CN113134075A - 一种抗菌肽乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗菌肽乳膏及其制备方法。所述抗菌肽乳膏包括下述质量百分含量的组分：抗菌肽0.1％～2％、基质25％～50％，保湿剂40％～60％，防腐剂2％～10％、增稠剂0％～25％。本发明中用到的辅料简单易得，制备方法简单。抗菌肽乳膏具有杀菌效果好，稳定性好，适用于致病菌尤其是耐药菌引起的各种感染。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种抗菌肽乳膏及其制备方法。
背景技术
随着经济水平的不断发展，人们对生活质量的要求不断提高，对于局部组织的感染如皮肤的划伤，破损，烫伤，脓疮等引起的感染，人们往往会优先选择用一种比较便捷的方式去解决。但由于人类长期不合理使用抗生素，导致细菌产生耐药性，出现“超级细菌”甚至“超超级细菌”，严重危害人类键康。
随着生物医药技术的发展，抗菌肽已成为医学领域的新星，这类活性多肽以细胞膜为主要靶点，致使细胞膜丧失其屏障功能。多数抗菌肽具有广谱抗菌的特点，还具有抗病毒、抗寄生虫、抗癌等多种生物学功能，被认为是抗生素的最佳替代品之一。但抗菌肽稳定性相对较差，需要开发一种能够使抗菌肽稳定且能够维持抗菌肽的抗菌活性的制剂。
乳膏是药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂散剂，具有直接作用于创面处、持续药效、易于控制剂量等优点。开发抗菌肽乳膏可改善抗菌肽的稳定性，局部用药后药物持续作用时间较长，进而提高抗菌肽的抗菌疗效。CN111437246A专利中公开了一种尿素维E乳膏的制备方法(分别制备油相和水相，然后两相混合)，可改善乳膏的乳化效果，解决油水分离的现象。此外，CN110237025A公开了一种克霉唑乳膏的制备方法，具有制备工艺简便，性质稳定等优点。CN111494603A公开了一种抗菌肽(蜂毒素MPX)纳米软膏的制备方法，具有生物相溶性及稳定性较好，局部用药后滞留时间长，对药物释放具有缓释及控释作用。
发明内容
本发明提供了一种抗菌肽乳膏，用于致病菌尤其是耐药菌引起的各种感染如组织表面感染，皮肤感染等，用于解决抗生素替代药物的问题，缓解广大患者因抗药性带来的痛苦。结合抗菌肽的理化性质，开发了抗菌肽乳膏。
本发明所提供的抗菌肽乳膏，包括下述质量百分含量的组分：抗菌肽0.1％～2％、基质25％～50％，保湿剂40％～60％，防腐剂2％～10％、增稠剂0％～25％。
其中，所述抗菌肽为如下通式的多肽：
区段甲-I-A-Ⅱ-区段乙；
I选自下述任意氨基酸残基：L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、甘氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-赖氨酸及D-赖氨酸(L-和D-光学异构形式的L、A、S、V和K，以及G)；
Ⅱ选自下述任意氨基酸残基：选自下述任意氨基酸残基：L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、甘氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-赖氨酸及D-赖氨酸(L-和D-光学异构形式的L、A、S、V和K，以及G)；
区段甲如SEQ ID No：1所示，其序列为：KWKSFLKTFK；
区段乙如SEQ ID No：2所示，其序列为：KTVLHTALKAISS；
A代表丙氨酸残基；
所述通式中，方向为自N端至C端。
优选的，所述抗菌肽为NAL以及D-NAL。
所述NAL具有SEQ ID No：3的序列，其氨基酸序列为：KWKSFLKTFKSAAKTVLHTALKAISS；
所述D-NAL具有SEQ ID No：4的序列，其氨基酸序列为：KWKSFLKTFKSAAKTVLHTALKAISS(除了第13位的A为L构型外，所有氨基酸都是D-构型)。
优选的，所述抗菌肽乳膏，包括下述质量百分含量的组分：抗菌肽0.1％～2％、基质30％～40％，保湿剂40％～60％，防腐剂2％～5％、增稠剂0％～25％。
进一步的，所述基质选自下述至少一种：硬脂醇、聚乙二醇4000、白凡士林、聚山梨酯80；
优选的，所述基质选自硬脂醇和下述至少一种物质的混合物：聚乙二醇4000、白凡士林、聚山梨酯80；
具体的，所述基质可为硬脂醇和聚乙二醇4000按照质量比30:10的混合物；或硬脂醇和聚乙二醇4000按照质量比25:8的混合物；或硬脂醇、白凡士林、聚山梨酯80按照质量比10:15:13的混合物；或硬脂醇和聚山梨酯80按照质量比15:15的混合物。
进一步的，所述保湿剂选自丙二醇和/或甘油；
进一步的，所述防腐剂选自苯甲醇和/或羟苯乙酯。
进一步的，所述增稠剂可选自单硬脂酸甘油酯。
本发明还提供了上述抗菌肽乳膏的制备方法。
本发明所提供的抗菌肽乳膏的制备方法，包括下述步骤：
1)将所述基质或所述基质和增稠剂加热至融化，搅拌均匀，得到体系1)；
2)将所述保湿剂和所述防腐剂加热至75～80℃，搅拌均匀，得到体系2)；
