CN106170309A - 用于维持填充剂功效的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明系提供用于长时间维持填充剂的功效的肠胃外组合物该肠胃外组合物包含作为活性成分的水解胶原蛋白。由于本发明的组合物可长时间维持透明质酸填充剂的功效，因此用较少次数的填充剂治疗也能维持填充剂的功效，也可以减轻皮肤刺激。此外，由于本发明的组合物可利用简单的肠胃外给药来直接注入皮肤内，可立即达到效果。

Description

用于维持填充剂功效的组合物
【技术领域】
本发明涉及用于长时间维持填充剂功效的肠胃外组合物。
【背景技术】
注入活组织的物质应为无毒性的，且于达到想要的功效的后，该物质应可被新陈代谢活动降解并被排出体外。目前，为了化妆目的而植入皮肤组织的特定物质快速增加中。已知常被用于上述目的的透明质酸，不论浓度或成分类型，可于注射或植入后数日内被代谢掉并排出体外。为了要长时间维持期望的化妆作用，必须克服透明质酸于人体中短时间内被代谢掉的问题。因此，有需要发展一种可维持数月或更长的新式填充物质。
【相关文献】
【非专利文献】
(非专利文献1)STEED,D.L.等，CLIN.PLAST.SURG.25，397，1998。
【发明内容】
技术问题
本发明在于提供一种组合物，该组合物在完成透明质酸填充剂的填充剂治疗后可长时间维持透明质酸填充剂的功效。
技术方法
在一方面，本发明提供用于维持透明质酸填充剂的功效的肠胃外组合物、用于促进透明质酸合成的肠胃外组合物以及用于抑制透明质酸酶的活性的肠胃外组合物，所述组合物含有作为活性成分的水解胶原蛋白(collagen hydrolysate)。
在另一方面，本发明提供用于填充剂治疗的成套工具，其包含含有透明质酸和作为活性成分的水解胶原蛋白的填充剂组合物。
有益效果
由于本发明的组合物可促进透明质酸的合成且抑制透明质酸酶的活性，该组合物有助于长时间维持透明质酸填充剂的功效。因此，通过较少次数的填充剂治疗即可维持填充剂的功效，且还可减轻皮肤刺激。此外，由于本发明的组合物可利用简单的肠胃外给药来直接注入皮肤内，可立即达到效果。
【附图说明】
图1展示了通过用胶原蛋白肽处理后的透明质酸合成的增加程度。
【具体实施方式】
在一方面，本发明涉及用于维持透明质酸填充剂的功效的肠胃外组合物，该组合物含有作为活性成分的水解胶原蛋白。
胶原蛋白是一种硬蛋白质，其包含少量的糖分。胶原蛋白为结缔组织的主要成分，占了哺乳动物全身蛋白质的约30重量％。胶原蛋白在动物的真皮、软骨等处呈现细纤维的型态，且多条胶原蛋白细纤维形成胶原纤维。组成纤维的基本单位为分子量约有300,000的原胶原，其长约280nm、直径约1.5nm。
根据本发明的组成物待被注入皮肤后可在更长时间内更自然地维持透明质酸填充剂。
在另一方面，本发明涉及用于促进透明质酸合成的肠胃外组合物，该组合物含有作为活性成分的水解胶原蛋白。
所述水解胶原蛋白可促进透明质酸的合成，并增强那些参与透明质酸合成的酶活蛋白质的活性或量。
在另一方面，本发明涉及用于抑制透明质酸酶的活性的肠胃外组合物，该组合物含有作为活性成分的水解胶原蛋白。
所述水解胶原蛋白可通过抑制透明质酸酶的活性或降低透明质酸酶的量来抑制透明质酸的降解。因此，透明质酸的合成可得以提升，且所述填充剂的功效也可得到长时间的维持。
此时，所述水解胶原蛋白可包括胶原蛋白肽，具体为胶原三肽。
在本发明中，所述胶原蛋白肽不受特别限定，只要肽的分子量为500至1000道尔顿(Da)且其中氨基酸是通过肽键相连即可。
在本发明中，所述水解胶原蛋白是指由胶原蛋白进行水解所获得的物质，包含有平均分子量为500至5,000Da的肽。
此外，在本发明的组合物中，所述水解胶原蛋白可含有占所述水解胶原蛋白总重量的10重量％或以上的量的胶原三肽。然而，不限于此，所述胶原三肽的含量可以为7％或以上、9％或以上、11％或以上、13％或以上、15％或以上，或19％或以上。
在本发明中，“透明质酸填充剂(hyaluronic acid filler)”可指包含有作为主成分的透明质酸(HA)的填充剂。所述透明质酸是由氨基酸及糖醛酸(uronic acids)组成的复合多糖的一种，且是由N-乙酰氨基葡糖及葡糖醛酸组成的高分子化合物。所述填充剂可指能直接注入或插入皮肤内以填充皱纹、凹陷性疤痕等的替代材料。可基于多种目的使用所述填充剂，不受限制，包括缓解皮肤皱纹、保湿补水等。所述填充剂可注射于身体的任何部分内，特别地包括脸部、颈部等。
