KR102193951B1 - 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 - Google Patents

필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 Download PDF

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곽민석
정재인
이준석
함정율
권한진
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Abstract

유기 용매, 생분해성 고분자, 및 벤조퀴논 유사체를 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계; 계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계; 상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; 상기 혼합물을 교반하여 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 제3 조성물로부터 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며, 상기 제1 조성물이 상기 생분해성 고분자 미세입자 100 중량부에 대하여 상기 벤조퀴논 유사체 1 중량부 이상을 포함하는, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법 및 이러한 방법으로 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 주사제 제조방법이 제시된다.

Description

필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법{Fabrication method of biodegradable polymer for filler, and Fabricaltion method of injection comprising the same}
필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법에 관한 것이다.
벤조퀴논 유사체는 미백, 주름개선 등의 피부 미용 효과를 가진다. 따라서, 벤조퀴논 유사체는 화장품의 원료로 폭넓게 활용된다.
벤조퀴논 유사체는 공기 중에 노출될 경우, 공기 중의 산소와 반응하여 항산화 능력을 상실하며, 피부 내부로 침투된 뒤에도 피부 미용 효과가 감소한다. 또한, 벤조퀴논 유사체는 물에 대한 낮은 용해도(solubility)를 가짐에 의하여 화장료 등의 수계 조성물에 과량으로 첨가되기 어렵다.
벤조퀴논 유사체와 같이 공기 중에서 불안정한 화합물의 안정성을 향상시키기 위하여, 담체에 이러한 화합물들을 담지하여 안정성을 향상시키는 방법이 제시된다. 예를 들어, 대한민국 등록 제1765242호는, 다공성 실리카 입자에 미백 및 주름개선의 효과를 가진 화합물을 담지한 하이드로겔 팩을 개시한다. 다공성 실리카는 체내에서는 분해되지 않으므로 피부 내부에 주입이 불가하다. 따라서, 다공성 실리카에 담지된 미백 및 주름 개선 효과를 가지는 화합물의 작용 범위가 피부 표면으로 제한되며, 작용 시간도 단축된다.
따라서, 공기중에서 불안정한 기능성 화합물을 체내에 주입시키고, 이러한 기능성 화합물의 지속적인 방출을 가능하게 함에 의하여 장기간에 걸친 미백 및 주름 개선 효과를 제공할 수 있는 방법이 요구된다.
한국 등록 특허 제1765242호
한 측면은 기능성 화합물을 고농도로 포함할 수 있으며 체내에 기능성 화합물을 주입하고 기능성 화합물을 고농도로 포함함에 의하여 장기간에서 걸친 효과를 제공할 수 있는 생분해성 고분자 미세입자를 간단하게 제조할 수 있는 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
다른 한 측면은 상기 제조방법으로 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라,
유기 용매, 생분해성 고분자, 및 하기 화학식 1로 표시되는 벤조퀴논 유사체를 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계;
계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계;
상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계;
상기 혼합물을 교반하여 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및
상기 제3 조성물로부터 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며,
상기 제1 조성물이 상기 생분해성 고분자 미세입자 100 중량부에 대하여 상기 벤조퀴논 유사체 1 중량부 이상을 포함하는, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112020052433519-pat00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기이고,
R3는 수소 또는 메틸기이고,
R4는 하이드록시기 또는 트리페닐포스포늄기로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 60의 분지된 또는 직쇄의 지방족 탄화수소기이며, 상기 지방족 탄화수소기가 0 내지 10개의 이중결합을 포함한다.
다른 한 측면에 따라,
상기의 방법으로 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 준비하는 단계; 및
상기 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조방법이 제공된다.
한 측면에 따르면, 새로운 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법에 의하여, 체내에 기능성 화합물을 주입하고 기능성 화합물을 고농도로 포함함에 의하여 장기간에서 걸친 효과를 제공할 수 있는 생분해성 고분자 미세입자를 간단하게 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 광학현미경 이미지이다.
도 2는 비교예 1에서 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 광학현미경 이미지이다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자 분말의 시각 이미지이다.
이하에서 설명되는 본 창의적 사상(present inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고, 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
이하에서 예시적인 구현예들에 따른 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법 및 이를 포함하는 주사제 제조방법에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
일구현예에 따른 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법은, 유기 용매, 생분해성 고분자, 및 하기 화학식 1로 표시되는 벤조퀴논 유사체를 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계; 계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계; 상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; 상기 혼합물을 교반하여 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 제3 조성물로부터 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며, 상기 제1 조성물이 상기 생분해성 고분자 미세입자 100 중량부에 대하여 상기 벤조퀴논 유사체 1 중량부 이상을 포함한다:
<화학식 1>
Figure 112020052433519-pat00002
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기이고, R3는 수소 또는 메틸기이고, R4는 하이드록시기 또는 트리페닐포스포늄기로 치환 또는 비치환된 탄소수 8 내지 60의 분지된 또는 직쇄의 지방족 탄화수소기이며, 상기 지방족 탄화수소기가 0 내지 10개의 이중결합을 포함한다.
유기 용매, 생분해성 고분자 및 벤조퀴논 유사체를 포함하는 제1 조성물과 계면활성제를 포함하는 제2 조성물을 혼합함에 의하여 벤조퀴논 유사체를 내부에 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 간단하게 제조할 수 있다.
