KR102094407B1 - 하이브리드 하이드로젤 제조 방법, 이를 포함하는 주사제 제조 방법, 및 하이브리드 하이드로젤 - Google Patents

하이브리드 하이드로젤 제조 방법, 이를 포함하는 주사제 제조 방법, 및 하이브리드 하이드로젤 Download PDF

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이청천
리아 프리실라
곽민석
함정율
권한진
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Abstract

제1 생분해성 고분자 미세 입자를 제공하는 단계; 하이드록시기를 포함하는 제2 생분해성 고분자 및 물을 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계; 상기 제1 조성물에 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 분산시켜 제2 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 제2 조성물에 가교제를 첨가하여 생분해성 하이드로젤을 준비하는 단계;를 포함하는, 하이브리드 하이드로젤 제조 방법, 이를 포함하는 주사제 제조 방법 및 이를 포함하는 하이브리드 하이드로젤이 제시된다.

Description

하이브리드 하이드로젤 제조 방법, 이를 포함하는 주사제 제조 방법, 및 하이브리드 하이드로젤{Fabrication method of hybrid hydrogel, Fabricaltion method of injection comprising the same, and Hybrid hydrogel}
하이브리드 하이드로젤 제조 방법, 이를 포함하는 주사제 제조 방법, 및 하이브리드 하이드로젤에 관한 것이다.
생분해성 고분자 미세입자는 안면 및 전신에 적용가능한 조직수복용 재료로 최근 주목받고 있다. 생분해성 고분자 미세입자는 지지체 역할을 수행하며, 생분해성 및 생체 적합성을 가진다. 생분해성 고분자 미세입자는 필러용 주사제 등의 다양한 용도에 적용 가능하다.
생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 주사제는, 생분해성 고분자 미세 입자 외에 글리세린, 마니톨(mannitol) 등의 추가 성분들을 포함한다. 예를 들어, 한국 등록 특허 제1706254호에 개시된다. 이러한 추가 성분들은 저분자 화합물이므로 체내에서 2 주 이내의 단기간에 분해되어 흡수된다. 따라서, 이러한 주사제를 체내에 주입함에 의하여 볼륨 증가와 같은 피부 충진 효과를 제공한 후에 추가 성분들의 단기간의 분해에 의한 피부 충진 효과의 감소, 즉 초기 볼륨 감소가 발생한다.
따라서, 이러한 초기 볼륨 감소를 해결할 수 있는 주사제를 보다 쉽고 간단하게 제조할 수 있는 방법이 요구된다.
한국 등록 특허 제1706254호
한 측면은 초기 볼륨 감소를 억제하고 생체적합성이 우수한 하이브리드 하이드로젤을 간단하게 제조할 수 있는 하이브리드 하이드로젤 제조방법을 제공하는 것이다.
다른 한 측면은 상기 제조방법으로 제조된 하이브리드 하이드로젤을 포함하는 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 한 측면은 상기 방법으로 제조된 하이브리드 하이드로젤을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라,
제1 생분해성 고분자 미세 입자를 제공하는 단계;
하이드록시기를 포함하는 제2 생분해성 고분자 및 물을 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계;
상기 제1 조성물에 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 분산시켜 제2 조성물을 준비하는 단계; 및
상기 제2 조성물에 가교제를 첨가하여 생분해성 하이드로젤을 준비하는 단계;를 포함하는, 하이브리드 하이드로젤 제조방법이 제공된다.
다른 한 측면에 따라,
상기에 따른 방법으로 제조된 하이브리드 하이드로젤을 준비하는 단계; 및
상기 하이브리드 하이드로젤을 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상과 혼합하는 단계를 포함하는 주사제 제조방법이 제공된다.
또 다른 한 측면에 따라,
가교된 제2 생분해성 고분자; 및 상기 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 매립된(embedded) 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자;를 포함하며,
상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 상기 제2 생분해성 고분자의 메트릭스에 비가교된, 하이브리드 하이드로젤이 제공된다.
한 측면에 따르면, 새로운 하이브리드 하이드로젤 제조 방법에 의하여, 초기 볼륨 감소를 억제하고 향상된 생체 적합성을 가지는 하이브리드 하이드로젤 및 이를 포함하는 주사제를 간단하게 제조할 수 있다.
도 1은 제조예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 광학현미경 이미지이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 하이브리드 하이드로젤의 광학현미경 이미지이다.
이하에서 설명되는 본 창의적 사상(present inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고, 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
이하에서 예시적인 구현예들에 따른 하이브리드 하이드로젤의 제조방법, 이를 포함하는 주사제 제조방법 및 하이브리드 하이드로젤에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
일구현예에 따른 하이브리드 하이드로젤 제조 방법은, 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 제공하는 단계; 하이드록시기를 포함하는 제2 생분해성 고분자 및 물을 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계; 상기 제1 조성물에 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 분산시켜 제2 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 제2 조성물에 가교제를 첨가하여 생분해성 하이드로젤을 준비하는 단계;를 포함한다. 하이드록시기를 포함하는 제2 생분해성 고분자와 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 동시에 포함하는 조성물에 가교제를 첨가함에 의하여 초기 볼륨 감소를 억제하고 향상된 생체 적합성을 가지는 하이브리드 하이드로젤을 간단하게 제조할 수 있다.
먼저, 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 제공한다. 제1 생분해성 고분자 미세 입자는 제조되거나 외부로부터 입수될 수 있다. 제1 생분해성 고분자 미세 입자는 예를 들어, 물과 혼화하는(miscible) 유기 용매, 및 제1 생분해성 고분자를 포함하는 유기 용액을 제공하는 단계; 계면활성제 및 물을 포함하는 수용액을 제공하는 단계; 유기 용액과 수용액을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; 혼합물을 교반하여 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 분산액을 준비하는 단계; 및 분산액으로부터 고분자 미세 입자를 분리하는 단계;를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
제1 생분해성 고분자 미세 입자의 제조방법에 대하여 이하에서 보다 구체적으로 설명한다.
먼저 물과 혼화하는(miscible) 유기 용매, 및 제1 생분해성 고분자를 포함하는 유기 용액이 제공된다. 유기 용액은 예를 들어 물과 혼화하는 유기 용매에 제1 생분해성 고분자를 용해시켜 제조할 수 있다.
제1 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락트산(Poly-Lactic acid, PLA), 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA), 폴리-D-락트산(Poly-D-Lactic acid, PDLA), 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이들의 공중합체는 예를 들어 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리디옥사논-카프로락톤 공중합체, 폴락트산-카프로락톤 공중합체 등일 수 있다. 제1 생분해성 고분자는 예를 들어 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥사논이다. 유기 용액이 포함하는 제1 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 예를 들어 50,000 내지 500,000 Dalton, 50,000 내지 300,000 Dalton, 또는 50,000 내지 200,000 Dalton이다. 제1 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 미만이면 생분해성 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 분해 속도가 증가하여 필러용 생체 소재로서 적합하지 않을 수 있다. 제1 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 500,000 Dalton을 초과이면 높은 점탄성으로 인해 가공이 어려워 균일한 크기와 품질을 가지는 미세 입자의 제조가 어려울 수 있다. 유기 용액이 포함하는 제1 생분해성 고분자의 함량은, 유기 용액 전체에 대하여 예를 들어 0.1 내지 20wt%, 0.1 내지 10wt%, 1 내지 10wt%, 3 내지 9wt%, 또는 4wt% 내지 8wt% 이다. 유기 용액이 포함하는 제1 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 낮으면, 유기 용액이 포함하는 제1 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 낮아 제1 생분해성 고분자 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다. 유기 용액이 포함하는 제1 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 높으면 균일한 크기의 미세 입자가 얻어지기 어려울 수 있다. 유기 용액은 계면활성제를 비함유(free)할 수 있다. 유기 용액은 예를 들어 계면활성제를 포함하지 않으면서도 균일한 고분자 미세입자를 용이하게 형성시킬 수 있다.