在本发明中，“维持填充剂的功效”意指所注射的填充剂得到更缓慢的降解，又或指通过促进活体内的透明质酸的合成来增加作为填充剂的主要成分的透明质酸的含量。
本发明的组合物系有用的，因其可长时间维持填充剂的功效，该功效包括但不限于缓解皮肤皱纹、补充水分等。具体地，由于可增加所述填充剂的注射周期，从而本发明的组合物的优势在于能减少皮肤刺激且较为经济。
在本发明中，“肠胃外”意指任何非口服路径的给药法。具体地，其可以为，但不限于，经皮给药、局部给药或皮下给药。
根据本发明的组合物可含有占所述组合物总重量的0.01-50重量％的水解胶原蛋白。在此范围内，所述组合物可通过促进透明质酸的合成来长时间维持透明质酸填充剂的功效。此时，根据本发明的组合物可含有占所述组合物总重量的0.05-48重量％、0.1-46重量％、0.5-44重量％、1-42重量％或5-40重量％的量的所述水解胶原蛋白。
具体地，所述胶原三肽可包括胶原三肽甘氨酸(Gly)-X-Y，其中X与Y可为天然存在的氨基酸。所述X和Y可以为相同或不同的氨基酸。
在本发明的组合物中，所述水解胶原蛋白可含有所述胶原三肽Gly-X-Y。
在本发明的组合物中，所述X与所述Y可以为相同或不同的氨基酸，并且氨基酸可选自甘氨酸(glycine,Gly)、丙氨酸(alanine,Ala)、缬氨酸(valine,Val)、亮氨酸(leucine,Leu)、异亮氨酸(isoleucine,Ile)、苏氨酸(threonine,Thr)、丝氨酸(serine,Ser)、半胱氨酸(cysteine,Cys)、甲硫氨酸(methionine,Met)、天冬氨酸(aspartic acid,Asp)、天冬酰氨(asparagine,Asn)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)、谷氨酰胺(glutamine,Gln)、赖氨酸(lysine,Lys)、精氨酸(arginine,Arg)、组氨酸(histidine,His)、苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)、酪氨酸(tyrosine,Tyr)、色氨酸(tryptophan,Trp)及脯氨酸(proline,Pro)。
具体地，所述胶原三肽可包括甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸，其中X为脯氨酸且Y为羟脯氨酸，但不限于此。
根据本发明的组合物可以为药物组合物。
根据本发明的药物组合物可被制备为固态、半固态或液态剂型，以通过在活性成分中加入常用的有机或无机载体来进行肠胃外给药。
所述肠胃外给药的剂型可为注射剂、滴液、药膏、洗剂、喷剂、悬浮液、乳液及栓剂等。本发明的活性成分可通过使用表面活性剂、赋形剂、着色剂、香料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂或其他常用的佐剂，且依常用的方法轻易地制备成所期望的剂型。
根据本发明的药物组合物可肠胃外给药，例如，局部给药、经皮给药或皮下给药等。
所述活性成分的剂量会根据受试者的年龄、性别及体重、待处理的特殊疾病或病理状态及其严重程度、给药途径、或诊断者的判断等而改变。所述剂量系由本领域的技术人员考虑上述因素来决定。通常的剂量可以为0.001至2,000mg/kg/天，更具体为0.5至1500mg/kg/天。
本发明的药物组合物可被用来去除或减轻疤痕，或用来重建、修复受损或被破坏的皮肤组织。疤痕或受损/被破坏的皮肤组织意指因为各种原因而在皮肤上留下的痕迹，例如，疤痕或受损/被破坏的皮肤组织可指皮肤上的凹陷。例如，它们可包含烧伤、创伤等。
根据本发明的组合物可以为化妆品组合物。
根据本发明的化妆品组合物可制备成适于局部施用的任何剂型。举例而言，可将所述化妆品组合物制备成溶液、悬浮液、乳液、膏、凝胶、霜、洗剂、粉末、皂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉底、粉底液、蜡粉底、喷雾剂等。具体地，可将所述化妆品组合物制备成水包油型乳液、油包水型乳液、固体、粉末、泡沫、柔肤水、收敛水、滋养水、眼霜、滋养霜、按摩霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、精油或面膜等。上述化妆品组合物的剂型可根据本领域常用的方法制成。