공기 중에서 불안정한 벤조퀴논 유사체가 고분사 미세입자 내에 포함됨에 의하여 공기와의 접촉이 감소하므로 안정성이 향상될 수 있다. 또한, 제1 조성물이 상기 생분해성 고분자 미세입자 100 중량부에 대하여 상기 벤조퀴논 유사체 1 중량부 이상의 높은 농도로 포함함에 의하여 제조된 생분해성 고분자 미세입자가 높은 함량의 벤조퀴논 유사체를 함유할 수 있다. 따라서, 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 필러가 주사 등의 방법으로 피부 등의 체내에 주입되면 생분해성 고분자 미세입자가 분해되는 동안 벤조퀴논 유사체가 제공하는 기능적 효과, 예를 들어, 미백 및 주름 개선 효과가 지속적으로 체내에서 장기간 발현될 수 있다.
먼저, 유기 용매, 생분해성 고분자, 및 벤조퀴논 유사체를 포함하는 제1 조성물이 제공된다. 제1 조성물은 예를 들어 유기 용매에 생분해성 고분자를 용해시키고 벤조퀴논 유사체를 분산시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 1에서, R4는 예를 들어 하이드록시기로 치환된 탄소수 10 내지 20의 직쇄 알킬기, 하이드록시기로 치환된 탄소수 10 내지 20의 분지된 알킬기, 트리페닐포스포늄기로 치환된 탄소수 10 내지 20의 직쇄 알킬기, 트리페닐포스포늄기로 치환된 탄소수 10 내지 20의 분지된 알킬기, 탄소수 8 내지 60의 분지 또는 직쇄의 알킬기, 및 하나 이상의 이중결합을 포함하는 탄소수 8 내지 60의 분지 또는 직쇄의 탄화수소기 중에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1에서, R4는 예를 들어 -(CH2)n-OH (n은 8 내지 15의 정수), -(CH2)n-P+(C5H5)3 (n은 8 내지 15의 정수), -CH2CH2C(OH)(CH3)-(CH2CH2CH2CH(CH3))n-CH3 (n은 2 내지 5의 정수), -(CH2CH=C(CH3)-CH2)n-CH3 (n은 5 내지 15의 정수), 및 -CH2CH=C(CH3)-(CH2CH2CH2CH(CH3))n-CH3 (n은 2 내지 5의 정수) 중에서 선택될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 벤조퀴논 유사체는 예를 들어 하기 화학식 2 내지 7로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다:
<화학식 2>
Figure 112020052433519-pat00003
<화학식 3>
Figure 112020052433519-pat00004
<화학식 4>
Figure 112020052433519-pat00005
<화학식 5>
Figure 112020052433519-pat00006
<화학식 6>
Figure 112020052433519-pat00007
<화학식 7>
Figure 112020052433519-pat00008
제1 조성물은 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 벤조퀴논 유사체 1 내지 50 중량부, 5 내지 50중량부, 6 내지 50 중량부, 7 내지 50 중량부, 8 내지 50 중량부, 9 내지 50 중량부, 10 내지 50 중량부, 15 내지 50 중량부, 또는 20 내지 50중량부를 포함할 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 벤조퀴논 유사체를 조절함에 의하여 필러용 생분해성 고분자 미세입자가 포함하는 벤조퀴논 유사체의 함량을 용이하게 조절할 수 있으며, 높은 함량의 벤조퀴논 유사체를 포함하는 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조가 가능하다.
이러한 제조방법으로 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자가 포함하는 벤조퀴논 유사체의 함량은 생분해성 고분자 미세입자 전체 중량에 대하여 1 내지 50wt%, 5 내지 50wt%, 6 내지 50wt%, 7 내지 50wt%, 8 내지 50wt%, 9 내지 50wt%, 10 내지 50wt%, 15 내지 50wt%, 또는 20 내지 50wt%일 수 있다. 필러용 생분해성 고분자 미세입자가 이러한 범위의 벤조퀴논 유사체를 포함함에 의하여, 필러용 생분해성 고분자 미세입자가 포함하는 생분해성 고분자의 분해에 의한 pH 저하를 보다 효과적으로 방지할 수 있다. 필러용 생분해성 고분자 미세입자가 포함하는 벤조퀴논 유사체의 함량이 생분해성 고분자 미세입자 전체 중량에 대하여 1wt% 미만이면 벤조퀴논 유사체에 의한 미백 효과 등이 발현되기 어려울 수 있다. 필러용 생분해성 고분자 미세입자가 포함하는 벤조퀴논 유사체의 함량이 생분해성 고분자 미세입자 전체 중량에 대하여 50wt% 이상이면, 체내에서 유효하게 사용되지 못하고 체외로 배출될 수 있다. 즉, 필러용 생분해성 고분자 미세입자가 과량의 벤조퀴논 유사체를 포함하는 경우, 체내로 흡수되지 못하므로 추가적인 효과를 발현하기 어려울 수 있다.
제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자는 폴리락트산(Poly-Lactic acid, PLA), 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA), 폴리-D-락트산(Poly-D-Lactic acid, PDLA), 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이들의 공중합체는 예를 들어 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리디옥사논-카프로락톤 공중합체, 폴락트산-카프로락톤 공중합체 등일 수 있다. 생분해성 고분자는 예를 들어 폴리-L-락트산이다.
제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 예를 들어 50,000 내지 500,000 Dalton, 50,000 내지 300,000 Dalton, 또는 50,000 내지 200,000 Dalton이다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 생분해성 고분자 미세입자의 분해 속도가 증가하여 필러용 생체 소재로서의 적합하지 않을 수 있다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 500,000 Dalton을 초과이면 높은 점탄성으로 인해 가공이 어려워 균일한 크기와 품질을 가지는 입자의 제조가 어려울 수 있다.
