 않으나, 예를 들면, 폴리비닐알콜을 증류수에 넣고 교반하여 완전히 용해된 연속상을 제조하는 단계; 폴리락트산을 용매에 녹여 분산상을 제조하는 단계; 제조된 분산상을 멤브레인의 기공을 통과시켜 에멀젼을 제조하는 단계; 제조된 에멀젼을 원심분리하여 폴리비닐알콜을 제거하는 단계에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 멤브레인 기공의 직경은 5 내지 100㎛인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 내지 20㎛일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 분산상을 멤브레인의 기공에 통과시킬 때는 2 내지 50kPa 압력, 보다 바람직하게는 5 내지 20kPa 압력으로 분산시켜 수행함으로써 미세입자의 형상을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 에멀젼의 원심분리는 200 내지 5000rpm의 회전 속도로 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 500 내지 2000rpm의 회전 속도로 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 생분해성 고분자의 미세입자는 구형인 것이 바람직하고, 상기 구형의 미세입자의 직경은 25 내지 250㎛일 수 있으며, 직경이 25㎛ 초과 75㎛ 이하인 미세입자; 75㎛ 초과 150㎛ 이하인 미세입자; 150㎛ 초과 250㎛ 이하인 미세입자 중 적어도 하나를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 직경이 75㎛ 초과 150㎛ 이하인 미세입자일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 직경이 80㎛ 내지 120㎛인 미세입자일 수 있고, 가장 바람직하게는 90 내지 110㎛일 수 있다.
본 발명에서 상기 생체적합성 고분자는 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 히알루론산 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 히알루론산일 수 있다.
본 발명에서 상기 생체적합성 고분자의 하이드로겔을 제조하는 구체적인 방법은 특별히 제한하지 않지만, 예를 들어, 수산화나트륨을 증류수에 녹이는 단계; 용해된 수산화나트륨을 필터에 의해 여과하여 수산화나트륨 용액을 제조하는 단계; 제조된 수산화나트륨 용액에 히알루론산을 추가하여 완전히 용해시키는 단계; 완전히 용해된 히알루론산에 가교제를 넣고 충분히 섞는 단계; 상기 가교제가 섞인 히알루론산 용액을 분주하는 단계; 및 분주된 히알루론산을 용액을 가교하는 단계에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 용해된 수산화나트륨의 여과에 사용하는 필터 내 기공의 직경은 0.05 내지 1㎛일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5㎛일 수 있다.
본 발명에서 상기 여과된 수산화 나트륨 용액은 0.1 내지 5%일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.5% 내지 2%일 수 있다.
본 발명에서 수산화나트륨 용액에 추가하는 히알루론산의 비율은 2 내지 50(wt/v)%일 수 있고, 보다 바람직하게는 5 내지 15(wt/v)%일 수 있다.
본 발명에서 가교제가 섞인 히알루론산 용액의 분주되는 양은 2 내지 20g일 수 있고, 보다 바람직하게는 8 내지 12g일 수 있다.
본 발명에서 분주된 히알루론산 용액을 배양기에 넣고 상온에서 가교하는 시간은 5 내지 25시간일 수 있고, 보다 바람직하게는 10 내지 22시간일 수 있으며, 가장 바람직하게는 16 내지 22시간일 수 있다.
본 발명에서 상기 가교제의 종류는 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들면, 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(1,4-Butandioldiglycidyl ether, BDDE), 디비닐 술폰 (DVS), 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로리드(EDC), 또는 이의 조합일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 생체적합성 고분자의 하이드로겔은 점탄성(Viscoelasticity)이 100 내지 500Pa(파스칼)인 하이드로겔일 수 있고, 상기 하이드로겔은 점탄성이 100Pa 초과 250Pa 이하인 하이드로겔; 250Pa 초과 350Pa 이하인 하이드로겔; 350Pa 초과 500Pa 이하인 하이드로겔 중 적어도 하나를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 점탄성이 250Pa 초과 350Pa 이하인 하이드로겔일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 점탄성이 280 내지 320Pa인 하이드로겔일 수 있고, 가장 바람직하게는 점탄성이 290 내지 310Pa인 하이드로겔일 수 있다.
