KR101082895B1

KR101082895B1 - 주사 주입이 용이한 미세입자 필러 시스템

Info

Publication number: KR101082895B1
Application number: KR1020080126507A
Authority: KR
Inventors: 이진호; 오세행; 임성묵
Original assignee: 한남대학교 산학협력단
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2008-12-12
Publication date: 2011-11-11
Also published as: KR20100067909A

Abstract

본 발명은 주사 주입이 용이한 미세입자 필러 시스템에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 고분자 미세입자를, 수용액상에서 온도에 따라 상전이 현상(졸-겔 특성)을 가지는 고분자 용액을 사용함으로써, 저온에서 졸(sol) 상으로 미세입자와 고분자 용액이 균일하게 혼합되고 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔(gel) 상을 이루어, 상기 미세입자가 고분자 겔 내에 균일하게 분산되며, 이 미세입자/고분자 겔이 체내에 균일하게 주입되고 안정하게 부피를 유지할 수 있는 졸-겔 특성을 가지는 주사주입제에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 미세입자의 일그러짐, 미세입자와 용액의 불균일한 혼합 등의 기존의 주사주입제의 문제점을 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 물질로 제조되어진 미세입자를 균일하게 주사 주입할 수 있어 다양한 의약학 분야에 적용할 수 있는 효과가 있다.

주사 주입제, 미세 입자, 졸-겔 상전이, 필러 시스템, 조직 공학.

Description

주사 주입이 용이한 미세입자 필러 시스템{Injectable Microparticle Filler System}

본 발명은 주사 주입이 용이한 미세입자 필러 시스템에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 고분자 미세입자를, 수용액상에서 온도에 따라 상전이 현상(졸-겔 특성)을 가지는 고분자 용액을 사용함으로써, 저온에서 졸(sol) 상으로 미세입자와 고분자 용액이 균일하게 혼합되고 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔(gel) 상을 이루어, 상기 미세입자가 고분자 겔 내에 균일하게 분산되며, 이 미세입자/고분자 겔이 체내에 균일하게 주입되고 안정하게 부피를 유지할 수 있는 졸-겔 특성을 가지는 주사주입제에 관한 것이다.

요실금이란 자신의 의지와 무관하게 소변이 누출되는 배뇨 이상으로 사회적 또는 위생상의 문제를 일으키는 것으로 국제 요실금학회에서 정의를 내리고 있다.(P.Abrams, et al., "Standardisation of terminology of lower urinary tract function : report from the standardisation Sub-committee of the International Continence Society", Neurourol. Urodyn., 21, 167-178(2002)). 요실금의 발생빈도는 우리나라의 경우 중년기 여성인구의 30% 정도에서 요실금을 호소한다고 하며, 노인층에서 발생빈도는 훨씬 더 높아서 보호시설에 수용되어 있는 경우 40% 이상의 높은 빈도를 나타낸다고 보고되고 있다. 요실금은 종양이나 기타 소모성 질환같이 생명을 위협하지는 않지만 요실금으로 인한 불편함과 수치심, 이로 인한 사회활동의 제약으로 점차 고립되어 가고 정신적인 장애를 유발할 수 있다(T.W.Hu, "Impact of urinary incontinence on health-care costs", J.Am.Geriatr.Soc., 38, 292-295(1990)). 요실금은 크게 복압성 요실금, 절박성 요실금, 일류성 요실금으로 나눌 수 있다.

이러한 요실금 치료에 가장 흔히 사용되고 있는 방법은 수술적 방법인 슬링(sling) 법와 요도 부위에 간단한 주사 주입을 사는 요도점막하 주입요법(주사제형 치료제 이용)이 있다. 슬링 수술법은 복직근막이나 대퇴근막 또는 합성물질(Goretex 등)을 긴 띠 모양으로 만든 다음 방광 경부를 슬링으로 걸어서 슬링의 양끝을 위로 끌어올리는 수술법으로, 슬링으로 사용되는 조직이 요도괄약근 부위를 받쳐 줌으로써 약해진 괄약근 기능을 회복시킨다. 최근에는 Raz 등이 고안한 질전벽을 직접 이용하여 슬링을 해주는 질전벽 슬링 수술이 술기가 간편하고 치료 효과도 우수하여 많이 사용되고 있다(S.Raz, et al., "Vaginal wall sling", J.Urol., 141, 43-46(1989)). 하지만, 여전히 수술법인 방법이므로 전신 마취가 필요하고, 일정 기간 동안 병원에 입원을 해야하는 단점을 가지고 있다. 이에 비해, 요도점막하 주입요법은 피부 절개가 필요없고 국소 마취 하에서도 시술이 가능하고 술기가 간단하여 외래수술로도 적용할 수 있는 장점이 있다. 주사주입 요법의 치료기전은 요도점막하로 주입하는 내용물이 방광경부 및 근위요도괄약근을 두텁게 하고 요도 기능길이를 늘려 출구저항을 높이게 된다. 요도점막하 주입은 1938년 Murless 등이 부식제인 소디윰 모류에이트(sodium morrhuate)를 질전벽에 주사한 이래(B.C.Murless, "The injection treatment of stress incontinencee", J.Obstet.Gynaecol.Br.Emp., 45, 521-524(1938)), 1955년에는 Quackel이 회음부 주위로 파라핀을 주입하여 요실금을 치료하였고(R.Quackles, "Deux incontinences apres adenomectomie gueries par injection de paraffine dans le perinee", Acta.urol.Belg., 23, 259-262(1955)), 1973년 Politano 등이 폴리테프(Polytef)를 사용하여 요실금을 치료하였다(V.A.Politano, et al., "Periurethral Teflon injection in urinary incontinence", J.Urol., 111, 180-183(1974)). 이후로 소의 진피에서 얻은 콘티겔(Contigel, bovine collagen), 자가지방(autologous fat) 및 최근에는 실리콘(Macroplastique)과 바이오글래스(bioglass) 입자 등을 주입하기도 한다. 테플론(Teflon) 입자는 주입 후 국소염증 반응이 심하고 물질의 원격이동 등의 부작용으로 널리 사용되지는 않으며, 자가지방 주입은 주입물질을 용이하게 얻을 수 있고 비용이 저렴하며 이물반응이 적은 장점이 있으나 주입 후 지방이 흡수되어 재시술이 필요한 경우가 많다. 콜라겐(collagen)은 이물반응이나 염증반응이 낮고 주사하기에 용이한 장점이 있는 반면에 최초 주사 후 흡수율이 높아 반복 주사가 필요하고 가격이 비교적 고가이며, 매크로플라스티크(Macroplastique)는 주입 후 흡수율이 매우 낮고 이물반응도 적은 편이지만 분해되지 않고 이물질로 체내에 존재하며, 가격이 비싼 단점이 있다(R.R.Dmochowski, et al., "Injectable agents in the treatment of stress urinary incontinence in women: where are we now?", Urology, 56, 32-40(2000)). 또한, 기존의 재료를 사용할 경우, 요실금의 치료 성공률이 40 ~ 60% 정도로 여전히 완벽한 치료제로서의 성능을 나타내지는 못하고 있다.