제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량은, 제1 조성물 전체에 대하여 예를 들어 0.1 내지 20wt%, 0.1 내지 10wt%, 1 내지 10wt%, 3 내지 9wt%, 또는 4wt% 내지 8wt% 이다. 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 낮으면, 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 낮아 생분해성 고분자 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 높으면 균일한 크기의 생분해성 고분자 미세입자가 얻어지기 어려울 수 있다.
제1 조성물은 계면활성제를 비함유(free)할 수 있다. 제1 조성물은 예를 들어 계면활성제를 포함하지 않으면서도 균일한 생분해성 고분자 미세입자를 용이하게 형성시킬 수 있다. 제1 조성물은 예를 들어 제1 조성물과 제2 조성물의 계면에서 계면 활성을 가지는 첨가제를 포함하지 않을 수 있다. 제1 조성물이 이러한 계면활성제를 포함하지 않음에 의하여 생분해성 고분자 미세입자의 제조가 간단해지고 불순물의 함량이 낮은 생분해성 고분자 미세입자가 제조될 수 있다. 따라서, 제1 조성물을 사용하여 제조되는 생분해성 고분자 미세입자의 생체 적합성이 더욱 향상된다.
제1 조성물이 포함하는 유기용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 할로겐화 알콜, 방향족 탄화수소, 포화된 지방족 탄화수소, 포화된 지방족 알콜, 포화된 지방족 아마이드, 포화된 지방족 케톤, 포화된 지방족 에테르, 및 포화된 지방족 알데히드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 유기용매는 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 염화 탄화수소, 탄소수 1 내지 6의 불화 알콜, 탄소수 1 내지 6의 불화 탄화수소, 탄소수 5 내지 10의 방향족 탄화수소, 및 탄소수 5 내지 10의 포화된 지방족 탄화수소, 탄소수 3 내지 5의 디알킬케톤, 탄소수 2 내지 6의 디알킬에테르, 탄소수 1 내지 6의 알킬알데히드, 탄소수 1 내지 5의 알킬니트릴, 및 탄소수 2 내지 5의 지방산 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 유기 용매는 예를 들어 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 아세톤(Acetone), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세트산(Acetic acid), 다이옥산(Dioxane), 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol, IPA), 프로판올(Propanol), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 펜탄(Pentane) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자로서 폴리-L-락트산이 사용되는 경우에, 폴리-L-락트산을 용해시키는 유기 용매로서 할로겐화 탄화수소가 사용될 수 있다. 할로겐화 탄화수소는 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 염화 탄화수소이다. 할로겐화 탄화수소는 예를 들면 메틸렌 클로라이드이다.
제1 조성물이 포함하는 유기 용매의 비점은 예를 들어 10 내지 100℃ 미만, 20 내지 90℃, 또는 30 내지 80℃일 수 있다. 유기 용매가 이러한 범위의 비점을 가짐에 의하여 유기 용매가 용이하게 휘발될 수 있다. 유기 용매의 비점이 너무 낮으면 액상을 유지하기 어려우며, 유기 용매의 비점이 너무 높으면 유기 용매의 증발이 어려워지고 잔류 용매의 함량이 증가하여 생분해성 생분해성 고분자 미세입자의 생체 적합성이 저하될 수 있다.
제1 조성물이 포함하는 유기용매의 함량은 제1 조성물 전체에 대하여 예를 들어 50 내지 99.9wt%, 60 내지 99.9wt%, 70 내지 99.9wt%, 80 내지 99.9wt%, 또는 90 내지 99.9wt%이다. 제1 조성물이 포함하는 유기 용매의 함량이 지나치게 낮으면 제1 조성물의 점도가 증가하여 균일한 생분해성 고분자 미세입자가 얻어지지 않을 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 유기 용매의 함량이 지나치게 높으면 제1 조성물로부터 생성되는 생분해성 고분자 미세입자의 함량이 지나치게 낮아 생분해성 고분자 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다.
한편, 계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물이 제공된다. 제2 조성물은 예를 들어 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제를 물 및 알코올 중에서 선택된 하나 이상에 용해시켜 제조할 수 있다.
본 명세서에서 수용액을 물을 포함하는 조성물이며, 반드시 100% 만으로 한정되지 않는다. 제2 조성물이 용매 중에서 물의 함량은 예를 들어 50 wt% 이상, 60wt% 이상, 70wt% 이상, 80wt% 이상 또는 90 wt% 이상이다. 제2 조성물이 포함하는 용매는 예를 들어 물이다.
제2 조성물이 포함하는 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염 등의 수용성 고분자, 및 대두 레시틴(soybean Lecithin), 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 계면 활성제의 함량은 예를 들어 제2 조성물 전체에 대하여 1 내지 10 wt%, 3 내지 9wt%, 또는 4 내지 8wt%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 지나치게 낮으면 계면활성제의 계면 활성이 약화되어 균일한 크기의 생분해성 고분자 미세입자가 제조되기 어려울 수 있다. 계면활성제의 함량이 지나치게 높으면 생분해성 고분자 미세입자의 크기가 지나치게 감소하여 생체 내에서 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못하거나, 생분해성 고분자 미세입자의 응집이 발생하여 생분해성 고분자 미세입자의 크기가 오히려 증가할 수 있다. 제2 조성물이 포함하는 계면활성제로서 수용성 고분자인 폴리비닐알콜이 사용되면, 폴리비닐알콜이 용해되는 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 계면활성제로서 수용성 고분자가 사용되는 경우, 수용성 고분자의 수평균 분자량은 예를 들어 50,000 내지 200,000 Dalton, 70,000 내지 170,000 Dalton, 또는 100,000 내지 150,000 Dalton 일 수 있다. 수용성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 계면 활성이 저하될 수 있으며, 수용성 고분자의 수평균 분자량이 200,000 Dalton 초과이면 높은 농도로 인해 균일한 생분해성 고분자 미세입자의 형성이 어려울 수 있다.