除了所述活性成分外，根据本发明的化妆品组合物在不影响所述活性成分的功效的范围内还可包含其他提供协同作用的成分。此外，根据本发明的化妆品组合物可进一步包含湿润剂、软化剂、紫外光吸收剂、防腐剂、稳定剂、灭菌剂、抗氧化剂、酸碱值调节剂、有机或无机着色剂、芳香剂、冷却剂或止汗剂。在不影响本发明的目的或功效的范围内，上述成分的量可由本领域的技术人员容易地确定。上述成分的量可占所述组合物总重量的0.01重量％至5重量％，具体为0.01重量％至3重量％。
在另一方面，本发明涉及用于填充剂治疗的成套工具，该成套工具含有：包含透明质酸的填充剂组合物；以及含有作为活性成分的水解胶原蛋白的组合物。
所述填充剂组合物可以为注射剂。
根据本发明的成套工具可进一步包括说明书，该说明书指示了所述填充剂组合物可以注射方式进行给药，且含有水解胶原蛋白的所述组合物可以经皮给药。
所述填充剂可被涂抹在皮肤上而被吸收进入皮肤，或者可被插进皮肤内。例如，所述填充剂组合物的给药(以下均称为填充剂治疗)可通过注射来将含有透明质酸填充剂的组合物进行给药，且注射次数不受限制。
根据本发明的含有水解胶原蛋白的组合物可在填充剂治疗前使用。
此时，所述说明书可指示，在将含有水解胶原蛋白的组合物经皮给药1-50天后将所述填充剂组合物注射给药。
举例来说，在将含有水解胶原蛋白的组合物经皮给药1至50天、10至50天、10至40天、10至30天、10至20天、20至50天、20至40天、20至30天、25至45天、25至35天、30至50天或30至40天后，注射所述填充剂。
此外，在所述填充剂治疗的同时、之后或前后，可以使用所述含有水解胶原蛋白的组合物。
具体地，在注射所述填充剂1至20天、1至15天、1至10天、1至5天、1至4天、1至3天、或1至2天后可进行经皮给药。又或者，在所述填充剂治疗后24小时内、20小时内、15小时内、10小时内、5小时内、3小时内或1小时内，将水解胶原蛋白经皮给药。
所述水解胶原蛋白可延长填充剂效用的持续时间。
下面，将通过实施例详述本发明。然而，以下的实施例仅是用来说明本发明的用途，其可被本发明所属技术领域中具通常知识者明白地了解，而本发明的范围并不限于这些实施例。
【制备实施例1】胶原蛋白肽的制备
从Jellice(HATC，Jellice Co.，日本)购得的在本发明中用作活性成分的胶原蛋白肽包含15％或以上的三肽，如甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸。
【测试实施例1】角质形成细胞(keratinocyte)中的透明质酸(HA)合成的促进能力
在37℃、5％CO2的条件下，在DMEM培养基中培养人源HaCaT角质形成细胞(DrN.E.Fusenig，Deutsches Krebsforschungszentrum，海德堡市，德国)，该DMEM培养基包含10％胎牛血清(FBS)。这些细胞被培养在96孔板上。当达到80％融合后，用不含FBS的培养基取代上述培养基，然后培养所述细胞24小时。接着，用制备实施例1的胶原蛋白肽处理所述细胞，在磷酸盐缓冲液(PBS)中稀释200倍，而获得100ppm或200ppm的最终浓度，然后培养24小时。待24小时后，回收所述培养基，然后用在透明质酸(HR)测定。通过利用剩余的细胞则进行细胞存活率定量(CCK8)测定。
可根据所述成套工具制造商的指南来进行CCK8测定(Dojindo)及透明质酸测定(Echelon)。通过用细胞存活率值(cell viability value)除以所定量的透明质酸值来进行校正。
结果，如图1所示，与未经胶原蛋白肽处理的对照组相比，经所述胶原蛋白肽处理的组显示出透明质酸的合成增加了30-44％。所述透明质酸合成的促进能力与所述胶原蛋白肽的浓度成正比。因此，可确认所述胶原蛋白肽在皮肤细胞中可以促进透明质酸的合成。
【测试实施例2】抑制透明质酸酶活性的能力
研究抑制透明质酸酶的活性的效果，以确定作为填充剂的主要成分的透明质酸的水解是否有被抑制。