유기 용액이 포함하는 유기 용매는 물과 혼화하는(miscible) 유기 용매이다. 본 명세서에서 "물과 혼화하는 유기 용매"는 물과 완전히 또는 부분적으로 혼화하는 유기 용매이다. 물과 혼화하는 유기 용매는 예를 들어 물과 구분되는 별개의 상(phase)을 형성하지 않는 유기 용매를 의미한다. 본 명세서에서 물과 혼화하는 유기 용매는 예를 들어, 20℃의 물 100g에 대한 용해도가 예를 들어 3g 이상, 5g 이상, 10 g 이상, 20g 이상, 또는 50g 이상인 용매이다. 따라서, 물과 혼화하지 않는 유기 용매를 사용하는 종래의 제조방법과 구분된다. 유기 용액이 포함하는 유기용매는 예를 들어 할로겐화 알콜, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 지방족 알콜, 지방족 아마이드, 지방족 케톤, 지방족 에테르, 및 지방족 알데히드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 유기 용액이 포함하는 유기용매는 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 불화 알콜, 탄소수 1 내지 6의 불화 탄화수소, 탄소수 1 내지 6의 염화 탄화수소, 탄소수 5 내지 10의 방향족 탄화수소, 및 탄소수 5 내지 10의 지방족 탄화수소, 탄소수 3 내지 5의 디알킬케톤, 탄소수 2 내지 6의 디알킬에테르, 탄소수 1 내지 6의 알킬알데히드, 탄소수 1 내지 5의 알킬니트릴, 및 탄소수 2 내지 5의 지방산 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 유기 용액이 포함하는 유기 용매는 예를 들어 메틸렌 클로라이드(methdylene chloride), HFIP(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol), 아세톤(Acetone), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세트산(Acetic acid), 다이옥산(Dioxane), 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol, IPA), 프로판올(Propanol), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 펜탄(Pentane) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 유기 용액이 포함하는 제1 생분해성 고분자로서 폴리카프로락톤이 사용되는 경우에, 폴리카프로락톤을 용해시키는 유기 용매로서 염화 탄화수소가 사용될 수 있다. 염화 탄화수소는 예를 들어 염소 원자가 1 내지 13개 치환된 탄소수 1 내지 6의 탄화수소이다. 염화 탄화수소는 예를 들어 메틸렌 클로라이드이다. 유기 용액이 포함하는 유기 용매의 비점은 예를 들어 10 내지 100℃ 미만, 20 내지 90℃, 또는 30 내지 80℃일 수 있다. 유기 용매가 이러한 범위의 비점을 가짐에 의하여 유기 용매가 용이하게 휘발될 수 있다. 유기 용매의 비점이 너무 낮으면 액상을 유지하기 어려우며, 유기 용매의 비점이 너무 높으면 유기 용매의 증발이 어려워지고 잔류 용매의 함량이 증가하여 제1 생분해성 고분자 미세입자의 생체 적합성이 저하될 수 있다. 유기 용액이 포함하는 유기용매의 함량은 유기 용액 전체에 대하여 예를 들어 50 내지 99.9wt%, 60 내지 99.9wt%, 70 내지 99.9wt%, 80 내지 99.9wt%, 또는 90 내지 99.9wt%이다. 유기 용액이 포함하는 유기 용매의 함량이 지나치게 낮으면 유기 용액의 점도가 증가하여 균일한 고분자 미세입자가 얻어지지 않을 수 있다. 유기 용액이 포함하는 유기 용매의 함량이 지나치게 높으면 유기 용액으로부터 생성되는 제1 생분해성 고분자 미세입자의 함량이 지나치게 낮아 제1 생분해성 고분자 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다.
다음으로 계면활성제 및 물을 포함하는 수용액이 제공된다.
수용액은 예를 들어 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제를 물 및 알코올 중에서 선택된 하나 이상에 용해시켜 제조할 수 있다. 본 명세서에서 수용액은 물을 포함하는 조성물이며, 반드시 100% 만으로 한정되지 않는다. 제2 조성물이 용매 중에서 물의 함량은 예를 들어 50 중량% 이상, 60중량% 이상, 70중량% 이상, 80중량% 이상 또는 90 중량% 이상이다. 수용액이 포함하는 용매는 예를 들어 물이다. 수용액이 포함하는 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염 등의 수용성 고분자, 및 대두 레시틴(soybean Lecithin), 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 수용액이 포함하는 계면 활성제의 함량은 예를 들어 수용액 전체에 대하여 1 내지 10 wt%, 3 내지 9wt%, 또는 4 내지 8wt%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 지나치게 낮으면 계면활성제의 계면 활성이 약화되어 균일한 크기의 제1 생분해성 고분자 미세입자가 제조되기 어려울 수 있다. 계면활성제의 함량이 지나치게 높으면 제1 생분해성 고분자 미세입자의 크기가 지나치게 감소하여 생체 내에서 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못하거나, 제1 생분해성 고분자 미세입자의 응집이 발생하여 제1 생분해성 고분자 미세입자의 크기가 오히려 증가할 수 있다. 수용액이 포함하는 계면활성제로서 수용성 고분자인 폴리비닐알콜이 사용되면, 폴리비닐알콜이 용해되는 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다. 수용액이 포함하는 계면활성제로서 수용성 고분자가 사용되는 경우, 수용성 고분자의 수평균 분자량은 예를 들어 50,000 내지 200,000 Dalton, 70,000 내지 170,000 Dalton, 또는 100,000 내지 150,000 Dalton 일 수 있다. 수용성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 계면 활성이 저하될 수 있으며, 수용성 고분자의 수평균 분자량이 200,000 Dalton 초과이면 높은 농도로 인해 균일한 고분자 미세입자의 형성이 어려울 수 있다. 수용액은 상술한 계면활성제 외에 다른 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 수용액이 추가적으로 포함할 수 있는 다른 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 수용액이 추가적으로 포함할 수 있는 다른 계면활성제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트 (Tween 40), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(Tween 85) 중에서 선택된 하나일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 계면활성제로 사용되는 것이라면 모두 가능하다. 수용액은 다른 계면활성제를 추가적으로 포함하지 않는 경우에도, 필러 용도에 적합한 균일한 입자 크기를 가지는 고분자 미세입자를 높은 수율로 제조할 수 있다. 수용액의 pH는 예를 들어 5.0 이상, 5.5 이상, 6.0 이상, 또는 6.5 이상일 수 있다. 제2 조성물의 pH는 예를 들어 5.0 내지 8.0, 5.0 내지 7.5, 5.0 내지 7, 또는 5 내지 6.5 일 수 있다. 수용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 균일한 크기를 가지는 제1 생분해성 고분자 미세입자를 높은 수율로 제조할 수 있다.
다음으로 유기 용액과 수용액을 혼합하여 혼합물이 준비된다.
혼합물이 준비되는 단계에서, 유기용매와 물은, 유기 용액이 포함하는 유기용매 100 부피부에 대하여 수용액이 포함하는 물 50 내지 200 부피부의 비율로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 유기용매와 물의 혼합 부피비는 1:0.5 내지 1:2, 1:0.6 내지 1:1.9, 1:0.6 내지 1:1.8, 1:0.7 내지 1:1.7, 1:0.7 내지 1:1.6, 1:0.7 내지 1:1.5, 1:0.8 내지 1:1.4, 1:0.8 내지 1:1.3, 또는 1:0.8 내지 1:1.2이다. 혼합물을 준비하는 단계에서 유기용매 100 부피부와 물 50 내지 200 부피부가 혼합된다. 예를 들어, 유기용매 100 부피와 물 800 부피부 이상의 과량의 물이 혼합되면, 과량의 물에 유기 용액이 첨가됨에 의하여 제1 생분해성 고분자의 급격한 석출이 진행되므로 균일한 입경을 가지는 고분자 미세입자의 제조가 어렵다. 이에 반해, 유기용매와 물이 유사한 부피비로 혼합되는 본원 발명의 제조방법에서는, 제1 생분해성 고분자의 석출이 서서히 진행되므로, 균일한 입경을 가지는 제1 생분해성 고분자 미세입자가 용이하게 제조될 수 있다. 또한, 과량의 용매를 사용하는 방법에 비하여 사용되는 용매의 사용량이 현저히 감소되며, 보다 간단하게 제1 생분해성 고분자 미세입자의 제조가 가능하다.
다음으로 혼합물이 교반되어 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 분산액이 준비된다.
유기 용액과 수용액을 혼합하고 상기 혼합물이 교반되는 것은 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 수행될 수 있다. 예를 들어, 교반기가 회전하는 용기에 유기 용액 및 수용액을 동시에 또는 순차적으로 투입하여 혼합물을 준비하고 이와 동시에 교반이 진행될 수 있다. 혼합물의 교반은 100 내지 800rpm, 100 내지 700rpm, 200 내지 700rpm, 200 내지 600rpm, 300 내지 600rpm, 또는 300 내지 500rpm에서 수행될 수 있다. 혼합물의 교반(예를 들어, 교반 속도, rpm)이 지나치게 느리면 유기 용액과 수용액의 혼합이 원활하게 수행되지 않을 수 있다. 혼합물의 교반(예를 들어, 교반 속도, rpm)이 지나치게 빠르면, 제1 생분해성 고분자 미세입자의 입자 크기의 균일성이 저하될 수 있다. 혼합물의 교반은 1일(즉, 24 시간) 이상 수행될 수 있다. 혼합물의 교반이 장시간 진행됨에 의하여 유기 용매가 서서히 휘발함에 의하여 제1 생분해성 고분자가 서서히 균일한 조건에 제1 생분해성 고분자 미세입자로 석출될 수 있다. 따라서, 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 입자 크기의 균일성이 향상될 수 있다. 혼합물의 교반이 800rpm이상의 저속이므로, 교반 시간이 1일(즉, 24시간) 미만이면 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 석출이 충분히 진행되지 않을 수 있다. 혼합물의 교반 시간은 예를 들어, 1일 내지 10일, 2일 내지 9일, 3일 내지 8일, 3일 내지 7일, 또는 4일 내지 6일 수 있다. 혼합물의 교반 시간이 지나치게 증가하면 제1 생분해성 고분자 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다.