제2 조성물은 상술한 계면활성제 외에 다른 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 제2 조성물이 추가적으로 포함할 수 있는 다른 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 제2 조성물이 추가적으로 포함할 수 있는 다른 계면활성제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트 (Tween 40), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(Tween 85) 중에서 선택된 하나일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 계면활성제로 사용되는 것이라면 모두 가능하다. 제2 조성물은 다른 계면활성제를 추가적으로 포함하지 않는 경우에도, 필러 용도에 적합한 균일한 입자 크기를 가지는 생분해성 고분자 미세입자를 높은 수율로 제조할 수 있다.
제2 조성물의 pH는 예를 들어 5.0 이상, 5.5 이상, 6.0 이상, 또는 6.5 이상일 수 있다. 제2 조성물의 pH는 예를 들어 5.0 내지 8.0, 5.0 내지 7.5, 5.0 내지 7, 또는 5 내지 6.5 일 수 있다. 제2 조성물이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 균일한 크기를 가지는 생분해성 고분자 미세입자를 높은 수율로 제조할 수 있다.
다음으로, 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물이 준비된다.
혼합물이 준비되는 단계에서, 유기용매와 물은, 제1 조성물이 포함하는 유기용매 100 부피부에 대하여 제2 조성물이 포함하는 물 1000 내지 3000 부피부의 비율로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 유기용매와 물의 혼합 부피비는 1:10 내지 1:30, 1:15 내지 1:25, 1:16 내지 1:24, 1:17 내지 1:23, 1:18 내지 1:22, 또는 1:19 내지 1:21이다.
다음으로, 혼합물이 교반되어 고분자 미세 입자를 포함하는 제3 조성물이 준비된다. 제1 조성물과 제2 조성물을 혼합하고 상기 혼합물이 교반되는 것은 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 수행될 수 있다. 예를 들어, 교반기가 회전하는 용기에 제1 조성물 및 제2 조성물을 동시에 또는 순차적으로 투입하여 혼합물을 준비하고 이와 동시에 교반이 진행될 수 있다.
제1 조성물과 제2 조성물이 혼합 및/또는 교반하는 과정에서 에멀젼(emulsion)을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제2 조성물 내에 분산된 제1 조성물을 포함하는 에멀젼이 형성될 수 있다.
혼합물의 교반은 100 내지 800rpm, 100 내지 700rpm, 200 내지 700rpm, 200 내지 600rpm, 300 내지 600rpm, 또는 300 내지 500rpm에서 수행될 수 있다. 혼합물의 교반(예를 들어, 교반 속도, rpm)이 지나치게 느리면 제1 조성물과 제2 조성물의 혼합이 원활하게 수행되지 않을 수 있다. 혼합물의 교반(예를 들어, 교반 속도, rpm)이 지나치게 빠르면, 생분해성 고분자 미세입자의 입자 크기의 균일성이 저하될 수 있다.
혼합물의 교반은 1일(즉, 24 시간) 이상 수행될 수 있다. 혼합물의 교반이 장시간 진행됨에 의하여 유기 용매가 서서히 휘발함에 의하여 벤조퀴논 유사체를 포함하는 생분해성 고분자가 서서히 균일한 조건에 생분해성 고분자 미세입자로 석출될 수 있다. 따라서, 고분자 미세 입자의 입자 크기의 균일성이 향상될 수 있다. 혼합물의 교반이 800rpm이상의 저속이므로, 교반 시간이 1일(즉, 24시간) 미만이면 고분자 미세 입자의 석출이 충분히 진행되지 않을 수 있다. 혼합물의 교반 시간은 예를 들어, 1일 내지 10일, 2일 내지 9일, 3일 내지 8일, 3일 내지 7일, 또는 4일 내지 6일 수 있다. 혼합물의 교반 시간이 지나치게 증가하면 생분해성 고분자 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다.
이어서, 제3 조성물로부터 고분자 미세 입자를 분리한다. 제3 조성물로부터 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 여과, 침전, 세척 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
제3 조성물로부터 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 단계는 예를 들어, 제3 조성물에서 고분자 미세 입자를 침전시켜 분리하는 단계; 및 상기 분리된 고분자 미세 입자를 복수회 세척하는 단계;를 포함할 수 있다.
교반이 종료된 제3 조성물은 예를 들어 1 시간 이상, 2 시간 이상, 5 시간 이상, 12 시간 이상, 또는 24 시간 이상 방치한 후 상청액(supernatant)을 제거하고 생분해성 고분자 미세입자를 분리할 수 있다. 이어서, 분리된 생분해성 고분자 미세입자에 증류수틀 투입하고 100 내지 1000rpm에서 1 내지 24 시간 동안 교반한 후 증류를 제거하는 세척 과정을 1회 이상 수행할 수 있다. 이러한 세척 과정에 의하여 생분해성 고분자 미세입자에 잔류하는 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다.
본원발명의 제조방법은 안정화제 또는 안정화용액에서 안정화시키는 단계를 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 생분해성 고분자 미세입자의 제조가 보다 간단해진다. 종래의 제조방법에서는 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 안정화 또는 숙성시기 위하여 과량의 알코올 또는 과량의 계면활성제 수용액 등에서 장시간 안정화시키는 단계를 포함하므로 시간 및 용매의 소비가 컸다. 이에 반해, 본원발명은 이러한 안정화 단계 없이 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 준비한 후 분리 및/또는 세척에 의하여 생분해성 고분자 미세입자를 수득하므로 제조 시간 및 용매 사용을 현저히 감소시킬 수 있다.