3)70～75℃条件下，将所述体系1)与所述体系2)混合，搅拌，然后加入抗菌肽进行均质，均质结束后转移至冷水浴中冷却至30℃以下，即得。
上述方法步骤1)中，所述融化的温度为70～75℃。
上述方法步骤3)中，所述搅拌的条件为：200～300rpm，搅拌至少15min。
上述方法步骤3)中，所述均质的条件为：2000～2500r/min均质10～15分钟。
本发明的抗菌肽具有活性强，用量少等优点。本发明提供的抗菌肽乳膏，适用于致病菌(如表皮葡萄球菌)尤其是耐药菌引起的各种感染如皮肤感染等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中使用的抗菌肽的序列(具有SEQ ID No：3的序列)能够通过人工合成。
实施例一、
抗菌肽乳膏1：
制备方法如下：
1)将硬脂醇和聚乙二醇4000加热至70～75℃融化，搅拌均匀备用；
2)将苯甲醇和丙二醇加热至75～80℃，搅拌均匀备用；
3)70～75℃条件下，将2)加入到1)中，开启搅拌200～300rpm，搅拌至少15min，备用；
4)70～75℃保温条件下，将抗菌肽加入3)中，开启均质搅拌(2500r/min)，均质10分钟，转移至冷水浴中冷却至30℃以下，分装。
实施例二、
抗菌肽乳膏2：
制备方法如下：
1)将硬脂醇和聚乙二醇4000加热至70～75℃融化，搅拌均匀备用；
2)将苯甲醇和丙二醇加热至75～80℃，搅拌均匀备用；
3)70～75℃条件下，将2)加入到1)中，开启搅拌200～300rpm，搅拌至少15min，备用；
4)70～75℃保温条件下，将抗菌肽加入3)中，开启均质搅拌(2500r/min)，均质10分钟，转移至冷水浴中冷却至30℃以下，分装。
实施例三、
抗菌肽乳膏3：
1)将硬脂醇，白凡士林和聚山梨酯80加热至70～75℃融化，搅拌均匀备用；
2)将苯甲醇和丙二醇加热至75～80℃，搅拌均匀备用；
3)70～75℃条件下，将2)加入到1)中，开启搅拌200～300rpm，搅拌至少15min，备用；
4)70～75℃保温条件下，将抗菌肽加入3)中，开启均质搅拌(2500r/min)，均质10分钟，转移至冷水浴中冷却至30℃以下，分装。
实施例四、
抗菌肽乳膏4：
1)将硬脂醇，单硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80加热至70～75℃融化，搅拌均匀备用；
2)将甘油，丙二醇和羟苯乙酯加热至75～80℃，搅拌均匀备用；
3)70～75℃条件下，将2)加入到1)中，开启搅拌200～300rpm，搅拌至少15min，备用；
4)70～75℃保温条件下，将抗菌肽加入3)中，开启均质搅拌(2500r/min)，均质10分钟，转移至冷水浴中冷却至30℃以下，分装。
抗菌肽乳膏质量评价方法：
1)有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，取溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。有关物质及限度：面积归一化法总杂质不得超过3.0％。
2)含量：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，精密量取本品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含0.25mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取抗菌肽对照品(抗菌肽原料药)适量，同法测定。
以实施例一处方及实施例三进行了稳定性考察，结果见表1。
表1抗菌肽乳膏(25℃条件下)稳定性考察结果
由表1可见，实施例一和实施例三处方在25℃条件下，在3个月内抗菌肽的含量均能够维持在97％以上。
实施例五、抗菌肽乳膏抗皮肤感染试验
ICR小鼠，20±2g，雄性。按体重随机分组。每组10只，共5组，分为模型组，基质对照组，百多邦阳性对照组，抗菌肽实施例1制剂组，抗菌肽实施例3制剂组。普通级动物房饲养，喂以普通饲料，自由摄水，光照12小时明暗交替。
试验菌株：表皮葡萄球菌ATCC12228
抗感染皮肤外用剂：
实施例一和实施例三抗菌肽乳膏，空白乳膏基质(实施例三空白基质)，百多邦(中美史克)。
实验步骤
(1)取保存于液氮的表皮葡萄球菌菌株，接种于血液平板，37℃过夜培养。
(2)次日将生长于血平板的单个菌落接种于MH液体培养基中，于控温摇床中37℃震荡培养2h。
(3)将被测定菌液与0.5麦氏比浊标准液比色，稀释至5×106CFU/ml，备用。
(4)皮肤造模：将小鼠背部剪毛，脱毛膏脱毛，待毛全部褪去后，用600目砂纸打磨至渗血。渗血皮肤皮下注射浓度为5×106CFU/ml的菌液，0.1ml。
(5)给药：抗菌肽乳膏及空白基质的给药剂量均为1g，每天早晚各外用1次，连续3天一疗程。百多邦的给药剂量为1g，每天早晚各外用1次，连续3天一疗程。
(6)3天后，无菌取感染部位皮肤，按体积1:10稀释并研磨匀浆，取20μl涂皿，检测活菌并计数统计。
实验结果
感染皮肤检测结果见表2。
表2抗菌肽乳膏对表葡菌ATCC12228皮肤感染影响(CFU/皿n＝10)
由表2可知，抗菌肽乳膏与基质对照组以及模型组相比较效果明显，对抗表皮葡萄球菌皮肤感染效果较好，与阳性百多邦比较抗感染效果相当。