미세입자를 포함하는 주사주입제의 경우, 이들의 용이한 주사주입을 위해서 다양한 여러 방법들이 시도되고 있는데, 예를 들면 글리세린이나 고분자 용액을 이용하여 높은 점도로 미세입자를 주입하는 방법[Y.Senuma et al., Biomaterials, 21, 1135 (2000)], 세포 배양액 또는 완충 용액을 이용하여 낮은 점도로 입자를 주입하는 방법 등이 있다. 이 때, 높은 점도를 이용한 주사 주입 방법은 조작이 어렵고 미세입자와 고분자 용액의 균일한 혼합이 어려워 주입 시 입자의 손상을 가져올 수 있다. 이에 반해 낮은 점도를 이용한 주사 주입 방법은 주사 주입은 용이하나 주사기 바늘이 미세입자에 의해 막혀 미세입자의 일부 또는 용액만 분리되어 주입될 뿐만 아니라 미세입자가 일그러질 가능성이 크다. 이와 같이, 미세입자를 주사 주입하려는 연구가 진행되고 있지만 상기한 문제점들로 인해 종래의 방법으로 주사 주입할 경우 미세입자의 장점을 효과적으로 살리지 못하고 있는 실정이다.

이와 같이, 요실금 치료를 위한 많은 연구가 진행되고 있지만 상기한 문제점들로 인하여 종래의 재료를 사용할 경우 매우 고가의 치료비를 지불하고도 그에 상응하는 효과를 나타내지 못하고 있는 실정이다.

상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 생체적합성을 가지며 수용액 상에서 온도에 따라 졸-겔(sol-gel) 상전이 현상을 나타내는 온도감응성 고분자를 주사 주입 보조제로 사용하여, 저온의 졸(sol) 상에서 미세입자와 고분자 용액을 균일하게 혼합하고 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔(gel) 상을 형성시켜, 겔(gel) 상의 고분자와 이에 균일 분포한 미세입자가 함께 체내에 주입되므로 미세입자들이 뭉치거나 일그러지지 않고 체내에 주입되도록 할 수 있는 주사주입제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명된 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

생분해성 고분자 입자, 및 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액을 포함하는 주사주입제로서

상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)- 폴리카프로락톤 (PCL) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 주사주입제를 제공한다.

또한, 본 발명은

상기 고분자 용액의 수용액 내에서 점성과 체내 안정성을 부여하는 고분자를 더 포함할 수 있으며, 이때 사용되는 고분자로는 알긴산(alginic acid), 하이알룬산 (hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로우스(carboxymethyl cellulose), 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin) 및 엘라스틴(elastin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물을 사용하되, 이를 그대로 사용하거나 또는 주사주입이 가능할 정도로 약하게 가교하여 사용할 수 있으며, 이 때 가교제로는 Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺ 중에서 선택된 1종 이상의 양이온, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신(poly-L-lysine) 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 주사주입제를 제공한다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 기존의 주사주입제가 가지는 미세입자의 일그러짐, 미세입자와 용액의 불균일한 혼합 및 주사기 안에 존재하는 고분자 용액만 분리 주입되거나 일부 미세입자만 주입되는 문제점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 조밀하게 적층된 미세입자 및 겔상의 온도감응성 고분자에 의해 주사주입제의 초기 주입 부피의 안정성을 제공하는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따르면 다양한 물질로 제조되어진 미세입자를 균일하게 주사 주입할 수 있으므로 광범위한 조직공학에 다양하게 적용할 수 있다는 장점이 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 조직공학용 미세입자를, 수용액상에서 온도에 따라 상전이 현상(졸-겔 특성)을 가지는 고분자 용액을 사용함으로써, 저온에서 졸(sol) 상으로 미세입자와 고분자 용액이 균일하게 혼합되고 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔(gel) 상을 이루어, 상기 미세입자가 고분자 겔 내에 균일하게 분산되며, 이 미세입자/고분자 겔이 체내에 균일하게 주입되고 안정하게 부피를 유지할 수 있는 졸-겔 특성을 가지는 주사주입제에 관한 것이다.

< 온도감응성 졸-겔 상전이를 하는 고분자 매트릭스(고분자 용액)>

본 발명의 주사주입제는 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 졸-겔 반응을 하는 고분자 매트릭스(이하, '고분자 용액'이라 한다)을 매체로 한다. 즉, 생체적합성을 나타내며 온도에 따라 상전이성을 가지는 고분자 수용액을 사용한다.