본원발명의 제조방법에 의하여 제조된 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경(D50)은 20um 내지 100um, 20um 내지 90um, 20um 내지 80um, 20um 내지 70um, 20um 내지 60um, 또는 20um 내지 50um일 수 있다. 생분해성 고분자 미세입자가 이러한 범위의 평균 입경을 가짐에 의하여 필러로 적용하기에 보다 적합한 크기를 가질 수 있다. 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경이 예를 들어 20um 이하로서 지나치게 작으면 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못할 수 있다. 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경이 100ㅅm 초과이면, 주사제용으로 사용되기 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어, 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경이 지나치게 증가하면 필러 주입에 필요한 주사 바늘의 직경이 증가하므로, 흉터 및 시술 시의 통증 등의 부작용이 증가할 수 있다. 또한, 안면용 필러의 경우 안면에 주입되어 안면의 미세한 볼륨 조절이 매우 중요하게 요구되나, 필러의 입경이 증가함에 의하여 이러한 미세한 불륨 조절이 어려워 적용이 어려울 수 있다. 안면 성형 필러에 사용되는 생분해성 고분자 미세입자의 크기는 20 내지 100 um일 수 있다.
상기 제조방법에 의하여 제조된 생분해성 고분자 미세입자 중에서 입경 30um 내지 90um 범위에 속하는 생분해성 고분자 미세입자의 함량은 50부피% 이상, 55부피% 이상, 60부피% 이상, 65부피% 이상, 70부피% 이상, 75부피% 이상, 또는 80부피% 이상일 수 있다. 따라서, 상기 제조방법에 의하여 이러한 안면용 필러에 적합한 크기를 가지는 고분자 미세 입자를 높은 수율로 여과, 분류 등의 추가 공정 없이 간단하게 제조할 수 있다.
유무기 복합 미세 입자는 크기별로 분류하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제1 조성물로부터 분리된 유무기 복합 미세 입자를 분체기를 사용하여 크기별로 분류할 수 있다. 예를 들어, 크기 체별기(size sieving)를 사용하여 건식 또는 습식으로 생분해성 고분자 미세입자를 크기별로 분류할 수 있다. 습식으로 분체할 경우, 동결 건조를 추가적으로 시행하여, 수분을 제거한 후, 분류할 수 있다. 그러나, 본원발명의 생분해성 고분자 미세입자 제조방법은 이러한 분류 과정 없이도 30 내지 90 um 범위의 크기를 가지는 입자를 높은 수율로 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 의하여 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자 0.2중량부를 증류수 100 중량부에 투입하여 용액을 준비한 후, 상기 용액을 25℃에서 18일 경과시킨 후 상기 용액의 pH가 6.0 이상, 6.2 이상, 6.4 이상, 6.6 이상, 또는 6.8 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 제조방법에 의하여 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자 0.2중량부를 증류수 100 중량부에 투입하여 용액을 준비한 후, 상기 용액을 25℃에서 18일 경과시킨 후 상기 용액의 pH가 거의 변화하지 않을 수 있다. 일구현예에 따른 제조방법에 의하여 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자는 미세입자 내부에 배치되는 벤조퀴논 유사체를 포함함에 의하여 피부 내에 주입된 후에 생분해성 고분자의 분해 과정에서 미백 및 주름 개선 효과를 장기간 지속적으로 발현할 수 있다.
필러용 생분해성 고분자 미세입자는 미백, 주름 개선, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는 것일 수 있다. 안면 성형 필러에 사용되는 생분해성 고분자 미세입자의 크기는 40 내지 100 ㅅm일 수 있다. 남성 보형물 또는 요실금 치료제에 사용되는 생분해성 고분자 미세입자의 크기는 100 내지 300 ㅅm일 수 있다.
다른 일구현예에 따른 주사제 제조방법은 방법으로 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 준비하는 단계; 및 상기 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함한다.
상술한 바와 같이 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 준비한다. 이어서, 준비된 생분해성 고분자 미세입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제4 조성물을 준비한다.
제4 조성물은 예를 들어 용매에 생분해성 고분자 미세입자와 생체 적합성 캐리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 제4 조성물은 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 수용액에 생체 적합성 케리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다. 제4 조성물은 예를 들어 3롤-밀(Three roll mill) 등을 사용하여 높은 점도의 혼합액을 고르게 분산시킬 수 있다.
제4 조성물은 용도에 따라 생리활성물질 및 국소마취제 등 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 추가되는 성분을 반드시 이들로 한정되지 않으며 용도에 따라 추가되는 성분 및 함량이 정해질 수 있다.
제4 조성물이 포함하는 생체 적합성 캐리어는 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyalurinic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxylmethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 생체 적합성 캐리어는 예를 들어 카르복시메틸 셀루로오스일 수 있다. 생체 적합성 캐리어를 0.5 내지 3wt% 포함하는 수용액의 점도는 예를 들어 25℃에서 1,000 내지 10,000cps 일 수 있다. 생체 적합성 캐리어가 이러한 점도를 가짐에 의하여 제2 조성물의 점도 조절이 보다 용이할 수 있다.