본 발명에서 생분해성 고분자의 미세입자와 생체적합성 고분자의 하이드로겔은 1:5 내지 5:1의 중량비로 포함되는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1:4 내지 4:1의 중량비, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 3:1의 중량비, 가장 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명에 따라 생분해성 고분자인 폴리락트산 미세입자 및 생체적합성 고분자인 히알루론산 하이드로겔을 조합하여 제조된 복합 소재를 유효성분으로 포함하는 주사용 충전제를 요도벽에 주입함으로써 요도를 압박하여 복압성 요실금을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있고, 상기 주사용 충전제를 요관점막하에 주입함으로써 요관을 압박하여 방광요관역류를 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
도 1은 히알루론산 하이드로겔 및 다양한 형태의 폴리락트산 미세입자를 조합하여 제조된 복합 소재의 압출력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 히알루론산 하이드로겔(점탄성, 단위 Pa) 및 폴리락트산(입자 직경, 단위 μM) 미세입자의 다양한 조건으로 조합하여 제조된 복합 소재의 압출력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 다양한 조건의 히알루론산 및 폴리락트산(구형 입자로 한정)을 사용하여 제조된 복합 소재의 체내 보존성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 다양한 조건의 히알루론산 및 폴리락트산(구형 입자로 한정)을 사용하여 제조된 복합 소재에 의한 조직 내 염증 발생 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 복합 소재를 배뇨 장애 질환이 유발된 동물 모델에 사용하여 요누출압을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 복합 소재를 배뇨 장애 질환이 유발된 동물 모델에 사용하여 요도폐쇄압을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
준비예 1. 히알루론산(HA, Hyaluronic Acid) 하이드로겔의 제조
10g의 수산화나트륨을 1L의 증류수에 녹인 후 0.2㎛ 필터를 이용한 여과를 실시하여 1% 수산화나트륨 용액을 제조하였다. 제조된 수산화나트륨에 10(wt/v)% 히알루론산을 넣고 완전히 용해시켰다. 완전히 용해된 히알루론산에 가교제 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(1,4-Butandioldiglycidyl ether, BDDE)를 넣고 충분히 섞었다. 가교제가 섞인 히알루론산 용액을 10g씩 평탄한 용기에 분주한 후 배양기에 넣고 상온에서 18시간 동안 가교하여 고탄성의 하이드로겔을 제조하였다.
준비예 2. 구형의 폴리락트산 ( PLA , Poly Lactic Acid) 미세입자의 제조
1g의 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol)을 100g의 증류수에 넣고 상온에서 교반하여 완전히 용해시켜 연속상을 제조하였다. 상기 연속상에 1g의 폴리락트산(PLA)을 100g의 디메틸클로라이드(Dimethyl-chloride) 용매에 녹여 분산상을 제조하였다. 제조된 분산상을 10㎛ 기공을 가지는 멤브레인과 함께 조립된 내압 튜브에 넣고 10kPa 압력으로 분산시켜 에멀전(emulsion)을 제조하였다. 제조된 에멀전을 1000rpm에서 1시간 동안 교반한 뒤 원심분리를 통해 에멀전으로부터 폴리비닐알콜을 제거하였다. 폴리비닐알콜을 제거하여 얻어진 미세입자로부터 디메틸클로라이드 용매를 제거하기 위해, 진공관을 이용하여 진공 상태를 형성하여 용매를 완전히 제거함으로써 폴리락트산 미세입자를 획득하였다.
비교 준비예 1. 불규칙한 형상의 폴리락트산 ( PLA , Poly Lactic Acid) 미세입자의 제조
폴리락트산 미세입자 제조는 분무 방식을 이용하여 제조하였다. 0.5g의 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol)을 100g의 증류수에 넣고 상온에서 교반하여 완전히 용해시켜 수상을 제조하였다. 유상은 1g의 폴리락트산(PLA)을 100g의 디메틸클로라이드(Dimethyl-chloride) 용매에 녹여 제조하였다. 제조된 유상을 10mL 주사기에 넣은 후 주사기를 시린지펌프에 고정시켰다. 수상인 폴리비닐알콜 용액을 300rpm으로 교반한 상태에서 시린지펌프를 이용하여 수상의 용액에 유상의 용액을 조금씩 떨어뜨려 미세입자를 제조한다. 제조된 미세입자를 얻기 위해 원심분리하여 폴리비닐알콜을 제거하였다. 폴리비닐알콜을 제거하여 얻어진 미세입자로부터 디메틸클로라이드 용매를 제거하기 위해, 진공관을 이용하여 진공 상태를 형성하여 용매를 완전히 제거함으로써 불규칙한 형상의 폴리락트산 미세입자를 획득하였다.
실시예 1. 복합 소재의 제조 (1)
상기 준비예 1과 동일한 방법으로 히알루론산 하이드로겔(이하, 'HA'라 한다)를 제조하되, 점탄성의 차이에 따른 효과를 확인하기 위하여, 상기 HA의 점탄성을 하기 표 1과 같이 조절하여 제조하였다.