다음으로, 분산액으로부터 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 분리한다.
분산액으로부터 제1 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 여과, 침전, 세척 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 분산액으로부터 제1 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 단계는 예를 들어, 분산액에서 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 침전시켜 분리하는 단계; 및 분리된 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 복수회 세척하는 단계;를 포함할 수 있다. 교반이 종료된 분산액은 예를 들어 1 시간 이상, 2 시간 이상, 5 시간 이상, 12 시간 이상, 또는 24 시간 이상 방치한 후 상청액(supernatant)을 제거하고 제1 생분해성 고분자 미세입자를 분리할 수 있다. 이어서, 분리된 제1 생분해성 고분자 미세입자에 증류수틀 투입하고 100 내지 1000rpm에서 1 내지 24 시간 동안 교반한 후 증류를 제거하는 세척 과정을 1회 이상 수행할 수 있다. 이러한 세척 과정에 의하여 제1 생분해성 고분자 미세입자에 잔류하는 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다.
제1 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경(D50)은 40um 내지 300um, 40um 내지 200um, 40um 내지 130um, 40um 내지 100um, 40um 내지 90um, 40um 내지 80um, 40um 내지 70um, 40um 내지 60um, 또는 40um 내지 50um일 수 있다. 제1 생분해성 고분자 미세입자가 이러한 범위의 평균 입경을 가짐에 의하여 필러로 적용하기에 보다 적합한 크기를 가질 수 있다. 제1 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경이 지나치게 작으면 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못할 수 있다. 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 평균 입경이 300㎛ 초과이면, 주사제용으로 사용되기 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어, 제1 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경이 지나치게 증가하면 필러 주입에 필요한 주사 바늘의 직경이 증가하므로, 흉터 및 시술 시의 통증 등의 부작용이 증가할 수 있다. 또한, 안면용 필러의 경우 안면에 주입되어 안면의 미세한 볼륨 조절이 매우 중요하게 요구되나, 필러의 입경이 증가함에 의하여 이러한 미세한 불륨 조절이 어려워 적용이 어려울 수 있다. 안면 성형 필러에 사용되는 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 40 내지 100 um일 수 있다. 안면 이외의 용도에 사용되는 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 예를 들어 100 내지 300 um일 수 있다.
제1 생분해성 고분자 미세입자 중에서 입경 25um 내지 75um 범위에 속하는 고분자 미세입자의 함량은 50부피% 이상, 55부피% 이상, 60부피% 이상, 65부피% 이상, 70부피% 이상, 75부피% 이상, 또는 80부피% 이상일 수 있다. 제1 생분해성 고분자 미세입자가 이러한 조성을 가짐에 의하여 안면용 필러에 적용하기 용이하다.
제1 생분해성 고분자 미세 입자는 구형일 수 있다. 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 구형도(sphericity)는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 0.99 이상일 수 있다. 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 구형도는 광학 현미경, 주사전자현미경 (SEM) 등에 의해 관찰되는 입자의 평면의 화상으로부터, 화상 처리 등에 의해 측정할 수 있는 입자의 길이, 둘레 길이, 면적 등을 사용하여 입자의 형상으로부터 결정할 수 있다. 구형도는 식 T = 4πS/L2 로부터 계산된다. 상기 식에서, T는 구형도, S는 화상 상의 입자의 둘레 길이, L은 화상 상의 입자의 면적이다.
제1 생분해성 고분자 미세입자는 주름 개선, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 필러로서 사용될 수 있으나 반드시 이러한 용도로 한정되지 않으며 제1 생분해성 고분자 미세입자가 적용되는 용도라면 모두 가능하다.
상술한 방법에 의하여 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 준비되면,
이와 동시에 또는 순차적으로, 하이드록시기를 포함하는 제2 생분해성 고분자 및 물을 포함하는 제1 조성물이 제공된다.
제1 조성물은 제조되거나 외부로부터 입수될 수 있다. 제1 조성물은 물을 포함하는 수용액에 제2 생분해성 고분자를 첨가 및 용해시켜 제조할 수 있다.
제2 생분해성 고분자는 예를 들어 히알루론산, 히알루론산의 염, 셀룰로오스, 콘드로이틴설페이트, 헤파린, 콜라겐, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 제2 생분해성 고분자는 예를 들어 히알루론산, 히알루론산의 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 히알루론산의 염은 히알루론산의 금속염 또는 유기염을 포함한다. 히알루론산의 염은 예를 들어, 히알루론산 리튬염, 히알루론산 나트륨염, 히알루론산 칼륨염, 히알루론산 루비듐염, 히알루론산 세슘염, 히알루론산 칼슘염, 히알루론산 마그네슘염, 히알루론산 아연염, 히알루론산 코발트염, 히알루론산 테트라부틸암모늄염, 이들의 조합 등일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 "히알루론산"은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질 및 이의 유도체를 포함한다.
제2 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 예를 들어 50,000 Dalton 내지 5,000,000 Dalton, 100,000 Dalton 내지 5,000,000 Dalton, 100,000 내지 3,000,000 Dalton, 또는 100,000 내지 2,000,000 Dalton이다. 제2 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 가교된 제2 생분해성 고분자의 분해 속도가 증가하여 필러용 생체 소재로서 적합하지 않을 수 있다. 제2 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 5,000,000 Dalton을 초과이면 높은 점탄성으로 인해 가공이 어려워 균일한 크기와 품질을 가지는 하이드로젤의 제조가 어려울 수 있다.
제1 조성물이 포함하는 제2 생분해성 고분자의 함량은, 제1 조성물 전체에 대하여 예를 들어 0.1 내지 50wt%, 0.1 내지 40wt%, 1 내지 30wt%, 1 내지 20wt%, 또는 1wt% 내지 10wt% 이다. 제1 조성물이 포함하는 제2 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 낮으면, 제1 조성물이 포함하는 하이드로젤의 함량이 지나치게 낮아 하이브리드 하이드로젤의 제조 효율이 저하될 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 제2 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 높으면 조성물의 농도에 영향를 줄 수 있다. 제1 조성물은 예를 들어 계면활성제를 비함유(free)할 수 있다.
제1 조성물의 제조에 사용되는 물을 포함하는 수용액으로서 예를 들어 하일루론산의 가교를 용이하게 하기 위하여 염기성 수용액이 사용될 수 있다. 염기성 수용액은 예를 들어 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 및 암모니아수(NH3) 중에서 선택된 하나 이상의 염기성 화합물을 포함할 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 염기성 수용액을 제조할 수 있는 염기성 화합물이라면 모두 가능하다. 제1 조성물의 pH는 예를 들어 8 내지 14, 또는 10 내지 13이다. 제1 조성물이 포함하는 염기성 화합물의 농도는 예를 들어 0.1N 내지 5N일 수 있다. 제1 조성물은 예를 들어 물 100 중량부에 비하여 염기성 화합물 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부 또는 0.5 내지 2 중량부를 포함할 수 있다.
다음으로, 제1 조성물에 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 분산시켜 제2 조성물을 준비한다.
예를 들어, 제1 조성물에 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 투입하고 교반시켜 제2 조성물을 준비할 수 있다. 제2 조성물은 제2 생분해성 고분자를 포함하는 수용액에 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 분산된 조성을 가질 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 함량은, 제2 조성물 전체에 대하여 예를 들어 1 내지 50wt%, 1 내지 40wt%, 1 내지 30wt%, 1 내지 20wt%, 또는 1wt% 내지 10wt% 이다. 제2 조성물이 포함하는 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 함량이 지나치게 낮으면, 하이브리드 하이드로젤이 장기간에 걸친 피부 충진 효과, 예를 들어 볼륨감을 제공하기 어려울 수 있다. 제2 조성물이 포함하는 제2 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 높으면 제2 조성물의 농도에 영향을 줄 수 있으며 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 균일한 분산이 얻어지기 어려울 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 제2 생분해성 고분자와 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 함량은, 예를 들어, 제2 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 제1 생분해성 고분자 미세 입자 10 내지 200 중량부, 10 내지 150 중량부, 10 내지 100 중량부, 20 내지 80 중량부일 수 있다. 제2 생분해성 고분자와 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 이러한 범위의 함량을 가짐에 의하여 하이브리드 하이드로젤의 초기 볼륨 감소의 억제와 생체 적합성이 더욱 향상될 수 있다. 제2 생분해성 고분자에 대한 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 함량이 지나치게 낮으면 가교된 제2 생분해성 고분자의 분해에 의하여 발생하는 볼륨 감소를 방지하기 어려우므로, 하이브리드 하이드로젤이 장기간에 걸친 피부 충진 효과, 예를 들어 볼륨감을 제공하기 어려울 수 있다.