제4 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 함량은 제4 조성물 전체에 대하여 10 내지 80 wt%, 10 내지 50wt%, 10 내지 30wt% 또는 15 내지 30wt%일 수 있다. 생분해성 고분자 미세입자의 함량이 10 wt% 미만이면 농도가 낮아 고르게 분산시키기 어려울 수 있으며 생분해성 고분자 미세입자의 함량이 80 wt% 초과이면 낮은 수분 함량으로 동결 건조 및 생체 적합성 캐리어와의 혼합이 어려울 수 있다.
제4 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세입자와 생체 적합성 캐리어의 비율은 중량비로 20:80 내지 80:20일 수 있다. 생분해성 고분자 미세입자와 생체 적합성 캐리어의 비율이 이러한 범위를 벗어나면 생체 적합성 캐리어에 의하여 생분해성 생분해성 고분자 미세입자를 적정 농도로 고르게 분산 시키기 어려울 수 있다. 제4 조성물은 그대로 주사제로 사용되어 주사제가 준비될 수 있다.
다르게는, 보관 등의 목적을 위하여 제4 조성물이 건조되어 분말, 입자 등의 고체 형태로 변형된 후, 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시켜 주사제로 사용될 수 있다.
제4 조성물의 건조를 위하여, 예를 들어 제4 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비한다. 예를 들어, 제4 조성물을 몰드에 주입하고 예비 동결시켜 동결물을 준비한다. 예비 동결은 예를 들어 -10 내지 -30℃에서 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다. 동결물은 몰드로부터 분리될 수 있다. 몰드의 형태는 특별히 한정되지 않으나 구형일 수 있다. 마지막으로, 동결물로부터 수분을 제거하여 일정한 형태로 몰딩된 동결물이 준비된다.
일정한 형태로 몰딩된 동결물을 건조함에 의하여 건조된 생분해성 생분해성 고분자 미세입자를 준비한다. 동결 건조는 예를 들어 -70 내지 -100℃에서 1 내지 72 시간 동안 수행될 수 있다. 동결 건조에 의하여 동결물로부터 수분 및 용매가 제거되어 건조된 생분해성 고분자 필러가 얻어진다. 생분해성 고분자 필러는 예를 들어 구형(spheric) 다공성(porous) 입자일 수 있으나 반드시 이러한 형태로 한정되지 않으며 요구되는 조건에 따라 선택될 수 있다. 생분해성 고분자 필러가 구형이며 다공성을 가짐에 의하여 모세관 현상 등에 의하여 물 등에 빠르게 수화될 수 있다.
구형 다공성 입자는 예를 들어 0.2 내지 0.9g/cm3, 0.2 내지 0.8g/cm3, 0.2 내지 0.7g/cm3, 0.2 내지 0.6g/cm3, 또는 0.2 내지 0.5g/cm3 의 밀도를 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 밀도를 가짐에 의하여 물 등에 쉽고 빠르게 수화될 수 있다. 구형 다공성 입자는 예를 들어 3 내지 8mm, 3 내지 7mm, 또는 3 내지 6mm의 평균 직경을 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 입경을 가짐에 의하여 보관이 용이하고 작업성이 향상된다.
도면에 도시되지 않으나, 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 구형 다공성 입자를 준비한 후에 구형 다공성 입자를 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
멸균은 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 또는 감압 멸균으로 수행되나 반드시 이러한 방법으로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 사용하는 멸균 방법이라면 모두 가능하다.
생분해성 고분자 미세입자가 구형 다공성 입자 형태이므로 수화가 빠르게 진행되므로 주사제의 제조가 용이하다. 상기 방법으로 제조되는 주사제는 예를 들어 25℃에서 8,000 내지 30,000cps의 점도를 가지고, 압출력이 5N 내지 12N이다.
다르게는, 생분해성 고분자 미세입자는 건조 분말 형태일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소로 이루어진 탄소수 1 내지 60의 유기화합물을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 탄화수소"는 완전 포화된 또는 부분적으로 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
"지방족 탄화수소"는 예를 들어 메탄, 에탄, n-프로판, 이소프로판, 부탄, n-이소부탄, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난, n-데칸, n-운데칸, n-도데칸 등의 완전 포화된 탄화수소 및 예를 들어 1-데켄, 1-운데켄, 1,3,5-데카트리엔 등의 하나 이상의 이중결합을 포함하는 불포화된 탄화수소를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "방향족 탄화수소"는 방향족 고리를 포함하는 탄화수소를 말한다.
"방향족 탄화수소"는 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등이다.
본 명세서에서 용어 "지방족 알콜"은 지방족 사슬을 포함하는 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 아마이드"는 지방족 사슬을 포함하는 아마이드를 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 케톤"은 지방족 사슬을 포함하는 케톤을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 에테르"는 지방족 사슬을 포함하는 에테르를 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 알데히드"는 지방족 사슬을 포함하는 알데히드를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화 탄화수소"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "염화 탄화수소"는 하나 이상의 염소로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "불화알콜"는 하나 이상의 불소로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬알콜"는 알킬기에 하이드록시기 연결된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. "알킬"의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸 등이다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 "알킬-O-"을 나타내며, 알킬은 상술한 바와 같다. 알콕시기는 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 2-프로폭시기, 부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등이다.
본 명세서에서 용어 "알콜"는 하나의 하이드록시기(-OH)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알콜은 예를 들어 메탄올, 에탄올 등이다.
본 명세서에서 용어 "아마이드"는 하나 이상의 아마이드기(-(C=O)-N=)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 아마이드는 예를 들어 아세트아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 등이다.
본 명세서에서 용어 "케톤"은 하나 이상의 케톤기(-(C=O)-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 케톤은 예를 들어 디메틸케톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤 등이다.