본 발명에 있어서, 일반적인 고분자 용액이 아닌 졸-겔 상전이를 하는 고분자 용액을 사용하는 이유는 상기 다양한 모양과 크기를 가지는 고분자 입자들을 안정화시키기 위한 것으로서, 일반적인 고분자 용액에 본발명의 미세입자를 분산시키면 미세입자들이 가라앉거나 고분자 용액 내에 불균일하게 분포하게 되고, 이러한 상태에서 주사주입하게 되면 고분자 용액만 분리 주입되거나 일부 미세입자만 주입 혹은 미세입자의 일그러짐 등의 문제가 생기기 때문이다.

본 발명의 상전이 현상을 가지는 생체적합성 고분자로는 통상적으로 체 내 생분해성 내지 생체 흡수성 고분자로 알려진 것들을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리카프로락톤(PCL) 공중합체 등 중에서 선택된 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

특히, 상기 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체로는 플루로닉 시리즈(Pluronic series, BASF, USA)를 사용할 수 있는데, 구체적으로는 플루로닉 F-38, 플루로닉 F-68, 플루로닉 F-77, 플루로닉 F-87, 플루로닉 F-88, 플루로닉 F-98, 플루로닉 F-108, 플루로닉 F-127 등에서 선택된 1종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 상전이 현상을 가지는 고분자 용액은 졸-겔 상전이 온도 미만에서는 졸 상을 가지고, 졸-겔 상전이 온도 이상에서는 겔 상을 가지며, 그리고 일정 온도 이상에서는 다시 졸 상이 되는 특징을 가진다.

졸-겔 상전이 온도는 고분자 용액의 농도 및 그 구성비에 따라서 온도 조절이 가능하다. 예를 들면, 플루로닉 F-127 및 플루로닉 F-68로 구성된 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체 고분자 용액을 이용하는 경우에 상기 PEO-PPO 공중합체의 농도가 증가하면 졸-겔 상전이 온도가 내려가며, PEO-PPO 공중합체가 동일 농도인 경우, 플루로닉 F-127 및 플루로닉 F-68의 중량비에 있어 서 플루로닉 F-127의 중량비가 증가하면 졸-겔 상전이 온도가 내려가고, 플루로닉 F-68의 중량비가 증가하면 졸-겔 상전이 온도가 증가하는 것을 도 1을 통하여 알 수 있다[Oh et al., J. Biomed. Mater. Res., 72A, 306 (2005)].

상기 상전이 현상을 가지는 고분자 용액에서, 상전이 현상을 가지는 고분자와 용매의 혼합비는 0.01 ~ 0.5 : 1 중량비 범위, 바람직하게는 0.1 ~ 0.4 : 1 중량비 범위로 포함되는 것이 좋다. 이 때, 그 혼합비가 0.01 : 1 미만이면 졸-겔 상전이가 일어나기 어렵다는 문제가 있고, 그 혼합비가 0.5 : 1 을 초과하면 시료의 점도가 높아 미세입자의 혼합 및 균일 주입에 어려움이 있다.

또한, 본 발명의 상전이 현상을 가지는 생체적합성 고분자로는 상기 언급된 공중합체들 중 선택된 1종 이상의 혼합물에, 수용액 상에서 적절한 점성과 체내 안정성을 부여하는 고분자를 포함하도록 혼합한 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 수용액 상에서 적절한 점성과 체내 안정성을 부여하는 고분자로는 알긴산(alginic acid), 하이알룬산(hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로우스 (carboxymethyl cellulose), 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

또는, 상기 혼합물을 주사주입이 가능할 정도로 약하게 가교하여 사용할 수 있으며, 이 때 가교제로는 Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺중에서 선택된 1종 이상의 양이온, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신(poly-L-lysine) 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있고, 상기 고분자는 평균분자량 10,000 ~ 1,000,000 g/mol 범위인 것을 사용하는 것이 좋다.

특히, 본 발명에서 상전이 현상을 가지는 생체적합성 고분자로서 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체[플루로닉, Pluronic]와 알긴산의 혼합물을 사용하는 경우, 주사주입 시 체내에서 초기 주입 부피의 안정성을 부여할 수 있게 된다.

상기 상전이 현상을 가지는 고분자는 온도 및 농도에 따라서 상전이 거동을 나타내는데, 더욱 상세히 설명하면 이들 고분자 용액이 일정 온도 이하에서는 용액 상태(졸 상태)로 존재하다가 온도를 올려주면 적정 온도에서 겔 상태로 상전이가 일어나는 것이다. 실제 사용온도 범위 내에서 겔상을 이루어 미세입자가 균일하게 분산되어 체 내에 주입되도록 하는 측면에서, 일반적으로 상온 이하의 온도 범위인 -10 ~ 20℃ 범위에서 졸 상을 이루고 20 ~ 30℃ 범위에서는 겔 상을 이루는 특성을 가지는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 상전이 현상을 가지는 고분자로는 평균분자량 1,000 ~ 1,000,000 g/mol, 바람직하게는 1,000 ~ 500,000 g/mol 범위인 것을 사용하는 것이 좋다. 상기 평균분자량이 1,000 g/mol 미만이면 졸-겔 상전이 현상을 나타내지 못하는 문제가 발생할 수 있고, 1,000,000 g/mol을 초과하면 점도가 너무 높아 미세입자의 혼합이 어려운 문제가 발생할 수 있다.