序列表
<110> 江苏普莱医药生物技术有限公司
<120> 一种抗菌肽乳膏及其制备方法
<130> GNCZJ211212
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Lys Trp Lys Ser Phe Leu Lys Thr Phe Lys
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Lys Thr Val Leu His Thr Ala Leu Lys Ala Ile Ser Ser
1 5 10
<210> 3
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Lys Trp Lys Ser Phe Leu Lys Thr Phe Lys Ser Ala Ala Lys Thr Val
1 5 10 15
Leu His Thr Ala Leu Lys Ala Ile Ser Ser
20 25
<210> 4
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Lys Trp Lys Ser Phe Leu Lys Thr Phe Lys Ser Ala Ala Lys Thr Val
1 5 10 15
Leu His Thr Ala Leu Lys Ala Ile Ser Ser
20 25
Claims (9)
1.一种抗菌肽乳膏，包括下述质量百分含量的组分：抗菌肽0.1％～2％、基质25％～50％，保湿剂40％～60％，防腐剂2％～10％、增稠剂0％～25％。
其中，所述抗菌肽为如下通式的多肽：
区段甲-I-A-Ⅱ-区段乙；
I选自下述任意氨基酸残基：L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、甘氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-赖氨酸及D-赖氨酸(L-和D-光学异构形式的L、A、S、V和K，以及G)；
Ⅱ选自下述任意氨基酸残基：选自下述任意氨基酸残基：L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、甘氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-赖氨酸及D-赖氨酸(L-和D-光学异构形式的L、A、S、V和K，以及G)；
区段甲如SEQ ID No：1所示，其序列为：KWKSFLKTFK；
区段乙如SEQ ID No：2所示，其序列为：KTVLHTALKAISS；
A代表丙氨酸残基；
所述通式中，方向为自N端至C端。
2.根据权利要求1所述的抗菌肽乳膏，其特征在于：所述抗菌肽为NAL或D-NAL；
所述NAL具有SEQ ID No：3的序列，其氨基酸序列为：KWKSFLKTFKSAAKTVLHTALKAISS；
所述D-NAL具有SEQ ID No：4的序列，其氨基酸序列为：KWKSFLKTFKSAAKTVLHTALKAISS，且除了第13位的A为L构型外，所有氨基酸都是D-构型。
3.根据权利要求1或2所述的抗菌肽乳膏，其特征在于：所述抗菌肽乳膏包括下述质量百分含量的组分：抗菌肽0.1％～2％、基质30％～40％，保湿剂40％～60％，防腐剂2％～5％、增稠剂0％～25％。
4.权利要求1-3中任一项所述的抗菌肽乳膏，其特征在于：所述基质选自下述至少一种：硬脂醇、聚乙二醇4000、白凡士林、聚山梨酯80；
优选的，所述基质选自硬脂醇和下述至少一种物质的混合物：聚乙二醇4000、白凡士林、聚山梨酯80；
所述保湿剂选自丙二醇和/或甘油；
所述防腐剂选自苯甲醇和/或羟苯乙酯。
所述增稠剂可选自单硬脂酸甘油酯。
5.权利要求1-4中任一项所述的抗菌肽乳膏，其特征在于：所述抗菌肽乳膏适用于治疗致病菌尤其是耐药菌引起的各种感染。
6.权利要求1-5中任一项所述抗菌肽乳膏的制备方法，包括下述步骤：
1)将所述基质或所述基质和增稠剂加热至融化，搅拌均匀，得到体系1)；
2)将所述保湿剂和所述防腐剂加热至75～80℃，搅拌均匀，得到体系2)；
3)70～75℃条件下，将所述体系1)与所述体系2)混合，搅拌，然后加入抗菌肽进行均质，均质结束后转移至冷水浴中冷却至30℃以下，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述融化的温度为70～75℃。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述搅拌的条件为：200～300rpm，搅拌至少15min。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述均质的条件为：2000～2500r/min均质10～15分钟。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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