본 명세서에서 용어 "에테르"는 하나 이상의 에테르기(-O-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 에테르는 예를 들어 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸에틸에테르 등이다.
본 명세서에서 용어 "알데히드"는 하나 이상의 알데히드기(-(C=O)H)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알데히드는 예를 들어 메틸알데히드, 에틸알데히드 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"는 불소, 브롬, 염소, 요오드를 포함한다.
이하의 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
(생분해성 고분자 미세입자의 제조)
실시예 1: 이데베논(idebenone) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 이데베논 0.1g
생분해성 고분자로서 폴리-L-락트산(Poly-L-lactic acid, PLLA, 본질 점도(Inherent Viscosity, IV) 0.8~1.2 dL/dg, 수평균 분자량(Mn) 80,000 ~ 100,000 Dalton) 1g 및 하기 화학식 2로 표시되는 이데베논(idebenone) 0.1g을 유기 용매인 메틸렌클로라이드(MC, Methylene Chloirde) 20ml에 첨가하고 용해시켜 제1 조성물을 제조하였다.
<화학식 2>
Figure 112020052433519-pat00009
계면활성제로서 PVA(Polyvinyl alcohol, 수평균분자량 130,000 Dalton) 4g을 증류수 400ml에 용해시킨 수용액인 pH 5.5 정도의 제2 조성물을 준비하였다.
제2 조성물에 제1 조성물을 투입하고 교반하여 혼합물을 준비하였다. 준비된 혼합물을 400 rpm으로 48 시간 동안 교반하면서 유기 용매를 제거하여 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 얻었다.
교반이 종료된 후 24시간 동안을 방치하여 유무기 복합 미세 입자를 침전시킨 후, 상청액(supernatant)을 제거하고 생분해성 고분자 미세입자를 분리하였다.
분리된 생분해성 고분자 미세입자에 정제수를 첨가한 후 다시 교반하여 세척하였다. 이러한 세척 단계를 총 3회 수행하여, 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
실시예 2: 이데베논(idebenone) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 이데베논 0.5g
제1 조성물에 첨가되는 TCP 함량을 0.4g으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
실시예 3: 이데베논(idebenone) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 이데베논 0.05g
제1 조성물에 첨가되는 TCP 함량을 0.1g으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
실시예 4: 이데베논(idebenone) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 이데베논 0.01g
제1 조성물에 첨가되는 TCP 함량을 0.01g으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
실시예 5: 이데베논(idebenone) 함유 PCL 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 이데베논 0.1g
제1 조성물에 첨가되는 생분해성 고분자를 폴리-L-락트산에서 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL, I.V. 0.8 ~ 1.0 dL/dg, Mn 80,000 ~ 110,000 Dalton)으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
실시예 6: 유비퀴논 10(Ubiquinon 10) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 유비퀴논 10 0.1g
제1 조성물에 첨가되는 벤조퀴논 유사체를 이데베논에서 하기 화학식 3으로 표시되는 유비퀴논 10으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
<화학식 3>
Figure 112020052433519-pat00010
실시예 7: 비타민 K1(Vitamin K1) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 비타민 K1 0.1g
제1 조성물에 첨가되는 벤조퀴논 유사체를 이데베논에서 하기 화학식 4로 표시되는 비타민 K1으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
<화학식 4>
Figure 112020052433519-pat00011
실시예 8: 플라스토퀴논(Plastoquinone) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 플라스토퀴논 0.1g
제1 조성물에 첨가되는 벤조퀴논 유사체를 이데베논에서 하기 화학식 5로 표시되는 플라스토퀴논으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
<화학식 5>
Figure 112020052433519-pat00012
실시예 9: 미토퀴논(Mitoquinone) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 미토퀴논 0.1g
제1 조성물에 첨가되는 벤조퀴논 유사체를 이데베논에서 하기 화학식 6으로 표시되는 미토퀴논으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
<화학식 6>
Figure 112020052433519-pat00013
실시예 10: α-토코페롤퀴논(α-Tocopherolquinone) 함유 PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, α-토코페롤퀴논 0.1g
제1 조성물에 첨가되는 벤조퀴논 유사체를 이데베논에서 하기 화학식 7로 표시되는 α-토코페롤퀴논으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
<화학식 7>
Figure 112020052433519-pat00014
비교예 1: PLLA 생분해성 고분자 미세입자의 제조, 이데베논 0g
제1 조성물에 이데베논을 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 고분자 미세입자를 제조하였다.
(주사제의 제조)
실시예 11: 생분해성 고분자 미세입자: CMC =1:1
실시예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)와 중량비 1:1 로 멸균 주사용수를 사용하여 혼합하여 혼합 조성물을 준비하였다.
혼합 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 함량은 30wt%이었다.
혼합 조성물은 그대로 주사제로 사용되거나 혼합 조성물을 동결 건조한 분말을 멸균 주사용수에 수화시켜 주사제로 사용될 수 있다.
실시예 12 내지 20: 생분해성 고분자 미세입자: CMC =1:1
실시예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자 대신 실시예 2 내지 10에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법으로 혼합 조성물을 각각 제조하였다.
평가예 1: 광학 현미경 이미지 및 시각적 이미지
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자의 광학 현미경 이미지를 도 1 및 도 2에 각각 나타내었다.
도 1에서 보여지는 바와 같이 실시예 1에서 제조된 이데베논 함유 생분해성 고분자 미세입자는 구형 입자 형태를 가짐을 확인하였다.
도 2에서 보여지는 바와 같이 비교예 1에서 제조된 이데베논 비함유 생분해성 고분자 미세입자는 구형 입자 형태를 가짐을 확인하였다.