또한, 상기 준비예 2 및 비교 준비예 1과 동일한 방법으로 각각 구형 및 불규칙한 형상의 폴리락트산 미세입자(이하, 'PLA'라 한다)를 제조하였다.
상기와 같이 다양한 점탄성을 갖는 HA과 구형 또는 불규칙한 형상의 PLA를 1:1의 중량비로 혼합하여 복합 소재를 제조하였다.
혼합비
Figure 112017044969352-pat00003
 200Pa 300Pa 400Pa
불규칙 형태 입자 1:1 1:1 1:1
구형 입자 1:1 1:1 1:1
실험예 1. 복합 소재의 특성 (1)
상기 실시예 1에서 제조된 복합 소재를 주사기에 1g씩 충전한 후 6000rpm으로 3분 동안 원심분리하여 복합 소재 내의 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 후, 주사기를 압출력 장비에 놓고 12㎜의 속도로 압출력을 측정하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, PLA 입자 중 구형(regulate) 입자를 혼합한 복합 소재는 일정한 힘을 받아 주입되는 반면, 불규칙한 형태(irregulate)를 가지는 입자를 혼합한 복합 소재는 주입되는 힘이 일정하지 않은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 함께 혼합된 히알루론산 하이드로겔의 경우 그 점탄성이 증가함에 따라(200Pa ~ 400Pa) 압출력이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 복합 소재의 제조 (2)
상기 준비예 1 및 2와 동일한 방법으로 히알루론산 하이드로겔(이하, 'HA'라 한다) 및 구형의 폴리락트산 미세입자(이하, 'PLA'라 한다)를 제조하되, 상기 HA의 점탄성 및 구형 PLA의 입자 직경을 하기 표 2와 같이 조절하여 제조한 뒤, 이들을 1:1의 중량비로 혼합하여 복합 소재를 제조하였다.
혼합비
Figure 112017044969352-pat00004
 200Pa 300Pa 400Pa
20-50㎛ 1:1 1:1 1:1
70-100㎛ 1:1 1:1 1:1
170-200㎛ 1:1 1:1 1:1
상기 PLA 입자직경은 동적광산란법(DLS, Dynamic light scattering)에 의해 측정할 수 있다. 동적광산란법이란 분산 내 나노 입자의 크기를 측정하는 비침투성 기법으로, 브라운 운동을 이용하여 입자 현탁액에서 시간에 따른 산란광의 세기를 측정하고, 이러한 산란광의 세기 변동을 분석하면 입자의 평균 직경을 알 수 있는 확산 계수를 결정할 수 있으며, 스토크-아이슈타인 방정식을 통해 상기의 계수로부터 입자의 평균 직경을 확인할 수 있었다.
상기 HA 점탄성은 texture analyzer(TAXT plus, Texture Technologies Corp.)를 이용하여 측정할 수 있다. 디스크모양의 하이드로젤 시료를 digital calipers을 사용하여 횡단면 넓이와 높이를 계산한 후 실험을 시행하였다. 1/2 inch(12.7㎜) radius dacron tip은 0.5㎜/sec의 속도로 시료에 압력을 가하였고 하이드로젤이 20%의 변형률이 일어나도록 하여 60초 동안 유지한 후 팁을 제거하였다. 탄성률은 탄성체가 탄성 한계 내에서 가지는 응력과 변형의 비로 정의되므로 대략 0∼2%의 작은 변형이 일어났을 때 응력과 변형의 비의 변화를 측정하여 탄력성을 확인할 수 있었고, 본 발명에서는 HA 점탄성을 파스칼(Pa) 단위로 나타내었다.
실험예 2. 복합 소재의 특성 (2)
2.1 주입력
상기 실시예 2에서 준비된 복합 소재를 주사기에 1g씩 충전한 후 6000rpm으로 3분 동안 원심분리하여 복합 소재 내의 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 후, 주사기를 압출력 장비에 놓고 12㎜의 속도로 압출력을 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 복합 소재의 주입력은 PLA 미세입자의 직경 및 HA 하이드로겔의 점탄성에 비례하여 증가하였다.
다만, HA의 점탄성이 400Pa이고, PLA 미세입자의 직경이 170~200㎛인 경우(200㎛), 복합 소재의 주입력이 일정하게 유지되지 않았으나, HA의 점탄성이 200 내지 300Pa인 경우, 복합 소재의 주입력이 안정적으로 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 특히, HA의 점탄성이 200 내지 300Pa이고, PLA 입자의 직경이 20 내지 50㎛이거나(50㎛), 70 내지 100㎛인 경우(100㎛), 주입력이 보다 안정적으로 유지되었다.