다음으로, 제2 조성물에 가교제를 첨가하여 생분해성 하이드로젤을 준비한다.
예를 들어, 제2 생분해성 고분자와 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제2 조성물에 가교제를 첨가하고 교반한 후, 일정 시간 방치하여 생분해성 하이드로젤을 준비한다. 가교제에 의한 가교는 교반하는 동안 및/또는 교반 후 방치하는 동안 진행될 수 있다. 제2 조성물에 가교제를 첨가한 후 교반하는 시간은 특별히 한정되지 않으며 예를 들어 1 내지 60 분이며, 교반 없이 방치하는 시간도 특별히 한정되지 않으며 예를 들어 0.1 내지 24 시간이다.
가교제에 의하여 제2 조성물에 용해된 제2 생분해성 고분자가 가교됨에 의하여 가교된 제2 생분해성 고분자의 메트릭스가 형성되면서 물을 포함하는 하이드로젤이 형성된다. 이와 동시에, 제2 조성물이 포함하는 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 가교된 제1 생분해성 고분자 미세입자의 메트릭스 내에 분산되어 배치된다. 생분해성 하이드로젤은 예를 들어 도 2에 보여지는 구조를 가질 수 있다. 생분해성 하이드로젤은 제1 생분해성 고분자 미세 입자와 가교된 제2 생분해성 고분자의 메트릭스를 동시에 포함하므로 제1 생분해성 고분자와 제2 생분해성 고분자의 하이브리드 하이드로젤(hybrid hydogel)일 수 있다.
가교제는 예를 들어 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycoldiglycidyl ether), 폴리글리콜폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술 분야에서 사용되며 생체 독성이 낮은 가교제라면 모두 가능하다. 가교제는 특히 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE)일 수 있다. 한편, 가교제로서 예를 들어 부타디엔디에폭사이드(butadiene diepoxide, BDDE)는 높은 독성으로 인하여 부적합하다.
제2 조성물에 첨가하는 가교제 함량은, 제1 생분해성 고분자 미세 입자 100 중량부에 대하여 가교제 1 내지 100 중량부, 1 내지 50 중량부, 1 내지 40 중량부, 1 내지 30 중량부, 1 내지 20 중량부 또는 1 내지 10 중량부일 수 있다. 이러한 함량 범위의 가교제를 사용함에 의하여 하이브리드 하이드로젤의 초기 볼륨 감소의 억제와 생체 적합성이 더욱 향상될 수 있다. 가교제 함량이 지나치게 낮으면 제2 생분해성 고분자의 충분한 가교가 진행되지 않을 수 있다. 가교제 함량이 지나치게 높으면 이어지는 세척에도 불구하고 생분해성 하이드로젤 내부에 미반응 가교제가 잔류하여 체내에서 통증, 염증 등의 부작용을 유발할 수 있다. 요구되는 하이드로젤의 물성을 만족하는 범위 내에서 사용되는 가교제의 함량이 낮을수록 바람직하다.
제2 조성물에 첨가하는 가교제 함량은, 제2 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 가교제 1 내지 50 중량부, 1 내지 40 중량부, 1 내지 30 중량부, 1 내지 20 중량부, 1 내지 10 중량부 또는 1 내지 5 중량부일 수 있다. 이러한 함량 범위의 가교제를 사용함에 의하여 하이브리드 하이드로젤의 초기 볼륨 감소의 억제와 생체 적합성이 더욱 향상될 수 있다. 가교제 함량이 지나치게 낮으면 제2 생분해성 고분자의 충분한 가교가 진행되지 않을 수 있다. 가교제 함량이 지나치게 높으면 이어지는 세척에도 불구하고 생분해성 하이드로젤 내부에 미반응 가교제가 잔류하여 체내에서 통증, 염증 등의 부작용을 유발할 수 있다. 요구되는 하이드로젤의 물성을 만족하는 범위 내에서 사용되는 가교제의 함량이 낮을수록 바람직하다.
생분해성 하이드로젤을 준비하는 단계 후에, 제조된 생분해성 하이드로젤을 수용액으로 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
생분해성 하이드로젤의 세척에 사용되는 수용액은 염을 포함할 수 있다. 생분해성 하이드로젤의 세척에 사용되는 수용액은 예를 들어 인산 완충액일 수 있다. 완충액은 예를 들어 PBS(phosphate buffer solution, PBS, pH = 7, sodium phosphate dibasic, potassium phosphate monobasic)일 수 있다. 수용액이 포함하는 염은 인산염일 수 있다. 세척은 생분해성 하이드로젤을 과량의 인산 완충액에 투입한 후, 1 내지 4주간 매일 새로운 인산 완충액으로 교체함에 의하여 수행될 수 있다. 이러한 세척에 의하여 미반응 가교제 등의 불순물이 제거될 수 있다.
상술한 제조 방법에 의하여 제조된 생분해성 하이드로젤은, 가교된 제2 생분해성 고분자; 및 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 매립된(embedded) 복수의 제1 생분해성 고분자 미세 입자;를 포함할 수 있다.
제2 조성물이 가교제에 의하여 가교됨에 의하여 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스가 형성되고, 이러한 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스가 제2 조성물 내에 분산된 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 둘러싸며 형성됨에 의하여, 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스 내에 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 매립(embedded)된다. 또한, 제1 생분해성 고분자 미세 입자는 예를 들어 소수성(hydrophobic)이므로, 친수성(hydrophilic)인 하이드록시기를 포함하는 제1 생분해성 고분자와 친화력이 없다. 따라서, 제2 생분해성 고분자가 가교되면서 제1 생분해성 고분자 미세 입자와 가교 결합을 형성하지 않고, 제1 생분해성 고분자와 접촉하지 않으면서 가교가 진행된다. 따라서, 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 제2 생분해성 고분자의 메트릭스에 비가교(non-crosslinked)된다.
상술한 제조 방법에 의하여 제조된 생분해성 하이드로젤은, 도 2를 참조하면, 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 배치된 복수의 닫힌 기공(closed pore)를 더 포함할 수 있다. 상기 닫힌 기공 내에 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 담지 또는 배치될 수 있다.따라서, 가교된 제2 생분해성 고분자를 포함하는 제1 상(first phase); 가교된 제2 생분해성 고분자의 내부에 배치된 단힌 기공(closed pore)을 포함하는 제2 상(second phase) 및 닫힌 기공 내에 배치되는 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제3 상(third phase);을 포함할 수 있다. 제1 상(first phase)은 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스와 물을 포함하는 하이드로 젤(gel)상이다. 제2 상(second phase)은 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스를 포함하지 않으며 공기 등을 포함하는 기체(gas)상일 수 있다. 제3 상(third phase)은 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 고체(solid)상이다. 따라서, 본원발명의 제조방법에 의하여 얻어지는 하이브리드 하이드로젤은 젤상, 기체상 및 고체상을 포함하는 3상 구조를 가진다. 제1 생분해성 고분자 미세 입자는 소수성(phydrophobic) 입자이므로, 친수성인 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스에 의하여 형성된 단힌 기공(closedpore)의 내부 표면과 최소한의 부분에서만 접촉하고 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 대부분은 닫힌 기공 내에서 단힌 기공의 내부 표면(inner surface)으로부터 이격되어 배치된다. 제1 생분해성 고분자 미세 입자와 가교된 히알루론산의 접촉이 최소화됨에 의하여 히알루론산의 가수분해에 의하여 유도되는 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 분해가 억제될 수 있다.
다른 일구현예에 따른 주사제 제조방법은 상술한 방법으로 제조된 하이브리드 하이드로젤을 준비하는 단계; 및 하이브리드 하이드로젤을 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상과 혼합하는 단계를 포함한다.
상술한 바와 같이 하이브리드 하이드로젤을 준비한다. 이어서, 준비된 하이브리드 하이드로젤과 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 주사제 조성물을 준비한다.
주사제 조성물은 예를 들어 용매에 하이브리드 하이드로젤과 생체 적합성 캐리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사제 조성물은 하이브리드 하이드로젤을 포함하는 수용액에 생체 적합성 케리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다. 주사제 조성물은 예를 들어 3롤-밀(Three roll mill) 등을 사용하여 높은 점도의 혼합액을 고르게 분산시킬 수 있다. 하이브리드 하이드로젤은 주사제 조성에 사용되기 전에 균질기 등에 의하여 1회 내지 1복수회 처리되어 하이브리드 하이드로젤 입자 형태 등으로 분쇄될 수 있다. 하이브리드 하이드로젤 입자는 입자 내에 매립된(embedded) 복수의 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함할 수 있다.
주사제 조성물은 용도에 따라 생리활성물질 및 국소마취제 등 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 추가되는 성분을 반드시 이들로 한정되지 않으며 용도에 따라 추가되는 성분 및 함량이 정해질 수 있다.