将20μL的胶原蛋白肽加入到50μL的0.1M透明质酸酶溶液(7,900单位/mL)中，直至最终浓度达到0.2、0.4、0.6、0.8或1.0mg/mL。待混合200μL的12.5mM CaCl2来活化所述酶后，在37℃的水溶液中孵化20分钟。对于所述对照组，代替所述胶原蛋白肽来加入蒸馏水，然后在水溶液中孵化20分钟。待加入250μL的0.1M透明质酸溶液(12mg/5mL)至经Ca2+活化的所述透明质酸酶溶液后，再次在水溶液中孵化40分钟。待孵化后，将100μL的0.4N NaOH溶液与100μL的0.4M四硼酸钾加入至所述反应混合物中，然后在沸水浴中培养3分钟后进行冷却。待将3.2mL二甲氨基苯甲醛溶液(4g p-二甲氨基苯甲醛、350mL 100％醋酸及50mL的10NHCl的混合物)加入至被冷却的反应混合物中，然后在37℃的水中孵化20分钟后，在585nm下测量吸光率。
从表1中所示，所述胶原蛋白肽显示出优秀的抑制透明质酸酶活性的效果。所述效果取决于所述胶原蛋白肽的浓度。
【表1】
胶原蛋白肽的浓度(mg/mL) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
透明质酸酶活性的抑制(％) 30.4 32.8 48.6 75.2 82.4
【测试实施例3】活体组织中维持透明质酸填充剂的能力
进行临床测试，以研究施用含胶原蛋白的化妆品对透明质酸填充剂功效的持续时间。
挑选6位有需要改善鼻唇沟的女性，分成对照组和测试组。每组各有3(n＝3)名。测试组的受试者脸上施用含胶原蛋白的化妆品达一个月，而对照组的受试者脸上不施用含胶原蛋白的化妆品。待一个月后，向两侧鼻唇沟注射一次透明质酸填充剂，待注射15天、1个月、2个月及3个月后进行临床评估。临床评估是由专家根据5点皱纹严重程度分级(wrinkleseverity rating scale，WSRS)用视觉进行检查。评估结果如表2所示。在表2中，分数越低，表示可辨认的皱纹越少。
【表2】
对照组 测试组
注射前 4.67 4.67
15天后 1.00 1.00
一个月后 2.33 1.33
二个月后 3.33 2.33
三个月后 3.67 2.67
由表2可看出，测试组相较于对照组在注射所述填充剂后显示更低的分数。由此能确认，即使经过一段时间以后，通过给药本发明的组合物，能够维持所注入的填充剂的功效或延缓功效的衰减。
此外，根据全球审美改善分级(global aesthetic improvement scale，GAIS)，对参与了所述测试的受试者进行满意度调查。调查结果如表3所示。
【表3】
对照组 测试组
非常满意 n＝1
稍微满意 n＝2
平均 n＝2
稍微不满意 n＝1
非常不满意
如表3所示，测试组随着所述填充剂的功效维持更长时间而表现出满意感，反之对照组的满意度则低于平均。
下面，将通过剂型实施例描述本发明。然而，以下的剂型实施例仅用于说明之目的，且本领域的技术人员应当理解的是，本发明的范围不受限于这些剂型实施例。
【剂型实施例1】柔肤水(化妆水)
【表4】
成分 含量(wt％)
制备实施例1的胶原蛋白肽 0.1
甘油 3.0
丁二醇 2.0
丙二醇 2.0
聚羧乙烯 0.1
PEG-12壬基苯基醚 0.2
聚山梨醇酯80 0.4
乙醇 10.0
三乙醇胺 0.1
防腐剂、着色剂及芳香剂 适量
纯净水 余量
【剂型实施例2】滋养水(营养水)
【表5】
成分 含量(wt％)
制备实施例1的胶原蛋白肽 0.5
甘油 3.0
丁二醇 3.0
丙二醇 3.0
聚羧乙烯 0.1
蜂蜡 4.0
聚山梨醇酯60 1.5
辛酸/癸酸甘油三酯 5.0
角鲨烷 5.0
失水山梨醇倍半油酸酯 1.5
液态石蜡 0.5
鲸蜡醇 1.0
三乙醇胺 0.2
防腐剂、着色剂及芳香剂 适量
纯净水 余量
【剂型实施例3】滋养霜
【表6】
成分 含量(wt％)
制备实施例1的胶原蛋白肽 1.0
甘油 3.0
丁二醇 3.0
液态石蜡 7.0
β-葡聚糖 7.0
卡波姆(Carbomer) 0.1
辛酸/癸酸甘油三酯 3.0
角鲨烷 5.0
鲸蜡硬脂基葡糖苷 1.5
山梨坦硬脂酸酯 0.4
聚山梨醇酯60 1.2
三乙醇胺 0.1
防腐剂、着色剂及芳香剂 适量
纯净水 余量
【剂型实施例4】按摩霜
【表7】
成分 含量(wt％)
制备实施例1的胶原蛋白肽 1.5
甘油 8.0
丁二醇 4.0
液态石蜡 45.0
β-葡聚糖 7.0
卡波姆 0.1
辛酸/癸酸甘油三酯 3.0
蜂蜡 4.0
鲸蜡硬脂基葡糖苷 1.5