따라서, 이하의 실험에서는 점탄성이 200Pa, 또는 300Pa인 HA만을 사용하여 실험을 수행하였다.
2.2 체내 보존성
6주령 랫트(RAT)를 준비하고, 졸레틸(50㎎/㎏) 및 럼푼(10㎎/㎏)을 혼합한 후 복강 내 주사하여 복강 마취를 실시하였다. 마취된 랫트는 면도기를 이용하여 털을 제거하고, 등 배부에 상기 실시예 2에서 제조된 복합 소재를 0.4mL씩 주입하였다. 주입된 복합 소재의 체내 보존성을 확인하기 위해, 복합 소재 주입 후, 1, 2, 4, 및 6주에 복합 소재가 주입된 조직의 부피를 측정하여, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 단, 복합 소재 주입 직후의 조직 부피를 100으로 설정하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 복합 소재의 초기 분해는 HA 하이드로겔의 점탄성에 의해 조절되는 것을 확인할 수 있으며 점탄성 값이 높을수록(300Pa) 초기 체내 보존성이 더 낮은 점탄성(200Pa)을 갖는 복합 소재에 비해 우수한 것을 확인할 수 있었다.
그러나, 주입 후 후반에는 PLA의 입자 직경에 비례하여 체내 보존성이 유지되는 것을 알 수 있었다. 구체적으로, PLA의 미세입자의 직경이 20 내지 50㎛인 경우(50㎛)보다, 미세입자의 직경이 70 내지 100㎛(100㎛), 또는 170 내지 200㎛(200㎛)인 경우가 특히 체내 보존성이 높게 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과로부터, 점탄성이 300 Pa인 HA 하이드로겔과, 직경이 100㎛ 이상인 구형의 PLA 미세입자를 혼합한 복합 소재가, 체내에 높은 주입력으로 안정적으로 주입될 수 있으며, 주입 후에도 체내에서 장기간 유지될 수 있는 것을 알 수 있었다.
2.3 생체 적합성
복합 소재의 생체 적합성을 측정하기 위해, 랫트에 복합 소재를 주입한 후 6주차에 이산화탄소를 이용하여 안락사시키고 복합 소재가 주입된 부위의 조직을 적출하였다. 적출된 조직은 4% 파라포름알데하이드를 사용하여 하루 동안 고정하였다. 고정된 조직은 파라핀을 이용하여 블록을 제조한 후, 4㎛ 직경으로 절편하였고 슬라이드에 부착하여 현미경 관찰에 필요한 슬라이드를 제작하였다. 제작된 슬라이드는 파라핀을 제거한 뒤 헤마톡실린과 에오신을 이용하여 세포 및 조직을 염색하였고, 광학현미경을 통해 염색 결과를 확인하여 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 조직 염색 결과 PLA 입자의 직경이 170 내지 200㎛인 경우(200㎛), 조직 내에서 심한 염증 반응을 유발하였다. 이에 비하여, 미세입자의 직경이 20 내지 50㎛(50㎛), 또는 70 내지 100㎛(100㎛)인 경우는 조직 내 염증반응이 발생하지 않았고, 섬유아세포가 복합 소재 주변에 모이며 혈관이 형성되는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 이러한 결과로부터, 점탄성이 300 Pa인 HA 하이드로겔과, 직경이 70 내지 100㎛(100㎛)인 구형의 PLA 미세입자를 혼합한 복합 소재가 체내에 높은 주입력으로 안정적으로 주입될 수 있고, 주입 후에는 체내에서 장기간 유지되면서 복압성 요실금 및 방광요관역류에 대한 가장 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 복합 소재의 제조 (3)
상기 준비예 1 및 2와 동일한 방법으로 HA 하이드로겔 및 PLA 미세입자를 제조하되, 상기 HA의 점탄성을 300Pa로 하고, PLA는 구형으로 제조하되 그 입자 직경을 20 내지 100㎛로 제어하였다. 이후 상기 HA와 PLA를 하기 표 3에 기재된 중량%로 혼합하여 복합 소재를 제조하였다.