주사제 조성물이 포함하는 생체 적합성 캐리어는 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyalurinic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxylmethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 생체 적합성 캐리어는 예를 들어 카르복시메틸 셀루로오스일 수 있다. 생체 적합성 캐리어를 0.5 내지 3wt% 포함하는 수용액의 점도는 예를 들어 25℃에서 1,000 내지 10,000cps 일 수 있다. 생체 적합성 캐리어가 이러한 점도를 가짐에 의하여 주사제 조성물의 점도 조절이 보다 용이할 수 있다.
주사제 조성물이 포함하는 하이브리드 하이드로젤의 함량은 주사제 조성물 전체에 대하여 10 내지 95 중량%, 20 내지 80 중량%, 30 내지 70 중량%, 또는 40 내지 60 중량%일 수 있다. 하이브리드 하이드로젤의 함량이 10 중량% 미만이면 농도가 낮아 고르게 분산시키기 어려울 수 있으며 하이브리드 하이드로젤의 함량이 95 중량% 초과이면 주사제 조성물의 점도에 영향을 줄 수 있다.
주사제 조성물이 포함하는 하이브리드 하이드로젤과 생체 적합성 캐리어의 비율은 중량비로 1:99 내지 99:1일 수 있다. 하이브리드 하이드로젤과 생체 적합성 캐리어의 비율이 이러한 범위를 벗어나면 생체 적합성 캐리어에 의하여 하이브리드 하이드로젤을 적정 농도로 고르게 분산 시키기 어려울 수 있다.
주사제 조성물은 그대로 주사제로 사용되어 주사제가 준비될 수 있다.
다르게는, 보관 등의 목적을 위하여 하이브리드 하이드로젤이 건조되어 분말, 입자 등의 고체 형태로 변형된 후, 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시켜 주사제로 사용될 수 있다.
하이브리드 하이드로젤의 건조를 위하여, 예를 들어 하이브리들 하이드로젤을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비한다. 예를 들어, 하이브리드 하이드로젤을 몰드에 주입하고 예비 동결시켜 동결물을 준비한다. 예비 동결은 예를 들어 -10 내지 -30℃에서 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다. 동결물은 몰드로부터 분리될 수 있다. 몰드의 형태는 특별히 한정되지 않으나 구형일 수 있다. 마지막으로, 동결물로부터 수분을 제거하여 일정한 형태로 몰딩된 동결물이 준비된다.
일정한 형태로 몰딩된 동결물을 건조함에 의하여 건조된 하이브리드 하이드로젤을 준비한다. 동결 건조는 예를 들어 -70 내지 -100℃에서 1 내지 72 시간 동안 수행될 수 있다. 동결 건조에 의하여 동결물로부터 수분 및 용매가 제거되어 건조된 하이브리드 하이드로젤이 얻어진다. 건조된 하이브리드 하이드로젤은 예를 들어 구형(spheric) 다공성(porous) 입자일 수 있으나 반드시 이러한 형태로 한정되지 않으며 요구되는 조건에 따라 선택될 수 있다. 건조된 하이브리드 하이드로젤이 구형이며 다공성을 가짐에 의하여 모세관 현상 등에 의하여 물 등에 빠르게 수화될 수 있다. 구형 다공성 입자는 예를 들어 0.2 내지 0.9g/cm3, 0.2 내지 0.8g/cm3, 0.2 내지 0.7g/cm3, 0.2 내지 0.6g/cm3, 또는 0.2 내지 0.5g/cm3 의 밀도를 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 밀도를 가짐에 의하여 물 등에 쉽고 빠르게 수화될 수 있다. 구형 다공성 입자는 예를 들어 3 내지 8mm, 3 내지 7mm, 3 내지 6mm의 평균 직경을 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 입경을 가짐에 의하여 보관이 용이하고 작업성이 향상된다.
도면에 도시되지 않으나, 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 구형 다공성 입자를 준비한 후에 구형 다공성 입자를 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
멸균은 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 또는 감압 멸균으로 수행되나 반드시 이러한 방법으로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 사용하는 멸균 방법이라면 모두 가능하다.
생분해성 고분자 미세 입자가 구형 다공성 입자 형태이므로 수화가 빠르게 진행되므로 주사제의 제조가 용이하다. 상기 방법으로 제조되는 주사제는 예를 들어 25℃에서 8,000 내지 30,000cps의 점도를 가지고, 압출력이 5N 내지 12N이다.
다르게는, 건조된 하이브리드 하이드로젤은 건조 분말 형태일 수 있다.
또 다른 일구현예에 따른 하이브리드 하이드로젤은, 가교된 제2 생분해성 고분자; 및 상기 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 매립된(embedded) 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자;를 포함하며, 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 상기 제2 생분해성 고분자의 메트릭스에 비가교(non-crosslinked)된다.
도 2를 참조하면, 하이브리드 하이드로젤은 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스를 포함한다. 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 복수의 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 매립된다(embedded). 또한, 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 매립된 복수의 제1 생분해성 고분자 미세 입자는 가교된 제1 생분해성 고분자 메트릭스와 화학적으로 결합되지 않는다. 즉, 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 매립된 복수의 제1 생분해성 고분자 미세 입자는 가교된 제1 생분해성 고분자 메트릭스와 비가교된다(non-crosslinked). 따라서, 하이브리드 하이드로젤이 체내에 주입된 후에도 복수의 제1 생분해성 고분자가 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스 내에 배치되어 부피를 유지하므로 안정적이고 균일한 피부 충진 효과를 제공할 수 있다. 이러한 효과는 가교된 히알루론산 하이드로젤과 고분자 미세 입자의 단순 혼합액으로부터 얻어질 수 없는 효과이다. 예를 들어, 가교된 히알루론산 하이드로젤과 고분자 미세 입자의 단순 혼합물을 포함하는 주사제는 체내에 주입된 후에 가교된 히알루론산 하이드로젤과 고분자 미세 입자가 서로 분리되어 각각 개별적으로 분산되기 쉬우므로 체내애서 안정적인 부피를 유지하기 어렵다. 결과적으로, 체내에서 안정적이고 균일한 피부 충진 효과를 제공하기 어렵다.
또한, 하이브리드 하이드로젤은 체내에 주입된 후에, 가교된 히알루론산이 분해되는 동안, 제1 생분해성 고분자 미세 입자로부터 콜라겐과 같은 생체 물질의 성장을 용이하게 유도함에 의하여, 하일루론산의 분해에 의한 필러의 부피 변화를 억제할 수 있다. 따라서, 가교된 히알루론산의 분해에 의한 필러의 부피 감소를 효과적으로 방지할 수 있다. 닫힌 기공을 포함하는 제2 생분해성 고분자 메트릭스가 하이드로젤이므로, 단백질과 같은 거대 분자는 하이브리드 하이드로젤의 외부로부터 제1 생분해성 고분자 미세 입자까지로 이동하는 것은 불가능하나, 체액 등의 액체 및 이러한 액체에 용해된 저분자 물질 또는 올리고머 물질은 확산 등에 의하여 하이드로젤 상을 통하여 제1 생분해성 고분자 미세 입자까지 이동이 가능하다. 따라서, 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스 내에 매립된 제1 생분해성 고분자 미세 입자는 체내에 주입된 직후부터 체액 내에 용해된 유효 성분들과 접촉하여 콜라겐 등의 생체 성분의 성장을 유도할 수 있다.
또한, 하이브리드 하이드로젤은 가교된 제2 생분해성 고분자 내부에 배치된 닫힌 기공(closed pore)을 더 포함할 수 있다. 하이브리드 하이드로젤은 가교된 제2 생분해성 고분자 내부에 배치된 닫힌 기공(closed pore); 및 닫힌 기공의 내부에 배치된 제1 생분해성 고분자 미세입자;를 포함할 수 있다. 그리고, 제1 생분해성 고분자 미세입자의 표면의 대부분은 상기 닫힌 기공의 내부 표면으로부터 이격되어 배치될 수 있다. 제1 생분해성 고분자가 가교된 제2 생분해성 고분자 메트릭스, 예를 들어 가교된 히알루론산 메트릭스가 포함하는 닫힌 기공 내에 배치된다. 그리고, 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 표면의 대부분이 닫힌 기공(closed pore)의 내부 표면(inner surface)과 이격되어 배치된다. 따라서, 하이브리드 하이드로젤을 보관하는 동안 하이드로젤이 포함하는 수분 등에 의하여 진행되는 가수분해에 의하여 유도되는 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 분해가 억제될 수 있다. 또한, 하이브리드 하이드로젤이 포함하는 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 크기, 형태 물성 등은 상술한 하이브리드 하이드로젤의 제조 방법에서와 동일하다.
예를 들어, 제1 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경(D50)이 40um 내지 100um 일 수 있다. 예를 들어, 제1 생분해성 고분자 미세입자 중에서 입경 25um 내지 75um 범위에 속하는 제1 생분해성 고분자 미세입자의 함량이 50부피% 이상일 수 있다. 예를 들어, 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 구형 입자일 수 있다.