< 생분해성 고분자 미세입자 >

본 발명의 생분해성 고분자 미세입자는 인체에 적용가능한 생체 분해성 고분자를 그 용도에 따라 선택 사용할 수 있으며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니지만 구체적으로는 폴리락틱산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid)), 폴리카프로락톤(poly-ε-aprolactine), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리하이드록시발러릭산(polyhydroxy-valeric acid), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), 폴리다이옥산온-카프로락톤 공중합체(poly(dioxanone-co-ε-caprolactone)), 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체(poly(lactic acid-co-ε-caprolactone)), 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체(polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), 폴리포스포에스터(poly(phosphoester)), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 키토산(chitosan) 등 중에서 선택하여 사용할 수 있다.

또한, 상기 미세 입자는 그 크기를 특별히 제한하는 것은 아니지만 미세 입자의 크기가 주사기로 사용되는 주사바늘(needle)의 직경보다는 작은 것이 바람직하다. 통상적으로 이러한 미세 입자의 크기는 1mm 미만, 바람직하게는 10 ~ 500㎛ 범위의 구형입자를 사용할 수 있는데, 이 때 입자 크기가 상기 범위 미만이면 체 내에서 원격이동 현상(migration)이 쉽게 발생되는 문제가 있고, 상기 범위를 초과하면 주사 바늘의 구경이 커지므로 주사주입 방법의 장점을 살릴 수 없는 문제점이 있다.

상기 생분해성 고분자 미세입자는 상기 수용액에 불용성인 것을 사용하여야 입자의 원형을 그대로 보존할 수 있다.

상기 미세 입자로는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용가능한 조직공학용 미세 입자를 사용할 수 있으며, 세공이 존재하는 다공성 구형입자를 사용하거나 또는 세공이 존재하지 않는 비다공성 구형입자 등을 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 미세 입자 중 비다공성 구형 입자에 관하여 하기에서 상세히 설명하나, 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

비다공성 구형 입자의 제조

본 발명의 주사주입제에 사용되는 비다공성 구형 입자는 하기 제조방법에 의하여 균일한 크기의 분포를 가지는 형태로 제조될 수 있다.

즉, a)불균일한 형태의 고분자 입자와 졸 상의 온도감응성 고분자 수용액을 1 : 10 ~ 100 중량비로 혼합하여 졸 상의 고분자 용액 내에서 고분자 입자를 분산시키는 제 1 단계, b)상기 고분자 입자가 내부에 분산된 졸 상의 고분자 용액을 겔화시키는 제 2 단계, c)상기 겔화된 고분자 용액 내부에 분산된 고분자 입자를 용융시켜서 불규칙한 형태의 고분자 입자를 구형화시키는 제 3 단계, d)상기 구형화된 고분자 입자가 내부에 분산된 겔화된 고분자 용액을 재 졸화(용액화)시키는 제 4 단계, 및 e) 상기 재 졸화된 고분자 용액으로부터 고분자 구형입자를 분리 및 건조시키는 제 5단계를 포함하는 제조방법으로 고분자 입자를 제조하면 균일한 크기 의 분포를 가지는 형태로 제조될 수 있다.

상기 a)의 고분자 입자는 불균일한 형태로 분쇄된 고분자 입자로서, 상기 고분자 입자는 전도성 또는 비전도성 고분자 입자, 금속성 또는 비금속성 고분자 입자, 비분해성 또는 생분해성 고분자 입자 등을 그 응용분야에 따라서 선택하여 사용이 가능하다. 특히, 의약학 분야에서 본 발명을 사용하는 경우에는 생분해성 고분자를 사용하는데, 이 경우 인체 사용을 목적으로 하는 다공성 입자의 구성 재료이므로 생체적합성을 가지는 것이어야 한다.

본 발명에 사용될 수 있는 생분해성 고분자를 특별히 한정하지는 않으나, 상기 생분해성 고분자는 평균분자량이 1,000 ~ 1,000,000 g/mol, 바람직하게는 1,000 ~ 500,000 g/mol인 것을 사용하는 것이 좋은데, 이는 상기 평균분자량이 1,000 g/mol 미만이면 물성이 너무 약한 문제가 발생할 수 있고, 1,000,000 g/mol이 초과되면 용융 시 점도가 너무 높아 구형입자 형성능이 떨어지는 문제가 발생할 수 있기 때문이다. 상기 생분해성 고분자로는 락틴산, 글리콜산, 카프로락톤, 다이옥산온, 하이드록시부티락산, 하이드록시발러릭산, 포스포에스터, 에틸렌 옥사이드 등에서 선택된 단일 중합체 또는 공중합체를 사용할 수 있으며, 구체적으로 폴리락틱산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid)), 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactine), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리하이드록시발러릭산(polyhydroxy-valeric acid), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), 폴리다이옥산온-카프로락톤 공중합체(poly(dioxanone-co-ε-caprolactone)), 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체(poly(lactic acid-co-ε- caprolactone)), 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체(polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), 폴리포스포에스터(poly(phosphoester)), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

상기 불규칙한 형태를 갖는 고분자 입자는 해당 분야에서 일반적으로 사용하는 분쇄기(mill) 또는 동결 분쇄기(freezer mill) 등을 이용하여 전도성 또는 비전도성 고분자 입자, 금속성 또는 비금속성 고분자 입자, 비분해성 또는 생분해성 고분자 입자 등을 분쇄하여 제조할 수 있다. 이때 분쇄되는 상기 고분자 입자는 평균 직경이 0.1 ~ 3,000㎛, 바람직하게는 1 ~ 2,000㎛의 범위인 것을 사용하는 것이 좋다. 상기 직경이 0.1㎛ 미만이면 입자 크기가 너무 작아서 불규칙한 고분자 입자를 선별하기 어려운 문제가 발생할 수 있고, 직경이 3,000㎛를 초과하는 경우에는 입자 크기가 너무 커서 본 발명의 제조방법으로 구형입자를 제조하기에는 비경제적인 문제가 발생할 수 있다.