失水山梨醇倍半油酸酯 0.9
凡士林 3.0
石蜡 1.5
防腐剂、着色剂及芳香剂 适量
纯净水 余量
【剂型实施例5】面膜
【表8】
成分 含量(wt％)
制备实施例1的胶原蛋白肽 0.1
甘油 4.0
聚乙烯醇 15.0
透明质酸提取物 5.0
β-葡聚糖 7.0
尿囊素 0.1
壬基苯基醚 0.4
聚山梨醇酯60 1.2
乙醇防腐剂 6.0
防腐剂、着色剂及芳香剂 适量
纯净水 余量
【剂型实施例6】软膏
【表9】
成分 含量(wt％)
制备实施例1的胶原蛋白肽 0.1
甘油 8.0
丁二醇 4.0
液态石蜡 15.0
β-葡聚糖 7.0
卡波姆 0.1
辛酸/癸酸甘油三酯 3.0
角鲨烷 1.0
鲸蜡硬脂基葡糖苷 1.5
山梨坦硬脂酸酯 0.4
鲸蜡醇 1.0
蜂蜡 4.0
防腐剂、着色剂及芳香剂 适量
纯净水 余量
【剂型实施例7】注射剂
制备实施例1的胶原蛋白肽 200mg
注射用无菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
根据常用的注射剂制备方法，以上述成分制备每安瓿(2mL)的注射剂。
虽然前述内容均直接以所揭露的具体实施例进行说明，但在不偏离本发明的基础精神之下，本发明的范围可设计其他更进一步的具体实施例，以致使其涵盖所有可能的改变以及具相等性的安排。

Claims (17)

1.用于维持透明质酸填充剂的功效的肠胃外组合物，其包含作为活性成分的水解胶原蛋白。
2.用于促进透明质酸合成的肠胃外组合物，其包含作为活性成分的水解胶原蛋白。
3.用于抑制透明质酸酶的活性的肠胃外组合物，其包含作为活性成分的水解胶原蛋白。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述水解胶原蛋白包含胶原三肽。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述胶原三肽的含量占所述水解胶原蛋白总重量的10重量％或以上。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述胶原三肽的含量占所述水解胶原蛋白总重量的15重量％或以上。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含占所述组合物总重量的0.01-50重量％的水解胶原蛋白。
8.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述胶原三肽包含胶原三肽甘氨酸(Gly)-X-Y，其中所述X和所述Y为氨基酸。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述X与所述Y为相同或不同，其中所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、天冬酰氨、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸及脯氨酸。
10.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述X与所述Y为相同或不同，其中所述氨基酸选自脯氨酸和羟脯氨酸。
11.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述X为脯氨酸，所述Y为羟脯氨酸。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为化妆品组合物。
14.用于填充剂治疗的成套工具，其包含：
含有透明质酸的填充剂组合物；以及
根据权利要求1至3中任一项所述的包含水解胶原蛋白的组合物。
15.根据权利要求14所述的成套工具，其特征在于，所述填充剂组合物为注射剂型。
16.根据权利要求14所述的成套工具，其特征在于，所述成套工具进一步包括说明书，所述说明书指示，所述填充剂组合物是通过注射进行给药，且将所述包含水解胶原蛋白的组合物进行经皮给药。
17.根据权利要求16所述的成套工具，其特征在于，所述说明书指示，在经皮给药所述包含水解胶原蛋白的组合物达20-40天后，通过注射来给药所述填充剂组合物。
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