제1 생분해성 고분자는 예를 들어 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락트산(Poly-Lactic acid, PLA), 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA), 폴리-D-락트산(Poly-D-Lactic acid, PDLA), 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며, 당해 기술 분야에서 생분해성 고분자 미세 입자로 사용하는 것이라면 모두 가능하다. 제1 생분해성 고분자는 예를 들어 소수성 고분자이다.
제2 생분해성 고분자는 예를 들어 히알루론산, 히알루론산의 염, 셀룰로오스, 콘드로이틴설페이트, 헤파린, 콜라겐, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 제2 생분해성 고분자는 특히 히알루론산, 히알루론산의 염 또는 이들의 혼합물이다.
가교된 제2 생분해성 고분자의 가교도는 1 내지 50%, 1 내지 40%, 1 내지 30%, 1 내지 20% 또는 1 내지 10%일 수 있다. 본 명세서에서 가교도(crosslinking density)은 가교된 제2 생분해성 고분자의 가교된 부분 내의 제2 생분해성 고분자 단량체 단위에 대한 가교제의 퍼센트 중랑비로 정의된다. 가교도는 제2 생분해성 고분자 단량체와 가교제의 중량비로서 측정된다. 가교제가 제2 생분해성 고분자와의 가교 반응에 완전히 참여하면, 제2 생분해성 고분자 단량체와 가교제의 중량비는 가교 반응에 사용된 제2 생분해성 고분자와 가교제의 중량비에 해당한다. 가교도는 하기 하기 수학식 1로 정의된다.
<수학식 1>
가교도[%] = [가교제 중량(g) / 제2 생분해성 고분자 중량(g)]×100
하이브리드 하이드로젤은, 가교된 제2 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 예를 들어 제1 생분해성 고분자 미세 입자 10 내지 200 중량부, 10 내지 150 중량부, 10 내지 100 중량부, 20 내지 80 중량부를 포함할 수 있다. 제2 생분해성 고분자와 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 이러한 범위의 함량을 가짐에 의하여 하이브리드 하이드로젤의 초기 볼륨 감소의 억제와 생체 적합성이 더욱 향상될 수 있다. 가교된 제2 생분해성 고분자에 대한 제1 생분해성 고분자 미세 입자의 함량이 지나치게 낮으면 가교된 제2 생분해성 고분자의 분해에 의하여 발생하는 볼륨 감소를 방지하기 어려우므로, 하이브리드 하이드로젤이 장기간에 걸친 피부 충진 효과, 예를 들어 볼륨감을 제공하기 어려울 수 있다.
본 명세서에서 용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소로 이루어진 탄소수 1 내지 20의 유기화합물을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 탄화수소"는 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
"지방족 탄화수소"는 예를 들어 메탄, 에탄, n-프로판, 이소프로판, 부탄, n-이소부탄, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난 등이다.
본 명세서에서 용어 "방향족 탄화수소"는 방향족 고리를 포함하는 탄화수소를 말한다.
"방향족 탄화수소"는 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등이다.
본 명세서에서 용어 "지방족 알콜"은 지방족 사슬을 포함하는 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 아마이드"는 지방족 사슬을 포함하는 아마이드를 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 케톤"은 지방족 사슬을 포함하는 케톤을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 에테르"는 지방족 사슬을 포함하는 에테르를 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 알데히드"는 지방족 사슬을 포함하는 알데히드를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화 탄화수소"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "염화 탄화수소"는 하나 이상의 염소로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "불화알콜"는 하나 이상의 불소로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬알콜"는 알킬기에 하이드록시기 연결된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "알콜"는 하나의 하이드록시기(-OH)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알콜은 예를 들어 메탄올, 에탄올 등이다.
본 명세서에서 용어 "아마이드"는 하나 이상의 아마이드기(-(C=O)-N=)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 아마이드는 예를 들어 아세트아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 등이다.
본 명세서에서 용어 "케톤"은 하나 이상의 케톤기(-(C=O)-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 케톤은 예를 들어 디메틸케톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤 등이다.
본 명세서에서 용어 "에테르"는 하나 이상의 에테르기(-O-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 에테르는 예를 들어 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸에틸에테르 등이다.
본 명세서에서 용어 "알데히드"는 하나 이상의 알데히드기(-(C=O)H)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알데히드는 예를 들어 메틸알데히드, 에틸알데히드 등이다.
"알킬"의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"는 불소, 브롬, 염소, 요오드를 포함한다.
이하의 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
(제1 생분해성 고분자 미세입자의 제조)
제조예 1: PCL 미세입자의 제조
제1 생분해성 고분자로서 폴리카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL, 본질 점도(Inherent Viscosity, IV) 0.8~1.0 dL/dg, 수평균 분자량 80,000 ~ 110,000 Dalton) 1g을 유기 용매인 메틸렌클로라이드(methylene chloride, MC) 20mL에 용해시켜 유기 용액을 제조하였다. 계면활성제로서 PVA(Polyvinyl alcohol, 수평균분자량 130,000 Dalton) 4g을 증류수 400mL에 용해시킨 수용액을 준비하였다.
유기 용액과 수용액을 1:1의 부피비로 혼합하여 혼합물을 준비하였다. 준비된 혼합물을 400 rpm으로 5일 동안 교반하면서 유기 용매를 제거하여 PCL 고분자 미세입자를 포함하는 분산액을 얻었다.
교반이 종료된 후 24시간 동안을 방치하여 고분자 미세 입자를 침전시킨 후, 상청액(supernatant)을 제거하고 PCL 고분자 미세입자를 분리하였다.
분리된 PCL 고분자 미세입자에 정제수를 첨가한 후 다시 교반하여 세척하였다. 이러한 세척 단계를 총 5회 수행하여, PCL 고분자 미세입자를 준비하였다. 제조된 PCL 고분자 미세입자를 도 1에 나타내었다.
실시예 1: PCL 고분자 미세 입자 함유 하이브리드 하이드로젤의 제조
NaOH 0.1 g을 10 ml의 정제수에 용해시켜 알칼리 수용액을 준비한 후, 알칼리 수용액에 히알루론산(Hyaluronic Acid, HA, 수평균 분자량 1,000,000 Dalton) 1 g을 완전히 용해시켜 제1 조성물을 준비하였다.
제1 조성물에 제조예 1에서 제조된 PCL 고분자 미세입자 0.5 g을 투입하고 교반하여 분산시켜 제2 조성물을 준비하였다.
제2 조성물에 가교제로서 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE) 0.05 ml를 투입하고 30 분 동안 교반한 후, 24 시간 동안 상온(25℃)에서 방치하여 생분해성 하이드로젤을 제조하였다.
제조된 생분해성 하이드로젤은 과량의 인산 완충액(Phosphate-buffered saline, PBS)에 투입하고 2주일 동안 매일 인산 완충액을 갈아주면서 세척하여 세척된 하이브리드 하이드로젤을 제조하였다.
실시예 1에서 제조된 세척된 하이브리드 하이드로젤을 도 2에 나타내었다.
히알루론산(Hyaluronic Acid, HA) 1 g에 대하여 가교제로서 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE, 밀도 1.1 g/mL at 25 ㅀC) 0.055g 이 사용되므로, 가교된 히알루론산의 가교도는 5.5% 이었다.
실시예 2: PLLA 고분자 미세입자 함유 하이브리드 하이드로젤의 제조
생분해성 고분자로서 폴리카프로락톤 대신 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA, 본질 점도(Inherent Viscosity, IV) 0.8~1.2 dL/dg, 수평균 분자량 (80,000 ~ 120,000 Dalton)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 하이브리드 하이드로젤을 제조하였다.
실시예 3: PLGA 고분자 미세 입자 함유 하이브리드 하이드로젤의 제조
생분해성 고분자로서 폴리카프로락톤 대신 폴리-L-락트산과 폴리글리콜릭산의 공중합체(Poly-L-Lactide-co-glycolic acid, LLA:GA=82:18, PLGA, 본질 점도(Inherent Viscosity, IV) 1.7~2.6 dL/dg, 수평균 분자량 180,000 ~ 400,000 Dalton)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 고분자 하이브리드 하이드로젤을 제조하였다.
비교예 1: PLGA를 포함하는 하이브리드 하이드로젤의 제조
a) 소수성 고분자 용액 제조
1g의 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드)(PLGA, 락타이드 및 글라이콜라이드 75:25)를 10 mL의 부타디엔디에폭사이드(butadiene diepoxide, BDDE 밀도 1.113 g/mL at 25 ㅀC)에 첨가하여 10%의 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) 용액 1500 μL를 제조하였다.
b) 친수성 고분자 용액 제조
0.24g의 히알루론산(HA, 분자량 약 200,000 Dalton)을 30mL의 증류수에 1.2g의 NaOH를 용해한 4% 수산화나트륨 수용액에 첨가하여 히알루론산 용액 1500 μL를 제조하였다.
c) 혼합 고분자 용액 제조
폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) 용액 및 히알루론산 용액을 1:1의 부피비로 혼합 및 교반하여 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) 및 가교된 히알루론산을 포함하는 생분해성 하이드로젤을 제조하였다.