구분 HA 함량(%) PLA 함량(%)
비교예 1 100 0
제조예 1 75 25
제조예 2 50 50
제조예 3 25 75
비교예 2 0 100
실험예 3. 배뇨 장애 질환의 치료 효과
3.1 요누출압 측정
6주령 랫트는 졸레틸(50㎎/㎏)과 럼푼(10㎎/㎏)을 혼합하여 복강 마취하였다. 마취된 랫트는 털을 제거한 후 신경을 절단하여 복압성 요실금을 유도하였다. 복압성 요실금이 유도된 랫트는 1주일 후 상기 실시예 3에 기재된 혼합 비율로 제조된 복합 소재 0.1㎖를 요도벽에 2 곳으로 나누어 주입하였으며, 주입 후 1주, 6주 및 12주에 요누출압을 측정하여 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 복압성 요실금이 유도된 랫트에 대하여 HA 또는 PLA만 주입한 경우(비교예 1 및 2)에 비하여 본 발명과 같이 HA 및 PLA를 3:1 또는 1:3의 비율로 혼합된 복합 소재(제조예 1 또는 3)를 주입한 경우 요출누압이 현저히 증가한 것을 확인할 수 있었고, 특히 제조예 2에 따라 HA 및 PLA를 1:1로 혼합된 복합 소재를 주입한 경우 요누출압이 더욱 현저히 증가한 것을 확인할 수 있었다.
3.2 요도폐쇄압 측정
상기 실험예 3.1에 따른 복압성 요실금이 유도된 랫트에 대하여 실시예 3 에 따른 복합 소재를 요도벽에 주입하고 1주, 6주, 12주 후에 요도폐쇄압을 측정하여 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 복압성 요실금이 유도된 랫트에 대하여 HA 또는 PLA만 주입한 경우(비교예 1 및 2)에 비하여 본 발명과 같이 HA 및 PLA를 3:1 내지 1:3의 비율로 혼합된 복합 소재(제조예 1 내지 3)를 주입한 경우 요도폐쇄압이 현저히 증가한 것을 확인할 수 있었고, 특히 제조예 2에 따라 HA 및 PLA를 1:1로 혼합된 복합 소재를 주입한 경우 요도폐쇄압이 더욱 현저히 증가한 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여, HA 및 PLA를 3:1 내지 1:3의 비율로 혼합된 복합 소재는 요누출압 및 요도폐쇄압의 향상 또는 유지 효과가 있어, 복압성 요실금에 치료 효능이 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 복합 소재는 요누출압 및 요도폐쇄압의 향상 또는 유지 효과를 나타내므로 이에 의해 방광요관역류에 대한 치료 효능을 나타낼 수 있음은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본 명세서에서 인용한 모든 참조 문헌, 기사, 공보 및 특허 및 특허 출원이 온전히 본 명세서에 참조로 병합되어 있다. 따라서, 하기 청구의 범위의 진의 및 범주는 상기한 바람직한 실시 형태의 설명에 제한되어서는 안 된다.

Claims (19)

  1. 생분해성 고분자 미세입자 및 생체적합성 고분자 하이드로겔이 혼합된 복합 소재를 유효성분으로 포함하는 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 조성물 내 미세입자 및 하이드로겔의 중량비는 1:3 내지 3:1인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 배뇨 장애 질환은 요로감염증, 전립선 비대증, 과민성 방광, 요실금, 요로결석, 방광경부 경화증, 요로협착, 간질성 방광염, 방광요관역류로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 미세입자는 구형인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 미세입자는 직경이 20㎛ 내지 250㎛인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자 하이드로겔의 점탄성(Viscoelasticity)은 100 Pa(파스칼) 내지 500 Pa인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 이들의 공중합체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 히알루론산 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 히알루론산인, 배뇨 장애 질환의예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 주사용 충전제인, 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 미세입자를 제조하는 단계;
    생체적합성 고분자를 가교시켜 하이드로겔을 제조하는 단계; 및
    상기 미세입자 및 하이드로겔을 혼합하여 복합 소재를 제조하는 단계를 포함하는 배뇨 장애 질환의 예방 또는 치료용 복합 소재의 제조 방법으로서,
    상기 복합 소재 내 상기 미세입자 및 하이드로겔의 중량비는 1:3 내지 3:1인, 제조 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 배뇨 장애 질환은 요로감염증, 전립선 비대증, 과민성 방광, 요실금, 요로결석, 방광경부 경화증, 요로협착, 간질성 방광염, 방광요관역류로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 제조 방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 미세입자는 구형인, 제조 방법.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 미세입자는 직경이 20㎛ 내지 250㎛인, 제조 방법.
  16. 제 12항에 있어서,
    상기 하이드로겔의 점탄성은 100 Pa(파스칼) 내지 500 Pa인, 제조 방법.
  17. 삭제
  18. 제 12항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 이들의 공중합체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 제조 방법.
  19. 제 12항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 콜라겐, 키토산, 젤라틴, 피브린, 히알루론산 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인, 제조 방법.
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