상기 고분자 용액에서 온도감응성 상전이가 되는 고분자로는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)- 폴리카프로락톤 (PCL) 공중합체 중에서 선택된 단종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 특히 플루로닉 시리즈(Pluronic series, BASF, USA)를 사용할 수 있는데, 구체적으로는 플루로닉 F-38, 플루로닉 F-68, 플루로닉 F-77, 플루로닉 F-87, 플루로닉 F-88, 플루로닉 F-98,플루로닉 F-108 및 플루로닉 F-127 중에서 선택된 단종 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 고분자 용액을 사용하는 경우, 본 발명의 제 3 단계에서 고분자 입자의 용융점 이상의 온도로 가온시켜도 졸 상에서 겔 상으로 이미 상전이한 고분자 용액이 상기 고분자 입자를 용융시키기 위한 온도 범위에서는 다시 졸 상으로 변하지 않는다는 특징이 있다.

상기 제 1 단계에서는 상기 고분자 입자와 졸 상의 고분자 수용액의 혼합비는 1 : 10 ~ 100 중량비, 바람직하게는 1 : 30 ~ 70 중량비를 가지는 것이 좋다. 상기 혼합비가 1 : 10 중량비 미만이면 고분자의 용융과정에서 입자끼리 서로 접촉하여 균일한 크기의 입자 형성을 방해하는 문제가 있고, 혼합비가 1 : 100 중량비를 초과하면 상전이 고분자 매트릭스를 불필요하게 낭비하게 되는 문제가 발생한다.

상기 제 2 단계에 있어서, 앞서 설명한 바와 같이 고분자 입자가 내부에 분산된 졸 상의 고분자 용액을 겔화시키기 위해서는 온도를 졸-겔 상전이 온도로 높이면 된다.

상기 제 3 단계에 있어서, 고분자 입자를 용융시키기 위하여 고분자 입자의 용융점 이상으로 열을 가하면 되는데, 이 온도는 사용되는 고분자 입자의 용융점보다 5 ~ 50℃, 바람직하게는 5 ~ 15℃정도 초과하여 가온, 유지시키는 것이 좋다. 여기에서, 상기 5℃ 미만으로 가열시 고분자 입자가 불완전하게 용융될 수 있으며, 상기 50℃ 를 초과하여 너무 높은 열을 가하면, 고분자가 열분해 및 겔 상의 고분 자 용액이 다시 졸 상의 용액으로 되는 문제가 있기 때문에 상기 범위 내에서 열을 가하는 것이 좋다.

상기 제 4 단계에 있어서, 고분자 용액을 냉각하여 겔 상의 고분자 용액을 다시 졸 상의 고분자 용액으로 변화시킨다.

상기 제 5 단계에 있어서, 재 졸화(용액화)된 고분자 용액을 세척하여 고분자 구형입자를 분리시키고 분리된 고분자 구형입자를 건조시킴으로써, 얻고자 하는 균일한 크기의 고분자 구형입자를 제조할 수 있다. 이 때, 상기 세척, 분리 및 건조는 해당 분야에 사용되는 일반적인 방법의 사용이 가능하며, 특별히 한정하지는 않는다.

상기와 같은 제 1 단계 내지 제 5 단계를 통하여 높은 수득율로 균일한 크기를 가지는 고분자 구형입자를 얻을 수 있게 된다.

상기 본 발명의 고분자 구형입자는 그 제조방법에 있어서, 인체 독성을 나타내는 유기용매를 전혀 사용하지 않는 장점이 있고, 균일한 입자크기를 가지기 때문에 주사주입을 통해 손쉽게 적용부위에 도입이 가능하므로, 조직공학용 지지체 및 다양한 필러(filler)로서 매우 유용하다.

< 본 발명에 따른 주사주입제 >

본 발명의 주사주입제에서 상기 상전이 현상을 가지는 고분자를 수용액에 용해시킨 온도 감응성 고분자 용액과 상기 미세입자는 1 : 0.1 ~ 1.5 부피비, 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 1 부피비로 혼합하는 것이 좋다. 만일 그 혼합비가 1 : 0.1 미만 이면 미세입자의 양이 너무 적어 조직공학용 및 필러로 사용 시 침투된 주변 세포 및 조직에 미세입자가 지지체로 작용 및 벌킹(bulking) 효과를 기대하기 어려운 문제가 있고, 그 혼합비가 1 : 1.5 이상이면 주사주입제의 원활한 주사 주입이 어려운 문제가 있다.

본 발명에서는 다양한 생분해성 고분자를 사용하여 다양한 방법으로 제조되어진 생분해성 미세입자와, 온도 감응성 및 졸-겔 특성을 가지는 고분자 용액(졸 상태)을 낮은 온도에서 일정한 비율로 섞어주는데, 용액 상태에서 고분자 용액은 미세입자와 쉽게 일정 비율로 균일하게 혼합된다.

이와 같이 균일한 상태의 미세 입자와 고분자 용액으로 이루어진 주사주입제는 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔 상태로 상전이가 일어나 미세입자를 유동이 없게 잡아주게 되어 침전없이 균일한 혼합상태를 유지시켜 준다. 그런 다음 이를 주사주입하게 되면 겔 상태로 전이된 고분자가 미세입자를 안정하게 붙잡고 있어서 주사기 안에서 미세입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통하여 주입된다.

즉, 다양한 종류의 온도 감응성을 나타내는 상전이 고분자들을 수용액에 용해시킨 고분자 용액을 매체로 사용한 주사주입제를 사용하고, 주사기 바늘의 내경을 조절하면 다양한 크기의 구형입자들을 쉽게 주사주입제로 적용하여 주사주입하는 방법으로 체 내에 주입할 수 있다.