제조된 생분해성 하이드로젤 1g을 에탄올 500mL에 투입하고 12 시간 마다 버퍼 용액을 교환하면서 5일간 세척하여 미반응물을 제거하고 하이브리드 하이드로젤을 제조하였다.
비교예 2: PLGA를 포함하는 하이브리드 하이드로젤의 제조
a) 히알루론산 용액 제조
1% NaOH 수용액(3 mL)에 0.45g의 히알루론산(HA, 분자량 약 200,000 Dalton)을 녹여 15%(w/v)의 히알루론산 용액을 제조하였다.
b) 합성고분자 용액 제조
0.15g의 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드)(PLGA, 락타이드 및 글라이콜라이드 75:25)를 1 mL의 부타디엔디에폭사이드(butadiene diepoxide, BDDE)에 첨가하여 15%(w/v)의 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) 용액을 제조하였다.
c) 히알루론산-합성고분자 혼합 용액 제조
히알루론산 용액과 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) 용액을 혼합하고 10% 농도에 해당하는 NaOH 분말(0.4g/4ml)를 투입하고 교반하여 폴리(락타이드-co-글라이콜라이드) 및 가교된 히알루론산을 포함하는 생분해성 하이드로젤을 제조하였다.
제조된 생분해성 하이드로젤 1g을 증류수 4ml를 첨가하고 1시간 동안 교반하여 세척하여 미반응물을 제거하고 하이브리드 하이드로젤을 제조하였다.
(주사제 조성물의 제조)
실시예 4: 하이브리드 하이드로젤: CMC =9:1
실시예 1에서 제조된 하이브리드 하이드로젤을 균질기에서 10,000 rpm으로 10분 동안 교반 시킨 후, 3시간 방치한 후, 다시 동일 조건에서 교반시켜, 하이브리드 하이드로젤 입자를 제조하였다.
제조된 하이브리드 하이드로젤 입자를 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)와 중량비 9:1 로 멸균 주사용수를 사용하여 혼합하여 혼합 조성물을 준비하였다.
혼합 조성물이 포함하는 하이브리드 하이드로젤 입자의 함량은 50wt%이었다.
혼합 조성물은 그대로 주사제 조성물로 사용되거나 혼합 조성물을 동결 건조한 분말을 멸균 주사용수에 수화시켜 주사제 조성물로 사용될 수 있다.
평가예 1: 광학 현미경 이미지
제조예 1에서 제조된 고분자 미세 입자 및 실시예 1에서 제조된 하이브리드 하이드로젤의 광학 현미경 이미지를 도 1, 및 도 2에 각각 나타내었다.
도 1에서 보여지는 바와 같이 고분자 미세 입자는 구형 입자 형태를 가짐을 확인하였다.
도 2에 보여지는 바와 같이, 하이브리드 하이드로젤은 가교된 히알루론산을 포함하는 제1 상(first phase), 가교된 히알루론산의 내부 배치된 단힌 기공을 포함하는 제2 상(second pahse) 및 상기 단힌 기공 내에 배치되는 PCL 고분자 미세 입자를 포함하는 제3 상(third phase)을 포함하였다. 예를 들어, PCL 고분자 미세입자는 가교된 히알루론산에 화학적으로 가교되지 않고, 가교된 히알루론산 내에 매립된(embedded) 구조를 가졌다.
평가예 2: 고분자 미세 입자의 입경 평가
제조예 1에서 제조된 고분자 미세입자의 형상 및 평균 직경(D50)을 레이저 회절 산란식 입도 분석기(Particle Size Analyzer, PSA)를 사용하여 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
입자의 평균 입경(D50)은 레이저 회절 산란식 입도 분석기(Particle Size Analyzer, PSA)를 사용하여 측정하였다.
입도 분포도로부터 측정되는 누적 부피 기준 메디안 직경(median diameter, D50)을 계산하고, 이를 평균 직경으로 하였다.
평균 직경(D50)
[um]		 입자 형상
제조예 1 35 구형
표 1에 보여지는 바와 같이, 제조예 1체서 제조된 고분자 미세 입자의 형상은 구형이었으며, 35um의 평균 직경을 가짐에 의하여 필러로서 사용하기에 적합하였다.
고분자 미세 입자의 평균 직경이 20 um 미만이면, 20 um 이하의 미세 입자의 함량이 증가하여 생체 조직 내에서 대식 세포에 의하여 식세포작용을 거쳐 제거되므로 필러로서 작용하지 못하는 입자의 함량이 상대적으로 증가할 수 있다.
또한, 도면에 도시되지 않으나, 제조예 1에서 제조된 고분자 미세입자의 입도 분포도의 반가폭(FWHM, Full Width at Half Maximum)은 50 um 미만으로 매우 좁았다. 따라서, 제조예 1에서 제조된 고분자 미세입자의 크기의 균일성이 현저히 향상되었다.
평가예 3: 수득율 평가
제조예 1에서 제조된 고분자 미세 입자의 크기를 분석하였다. 입자의 평균 입경(D50) 및 입자 크기 분포는 레이저 회절 산란식 입도 분석기(Particle Size Analyzer, PSA)를 사용하여 수행하였다.
제조예 1에서 제조된 고분자 미세 입자 중에서 20um 내지 75um 범위의 입자의 수득율을 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
입자의 수득율은 고분자 미세 입자 전체 중에서 20um 내지 75um 범위의 입경을 가지는 입자의 부피 퍼센트이다.
20~75um 범위의 입자 수득율 [vol%]
제조예 1 75
표 2에 보여지는 바와 같이, 실시예 1에서 얻어지는 고분자 미세입자는 대부분이 20-75um 범위의 입자 크기를 가짐에 의하여 필러로 사용하기에 적합하였다.
고분자 미세입자의 크기가 20um 미만인 경우에는 상술한 바와 같이 대식세포에 의하여 조기에 제거되므로 피부의 볼륨 조절 효과가 거의 없다.
그리고, 고분자 미세입자의 크기가 100um 초과인 경우에는 필러 주입에 필요한 주사 바늘의 직경이 증가되어야 하므로 부작용이 증가할 수 있다. 예를 들어, 흉터 및 시술 시의 통증이 증가할 수 있다.
평가예 4: 사용된 가교제 함량 평가
실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2의 제조방법에서, 제1 생분해성 고분자 0.5g을 기준으로, 하이브리드 하이드로젤을 제조하기 위하여 사용되는 가교제의 함량을 평가하여 하기 표 3에 나타내었다.
사용된 가교제 함량은 하기 수학식 1로부터 구하였다. 가교제의 중량은 실시예 1 및 비교예 1 내지 2에서 사용된 가교제 부피에 밀도를 곱하여 계산하였다.
<수학식 1>
사용된 가교제 함량[wt%] = [가교제 중량(g) / (제1 생분해성 고분자 중량(g) +히알루론산 중량(g)+가교제 중량(g))] ㅧ 100
실시예 1 비교예 1 비교예 2
제1 생분해성
고분자 (PCL 또는 PGLA)		 0.5g 0.5g 0.5g
히알루론산 1 g 0.04 g 1.5 g
가교제 0.055 g 5.565 g 3.7 g
사용된 가교제 함량 [wt%] 3.5 91.1 65
표 3에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1의 제조방법에서 사용된 가교제 함량은 3.5 wt%이었다. 이에 반해, 비교예 1 및 2의 제조방법에서 가교제는 제1 생분해성 고분자를 용해시키는 용매로 사용됨에 의하여, 사용된 가교제 함량이 65 wt% 이상이었다. 따라서, 실시예 1의 제조방법은 비교예 1 내지 2의 제조방법에 비하여 사용되는 가교제 함량이 현저히 감소하였다.
실시예 1에 사용된 가교제인 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE)의 LD50 (mg/kg)은 1134로서, 비교예 1 내지 2에서 사용된 가교제인 부타디엔디에폭사이드(butadiene diepoxide, BDDE)의 LD50 (mg/kg)은 78로서, 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE)의 독성이 부타디엔디에폭사이드(butadiene diepoxide, BDDE)에 비하여 현저히 낮았다. LD50(Lethal dose 50%)는 시험 물질을 섭취한 복수의 실험용 쥐 중에서 50%가 사망하는 데에 필요한 양이다. 따라서, 실시예 1의 제조방법에서는 비교예 1 내지 2의 제조방법에 비하여 사용되는 가교제의 독성이 현저히 감소하였다.
따라서, 실시예 1의 제조방법은 비교예 1 내지 2의 제조방법에 비하여 사용되는 가교제의 독성이 감소되며, 가교제의 사용량이 현저히 감소하므로, 미반응 가교제의 잔류 가능성이 현저히 감소한다. 따라서, 생체 적합성이 현저히 향상된 하이브리드 하이드로젤을 간단하게 제조할 수 있다.
평가예 5: 하이드로젤의 가교도 및 제1 생분해성 고분자 함량 평가
실시예 1, 비교예 1 내지 3의 제조방법에서, 제1 생분해성 고분자 0.5g을 기준으로, 가교된 히알루론산의 가교제의 비율 및 가교된 히알루론산이 포함하는 제1 생분해성 고분자의 함량을 평가하여 하기 표 4에 나타내었다.
본 명세서에서 가교도(crosslinking density)는 가교된 히알루론산의 가교된 부분 내의 히알루론산 단량체 단위에 대한 가교제의 퍼센트 중랑비로 정의된다. 가교도는 히알루론산 단량체와 가교제의 중량비로서 측정된다. 가교제가 히알루론산과의 가교 반응에 완전히 참여하면, 히알루론산 단량체와 가교제의 중량비는 가교 반응에 사용된 히알루론산과 가교제의 중량비에 해당한다. 가교제의 비율은 하기 하기 수학식 1로부터 구하였다. 가교제의 중량은 사용된 가교제 부피에 밀도를 곱하여 계산하였다.
가교된 히알루론산이 포함하는 제1 생분해성 고분자의 함량은, 첨가된 가교제가 100% 가교반응을 하였다는 가정하에, 하기 수학식 2로부터 구하였다.
<수학식 1>
가교도(crosslinking density)[%] = [가교제 중량(g) / 히알루론산 중량(g)]×100
<수학식 2>
가교된 히알루론산이 포함하는 제1 생분해성 고분자 함량 [%] = [하이드로젤이 포함하는 제1 생분해성 고분자 중량 (g) / 가교된 히알루론산 중량(g)]ㅧ100
가교된 히알루론산 중량(g)은 가교제 중량(g)과 히알루론산 중량(g)의 합이다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2
제1 생분해성
고분자 (PCL 또는 PGLA)		 0.5g 0.5g 0.5g
히알루론산 1 g 0.04 g 1.5 g
가교제 0.055 g 5.565 g 3.7 g
가교도 [%] 5.5 4637.5 247.3
가교된 히알루론산이 포함하는 제1 생분해성 고분자 함량 [%] 47 8.9 9.6
표 4에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 하이브리드 하이드로젤은 가교된 히알루론산 메트릭스 내에 매립된 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 추가적으로 포함함에 의하여 필러로서 사용되는 경우 예를 들어 피부에 증가된 피부 충진 효과, 즉 볼륨감을 제공할 수 있다. 또한, 가교된 히알루론산이 분해되어 제거되는 동안 제1 생분해성 고분자 미세 입자 및 이로부터 콜라겐 등이 생성됨에 의하여 초기 볼륨 감소의 문제 없이 증가된 볼륨감을 유지할 수 있다. 따라서, 종래의 가교된 히알루론산을 포함하는 필러에 비하여 증가된 필러 수명, 즉, 수년간에 걸친 장기간의 안정적인 피부 충진 효과 예를 들어 볼륨감을 제공할 수 있다. 또한, 종래의 생분해성 고분자 미세 입자만을 포함하는 필러에서 생분해성 고분자 미세 입자 이외의 성분들이 1~2 주 내의 단기간에 흡수 및/또는 분해됨에 의하여 발생하는 초기 볼륨 감소의 문제도 없다.
또한, 실시예 1에서 제조된 하이브리드 하이드로젤은 가교된 히알루론산 내에 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 균일하게 분산되어 매립(embedded)됨에 의하여 하이드로젤이 균일하고 안정적인 구조 및 물성을 유지할 수 있다. 예를 들어, 가교된 히알루론산과 고분자 미세입자의 단순 혼합물은 가교된 히알루론산 내에 고분자 미세입자가 균일하게 분산되기 어렵다.
실시예 1에서 제조된 하이브리드 하이드로젤이 포함하는 가교된 히알루론산의 가교도는 5.5% 로서 낮았으나, 비교예 1 내지 2의 하이브리드 하이드로젤이 포함하는 가교된 히알루로산의 가교도는 247 %이상으로서 높았다. 비교예 1 내지 2에서 제조되는 가교된 히알루론산은 높은 가교도를 가짐에 의하여 이러한 가교된 히알루로산을 포함하는 하이브리드 하이드로젤의 경도가 증가하였다. 따라서, 비교예 1 내지 2에서 제조되는 단단한 하이브리드 하이드로젤을 포함하는 필러는 피시술자의 체내에서 이물감, 통증 등의 부작용을 야기할 가능성이 증가할 수 있다. 또한, 과량의 가교제를 사용하므로, 독성을 가지는 미반응 가교제의 잔류 가능성 및 이에 의한 부작용의 가능성도 증가할 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (20)

  1. 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 제공하는 단계;
    하이드록시기를 포함하는 제2 생분해성 고분자 및 물을 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계;
    상기 제1 조성물에 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 분산시켜 제2 조성물을 준비하는 단계; 및
    상기 제2 조성물에 가교제를 첨가하여 생분해성 하이드로젤을 준비하는 단계;를 포함하며,
    상기 제1 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락트산(Poly-Lactic acid, PLA), 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA), 폴리-D-락트산(Poly-D-Lactic acid, PDLA), 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며,
    상기 제2 생분해성 고분자는 히알루론산, 히알루론산의 염, 셀룰로오스, 콘드로이틴설페이트, 헤파린, 콜라겐, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며,
    상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하는 단계가,
    물과 혼화하는(miscible) 유기 용매, 및 제1 생분해성 고분자를 포함하는 유기 용액을 제공하는 단계;
    계면활성제 및 물을 포함하는 수용액을 제공하는 단계;
    상기 유기 용액과 상기 수용액을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계;
    상기 혼합물을 교반하여 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 분산액을 준비하는 단계; 및
    상기 분산액으로부터 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계;를 포함하며,
    상기 혼합물이 물과 구분되는 별개의 상(phase)을 형성하지 않으며,
    상기 유기용매는 HFIP(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol), 아세톤(Acetone), 아세트산(Acetic acid), 다이옥산(Dioxane), 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol, IPA), 프로판올(Propanol), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며,
    상기 유기용매와 물이, 상기 유기용액이 포함하는 유기용매 100 부피부에 대하여 상기 수용액이 포함하는 물 50 내지 200 부피부의 비율로 혼합되며,
    상기 고분자 미세입자의 입도 분포의 반가폭(FWHM, Full Width at Half Maximum)이 50 um 미만인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 제1 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 50,000 Dalton 내지 500,000 Dalton인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  3. 제1 항에 있어서, 상기 제1 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경(D50)이 40um 내지 300um 인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 제1 생분해성 고분자 미세입자 중에서 입경 25um 내지 75um 범위에 속하는 제1 생분해성 고분자 미세입자의 함량이 50부피% 이상인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 구형 입자인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  6. 제1 항에 있어서, 상기 제2 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 100,000 Dalton 내지 5,000,000 Dalton인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  7. 제1 항에 있어서, 상기 제1 조성물이 염기성 수용액이며,
    상기 염기성 수용액이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 암모니아수 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  8. 제1 항에 있어서, 상기 제2 조성물이 포함하는 상기 제1 생분해성 고분자 함량은, 상기 제2 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 제1 생분해성 고분자 10 내지 200 중량부인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  9. 제1 항에 있어서, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycoldiglycidyl ether), 폴리글리콜폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  10. 제1 항에 있어서, 상기 제2 조성물에 첨가하는 가교제 함량은, 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자 100 중량부에 대하여 가교제 1 내지 100 중량부인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  11. 제1 항에 있어서, 상기 제2 조성물에 첨가하는 가교제 함량은, 상기 제2 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 가교제 1 내지 50 중량부인, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  12. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 하이드로젤을 수용액으로 세척하는 단계를 더 포함하며,
    상기 수용액이 염을 포함하는, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  13. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 하이드로젤이
    가교된 제2 생분해성 고분자; 및 상기 가교된 제2 생분해성 고분자 내에 매립된(embedded) 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자;를 포함하며,
    상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자가 상기 제2 생분해성 고분자의 메트릭스에 비가교된, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  14. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 하이드로젤이
    가교된 제2 생분해성 고분자를 포함하는 제1 상(first phase);
    상기 가교된 제2 생분해성 고분자의 내부에 배치된 단힌 기공(closed pore)을 포함하는 제2 상(second phase) 및
    상기 닫힌 기공 내에 배치되는 상기 제1 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제3 상(third phase);을 포함하는, 하이브리드 하이드로젤 제조방법.
  15. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 하이브리드 하이드로젤을 준비하는 단계; 및
    상기 하이브리드 하이드로젤을 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상과 혼합하는 단계를 포함하는 주사제 제조방법.
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