본 발명에 따른 주사주입제는 미세입자와 고분자 용액을 쉽게 균일하게 섞을 수 있으며, 주사 주입시 미세입자가 일그러지거나 주사기 안에 남지 않고 큰 힘을 가하지 않아도 모두 주사기 밖으로 균일하게 주입될 수 있어 매우 효과적이다.

또한, 본 발명에 따른 주사주입제는 다양한 분야의 치료 용도로 사용될 수 있으며, 균일한 입자크기를 가지기 때문에 주사주입을 통해 손쉽게 적용부위에 도입이 가능하므로, 조직공학용 지지체 및 다양한 필러(filler: 성형보형물, 요실금 치료용 bulking agent 등)로서 매우 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 미세크기의 고분자 구형입자를 필요로 하는 화학 분야, 전기, 전자 분야 등에도 그 응용이 가능할 뿐만 아니라, 인공피부, 인공연골, 골 충진제, 성형 보형물 등을 제조하는 조직공학 분야에 폭넓은 응용이 가능하다.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하나, 이는 발명의 구체적 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1 <비다공성 입자/플루로닉 겔을 이용한 주사주입제>

주사주입 보조제로 사용하기 위해서 플루로닉 F127[Pluronic F127, PEO-PPO 공중합체]을 20 중량%의 수용액 상태로 제조하여 냉장 보관하였다. 참고적으로 20 중량% 플루로닉 F127은 22 ~ 23℃에서 졸(sol)에서 겔(gel) 상태로 상전이가 일어난다.

입자격리 용융법(isolated-particle melting method)으로 생분해성 고분자 폴리(ε-카프로락톤)을 이용하여 균일한 크기를 가지는 구형입자(50㎛< d <100㎛, 100㎛< d <200㎛, 200㎛< d <300㎛, 300㎛< d <425㎛, 425㎛< d < 500㎛, 여기에서 d는 고분자 입자의 평균직경)를 제조하였다.

이렇게 제조되어진 구형입자와 냉장 보관되어 있는 20 중량% 플루로닉 F127 용액을 일정비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.

상기의 주사 주입 방법과 주사주입된 주사주입제의 사진을 도 2(a)와 2(b)에 나타내었다.

도 2에 나타내었듯이, 졸-겔 상전이 고분자와 고분자 미세입자가 낮은 온도에서 균일하게 혼합되었으며, 겔 상태로 전이된 고분자가 미세입자를 안정하게 붙잡고 있어서 주사기 안에서 미세입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통과함을 관찰할 수 있었다.

실시예 2 <비다공성 입자/PEO-PLGA 겔을 이용한 주사주입제>

주사 주입 보조제로 사용하기 위해서 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체(70 : 30 몰비)를 30 중량%의 수용액 상태로 제작하여 냉장 보관하였다. 참고적으로 30 중량%의 상기 PEO-PLGA 공중합체는 23 ~ 25℃ 사이에서 졸(sol)에서 겔(gel) 상태로 상전이가 일어난다.

이렇게 제조되어진 구형입자와 냉장 보관되어 있는 30 중량% PEO-PLGA 공중합체 용액을 일정 비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃ 정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.

상기의 주사 주입 방법과 주사주입된 주사주입제는, 실시예 1에 의해 제조된 주사주입제와 동일하게 졸-겔 상전이 고분자와 고분자 미세입자가 낮은 온도에서 균일하게 혼합되었으며, 겔 상태로 전이된 고분자가 미세입자를 안정하게 붙잡고 있어서 주사기 안에서 미세입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통과함을 관찰할 수 있었다.

실시예 3 <다공성 입자/플루로닉 겔을 이용한 주사주입제>

열압착 미세분말 석출법으로 생분해성 고분자 폴리(ε-카프로락톤)을 이용하여 다공질 크기(50 ~ 100㎛)를 균일하게 한 다공성 구형입자(직경 425 ~ 500㎛)를 제조하였다. 이렇게 제조되어진 구형입자와 냉장 보관되어 있는 20 중량% 플루로닉 F127 용액을 일정비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃ 정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.

실시예 4 <다공성 입자/PEO-PLGA 겔을 이용한 주사주입제>

열압착 미세분말 석출법으로 생분해성 고분자 폴리(ε-카프로락톤)을 이용하여 다공질 크기(50 ~ 100㎛)를 균일하게 한 다공성 구형입자(직경 425 ~ 500㎛)를 제조하였다. 이렇게 제조되어진 구형입자와 냉장 보관되어 있는 30 중량% PEO-PLGA 공중합체 용액을 일정 비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.

실시예 5 <비다공성 입자/플루로닉/알긴산을 이용한 주사주입제>

주사주입 보조제로 사용된 플루로닉 F127[Pluronic F127, PEO-PPO 공중합체]의 체내 안정성을 부여하기 위해서, 플루로닉/알긴산(최종재료에 대해 플루로닉 F127은 20 중량%, 알긴산은 0.6 중량%, CaCl₂는 0.065 중량%를 가짐)을 수용액 상태로 제조하여 냉장 보관하였다. 참고적으로 20 중량% 플루로닉 F127은 22 ~ 23℃에서 졸(sol)에서 겔(gel) 상태로 상전이가 일어난다.

이렇게 제조되어진 구형입자와 냉장 보관되어 있는 20 중량% 플루로닉 F127 용액을 일정비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃ 정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.

실시예 6 <다공성 입자/플루로닉/알긴산을 이용한 주사주입제>

열압착 미세분말 석출법으로 생분해성 고분자 폴리(ε-카프로락톤)을 이용하여 다공질 크기(50 ~ 100㎛)를 균일하게 한 다공성 구형입자(직경 425 ~ 500㎛)를 제조하였다. 이렇게 제조되어진 구형입자와 냉장 보관되어 있는 30 중량% PEO-PLGA 공중합체 용액을 일정 비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃ 정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.

상기의 주사 주입 방법과 주사주입된 주사주입제는, 실시예 1에 의해 제조된 주사주입제와 동일하게 졸-겔 상전이 고분자와 고분자 미세입자가 낮은 온도에서 균일하게 혼합되었으며, 겔 상태로 전이된 고분자가 미세입자를 안정하게 붙잡 고 있어서 주사기 안에서 미세입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통과함을 관찰할 수 있었다.

실시예 7 <비다공성 미세입자의 제조>

고분자인 폴리카프로락톤(PCL, 녹는점: 60℃)을 동결 분쇄기(Freezer mill, SPEX 6750, USA CentiPrep Inc.)을 이용하여 마이크로 단위로 입자를 분쇄한 후, 이를 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 아래와 같이 분리된 불균일한 형태를 가지는 고분자 입자를 얻었다. 50㎛< d <100㎛, 100㎛< d <200㎛, 200㎛< d <300㎛, 300㎛< d <425㎛, 425㎛< d < 500㎛, 여기에서 d는 고분자 입자의 평균직경이다. 위와 같이 4개 분포의 크기로 분리된 4 종류의 고분자 입자 각각과 플루로닉 F127을 17.5 중량%로 포함하는 졸 상의 고분자 매트릭스 수용액에 1 : 50 중량비로 혼합(4℃), 및 고분자 입자를 고분자 매트릭스인 플루로닉 F127 내부에 분산시켜서 고분자 입자가 분산된 졸 상의 고분자 매트릭스 수용액을 4개 만들었다. 상기 졸 상의 고분자 매트릭스 수용액을 상온(25℃)에서 1시간 동안 방치하여 겔 상으로 유도하였다. 이 때, 졸-겔 상전이 온도(LCST, lower critical solution temperature)는 대략 25℃(도 1)로서, 각각의 고분자 입자들이 상기 겔 상의 고분자 매트릭스 수용액에 독립적으로 분산되어 균일하게 분포하게 된다.

이렇게 제조된 고분자 입자가 분산된 겔 상의 고분자 매트릭스 수용액을 PCL의 용융점 이상의 온도인 65℃로 예열된 항온조에서 30분간 위치시켰다. 그 다음 상기 겔 상의 매트릭스 수용액을 65℃로 예열된 항온조에서 보관하는 동안, 고분자 입자인 PCL 입자들이 겔 상의 고분자 매트릭스 내부에서 용융과 동시에 주변 입자와의 접촉없이 열역학적으로 안정한 구형으로 변하게 된다. 상기 용융 및 구형화 과정 후, 상기 겔 상의 고분자 매트릭스 수용액을 1시간 동안 상온에서 식히고, 4℃에서 겔 상의 고분자 매트릭스를 졸 화시켰다. 24시간 동안 4℃의 물로 세척하여 고분자 매트릭스인 플루로닉 F127 매트릭스를 완전히 제거하였다. 제거 후, 남은 PCL 구형입자를 상온의 진공오븐에서 하루동안 건조하여 균일한 입자크기를 가지는 PCL 구형입자를 얻었다.

상기에서 분쇄된 입자 및 제조된 구형입자의 형태를 전자주사 전자현미경(SEM)을 통해 관찰하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었으며, 이들의 입자크기 및 분포도를 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 분쇄된 고분자 입자 및 구형 입자의 형태와 직경은 전자주사현미경 측정 및 측정된 사진의 이미지 분석 프로그램을 이용하여 측정하였다.

[표 1]

분쇄된 입자의 직경 (㎛)	구형 입자의 직경(㎛) 및 수득률(%)
분쇄된 입자의 직경 (㎛)	d<100	100<d<200	200<d<300	300<d<425	425<d<500	d>500
100<d<200	~ 3	~ 95	~ 2	-	-	-
200<d<300	-	~ 2	~ 97	~ 1	-	-
300<d<425	-	-	~ 2	~ 95	~ 3	-
425<d<500	-	-	-	~ 3	~ 96	~ 1

상기 표 1에서 살펴본 바와 같이, 얻고자 하는 크기의 불규칙한 형태의 고분자 입자를 사용하여 본 발명의 제조방법으로 구형입자를 제조하면, 90% 이상의 높은 수득률로 얻고자 하는 크기의 구형 입자를 제조할 수 있음을 알 수 있다.

실시예 8 <요실금 치료 용도 실험>

<주사주입제의 제조 및 체내 주입>

실시예 1에서 제조된 폴리(ε-카프로락톤) 비다공성 구형입자와 플루로닉 F127 혼합 주사주입제의 조직 친화성과 조직 침투성을 평가하기 위하여, 실시예 1의 주사주입제를 유전자 조작된 털이 없는 쥐(hairless mice)의 등에 주사 주입하여 관찰하였다.

먼저 틸레타민/졸라제팜(tiletamine/zolazepam; Zoletil 50, Virbac Laboratories, France) 10 mg/kg과 2% 염산질라진(xylazine hydrochloride; Rumpun, Byely Co., Korea) 2 mg/kg을 혼합한 후, 쥐의 하복부에 주사하여 마취를 시행하였다. 마취된 쥐의 등에 제조된 폴리(ε-카프로락톤) 비다공성 구형입자와 플루로닉 F127 혼합 주사주입제를 0.1 ml 주입한 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 주사주입제가 균일하고 안정하게 체내에 도입됨과 일정시간 후에도 그 부피가 유지되는 즉, 우수한 필러제(요실금 치료제, 성형보형물 등)로의 특성을 가짐을 확인할 수 있었다.

비교예 1

상기 제조된 비다공성 구형입자와 주사주입 보조제로서 점도가 낮은 완충용액(PBS-phosphate buffered saline)을 1 : 1 부피비로 혼합하여 주사주입한 후 양상을 도 5의 (a)로 나타내었다.

비교예 2

비교예 1에서 사용한 비다공성 구형입자와 주사주입 보조제로서 점도가 높은 알긴산(alginic acid) 용액을 1 : 1 부피비로 혼합하여 주사주입한 후 그 양상을 도 5의 (b)로 나타내었다.

도 5의 (a) 및 (b)에 나타낸 바와 같이, 점도가 낮은 완충용액을 사용하였을 때 다공성 구형입자는 주사기 안에서 일그러지고 막힘으로써 주사기 바늘을 빠져나오지 못하고 완충용액만 또는 일부의 다공성 구형입자만 바늘을 통해 주입되고 있음을 관찰할 수 있었고, 또한 높은 점도의 알긴산 용액을 사용하였을 때, 알긴산 용액의 높은 점도로 인해 비다공성 구형입자와의 혼합이 어렵고 균일하지 못하여 바늘을 통해 약간의 구형입자는 주입되지만 불균일한 상태임을 관찰할 수 있었다.

상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명하였지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

도 1은 플루로닉 F68과 플루로닉 F127의 비율, 농도에 따른 졸-겔 상전이 현상을 보여주는 사진이다.

도 2의 (a)는 본 발명의 실시예 1의 상전이 고분자를 이용한 주사주입제를 사용하여 미세입자를 주사주입하는 모식도를 보여주는 그림이고, (b)는 본 발명의 실시예 1의 상전이 고분자를 주사주입제로 사용하여 다공성 미세입자를 주사주입한 결과를 보여주는 사진이다.

도 3은 실시예 7에 의해 제조된 구형입자를 나타낸 주사전자현미경(SEM) 사진으로서, 고분자 입자의 크기에 따라 구형입자의 크기가 조절됨을 보여주는 결과이다.

도 4는 본 발명의 실시예 8에 의해 주사주입된 다공성 미세입자의 동물실험에 의한 균일한 초기 주입 및 일정기간 안정한 부피를 유지하는 결과를 보여주는 사진이다.

도 5의 (a)는 본 발명의 비교예 1의 낮은 점도의 주사주입 보조제를 이용하여 구형입자를 주사주입한 것을 보여주는 사진이고, (b)는 본 발명의 비교예 2의 높은 점도의 주사주입 보조제를 이용하여 구형입자를 주사주입한 것을 보여주는 사진이다.

Claims

생분해성 고분자 입자, 및 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액을 포함하는 주사주입제로서

상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)- 폴리카프로락톤 (PCL) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물이며, 물에 용해 가능하며,

상기 생분해성 고분자 입자 및 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액은 혼합 시 체외에서 졸 상태를 이루고 겔 상태로 변환시킨 후, 체내에 도입하는 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 1 항에 있어서,

상기 생체적합성 고분자 수용액은 알긴산(alginic acid), 하이알룬산 (hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로우스(carboxymethyl cellulose), 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수용액 내에서 점성과 안정성을 부여하는 고분자 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 2 항에 있어서,

상기 수용액 내에서 점성과 안정성을 부여하는 고분자 혼합물을 가교하여 사 용하되, 이 때 가교제로는 Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺ 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 양이온, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 및 폴리-엘-라이신 (poly-L-lysine) 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 1 항에 있어서,

상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자와 물은 0.01 ~ 0.5 : 1 중량비인 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 1 항에 있어서,

상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자는 평균분자량이 1,000 ~ 1,000,000 g/mol 인 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 1 항에 있어서,

상기 생분해성 고분자 입자는 폴리락틱산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid)), 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactine), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리하이드록시발러릭산(polyhydroxy-valeric acid), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), 폴리다이옥산온-카프로락톤 공중합체(poly(dioxanone-co-ε-caprolactone)), 폴리락틱산-카프로락톤 공 중합체(poly(lactic acid-co-ε-caprolactone)), 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체(polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), 폴리포스포에스터(poly(phosphoester)), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 및 키토산(chitosan)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 1 항에 있어서,

상기 생분해성 고분자 입자의 크기는 10 ~ 500㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 1 항에 있어서,

상기 고분자 수용액과 상기 생분해성 고분자 입자는 1 : 0.1 ~ 1.5 부피비인 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 생분해성 고분자 입자는

a) 불균일한 형태의 고분자 입자와 졸 상의 온도감응성 상전이 고분자 용액을 1 : 10 ~ 100 중량비로 혼합하여 졸 상의 고분자 용액 내에서 고분자 입자를 분산시키는 제 1 단계,

b) 상기 고분자 입자가 내부에 분산된 졸 상의 고분자 용액을 겔화시키는 제 2 단계,

c) 상기 겔화된 고분자 용액 내부에 분산된 고분자 입자를 용융시켜서 불규칙한 형태의 고분자 입자를 구형화시키는 제 3 단계,

d) 상기 구형화된 고분자 입자가 내부에 분산된 겔화된 고분자 용액을 재 졸화(용액화)시키는 제 4 단계, 및

e) 상기 재 졸화된 고분자 용액으로부터 고분자 구형입자를 분리 및 건조시키는 제 5 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 9 항에 있어서,

상기 온도감응성 상전이 고분자 용액은 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)- 폴리카프로락톤 (PCL) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 주사 주입제.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 주사주입제는 요실금 치료 또는 성형 보형물 필러제의 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 9 항에 있어서,

상기 주사주입제는 요실금 치료 또는 성형 보형물 필러제의 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 주사주입제.
제 10 항에 있어서,

상기 주사주입제는 요실금 치료 또는 성형 보형물 필러제의 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 주사주입제.