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자의 시각적 이미지를 도 3에 나타내었다.
도 3의 좌측이 실시예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자이고, 도 3의 우측이 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자이다.
실시예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자는 이데베논을 포함함에 의하여 주황색을 보여주었고, 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자는 이데베논을 포함하지 않음에 의하여 흰색을 보여주었다.
평가예 2: 생분해성 고분자 미세 입자의 입경 평가
실시예 1에서 제조된 고분자 미세입자의 형상 및 평균 직경(D50)을 레이저 회절 산란식 입도 분석기(Particle Size Analyzer, PSA)를 사용하여 측정하였다.
입자의 평균 입경(D50)은 레이저 회절 산란식 입도 분석기(Particle Size Analyzer, PSA)를 사용하여 측정하였다.
입도 분포도로부터 측정되는 누적 부피 기준 메디안 직경(median diameter, D50)을 계산하고, 이를 평균 직경으로 하였다.
실시예 1에서 제조된 고분자 미세입자의 형상은 구형이었으며, 45 um의 평균 직경(D50)을 가짐을 확인하였다.
따라서, 실시예 1에서 제조된 고분자 미세입자는 필러로서 사용하기에 적합하였다.
평가예 3: 수득율 평가
제조예 1에서 제조된 고분자 미세 입자의 크기를 분석하였다. 입자의 평균 입경(D50) 및 입자 크기 분포는 레이저 회절 산란식 입도 분석기(Particle Size Analyzer, PSA)를 사용하여 수행하였다.
제조예 1에서 제조된 고분자 미세 입자 중에서 30um 내지 90um 범위의 입자의 수득율을 측정하였다.
입자의 수득율은 고분자 미세 입자 전체 중에서 30um 내지 90um 범위의 입경을 가지는 입자의 부피 퍼센트이다.
실시예 1에서 얻어지는 고분자 미세입자 중에서 30um 내지 90um 범위의 입경을 가지는 입자의 수득율은 80 vol% 이었다.
따라서, 실시예 1에서 얻어지는 고분자 미세입자 중에서 대부분이 30-90 um 범위의 입자 크기를 가짐에 의하여 필러로 사용하기에 적합하였다.
고분자 미세입자의 크기가 20um 미만인 경우에는 상술한 바와 같이 대식세포에 의하여 조기에 제거되므로 벤조퀴논 유사체를 적용한 효과가 거의 없다.
고분자 미세입자의 크기가 100um 초과인 경우에는 필러 주입에 필요한 주사 바늘의 직경이 증가되어야 하므로 부작용이 증가할 수 있다. 예를 들어, 흉터 및 시술 시의 통증이 증가할 수 있다.
평가예 4: 생분해성 고분자 미세입자 내에 포함됨 벤조퀴논 유사체의 함량 평가
실시예 1 내지 4, 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 메틸렌 클로라이드(MC, methyelene chloride)에 각각 투입하고 교반하여, 이데베논을 완전히 용해시킨 후 용액 내에 포함된 이데베논의 함량을 UV로 측정하여 생분해성 고분자 미세입자 내에 포함된 이데베논 함량을 평가하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
생분해성 고분자 미세입자가 포함하는 이데베논 함량 [wt%]
실시예 1 10
실시예 2 50
실시예 3 5
실시예 4 1
비교예 1 0
표 1에서 보여지는 바와 같이, 예를 들어 실시예 1 내지 4에서 약 1wt% 이상의 높은 함량의 이데베논을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 간단하게 제조할 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (19)

  1. 유기 용매, 생분해성 고분자, 및 하기 하기 화학식 2, 화학식 4, 화학식 6 및 화학식 7로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 벤조퀴논 유사체를 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계;
    계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계;
    상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계;
    상기 혼합물을 교반하여 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및
    상기 제3 조성물로부터 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며,
    상기 제1 조성물이 상기 생분해성 고분자 미세입자 100 중량부에 대하여 상기 벤조퀴논 유사체 1 내지 50 중량부를 포함하며,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(Poly-Lactic acid, PLA), 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA), 폴리-D-락트산(Poly-D-Lactic acid, PDLA), 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며,
    상기 생분해성 고분자 미세입자가 포함하는 상기 벤조퀴논 유사체의 함량이 상기 생분해성 고분자 미세입자 전체 중량에 대하여 15wt% 내지 50wt%인, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112020099544355-pat00025

    <화학식 4>
    Figure 112020099544355-pat00026

    <화학식 6>
    Figure 112020099544355-pat00027

    <화학식 7>
    Figure 112020099544355-pat00028
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 50,000 Dalton 내지 500,000 Dalton인, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  9. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 함량이 상기 제1 조성물 전체에 대하여 0.1 내지 10wt%인, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  10. 제1 항에 있어서, 상기 제1 조성물이 계면활성제를 비함유(free)하는, 필러용 생분해성 고분자 미세 입자의 제조방법.
  11. 제1 항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드(MC), 아세톤(Acetone), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세트산(Acetic acid), 다이옥산(Dioxane), 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol, IPA), 프로판올(Propanol), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 펜탄(Pentane) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  12. 제1 항에 있어서, 상기 유기 용매의 비점이 10 내지 100℃ 미만인, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  13. 제1 항에 있어서, 상기 제2 조성물이 포함하는 계면활성제가 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  14. 제1 항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량이 제2 조성물 전체에 대하여 0.1 내지 10 wt%인, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  15. 제1 항에 있어서, 상기 혼합물의 교반이 100 내지 800 rpm에서 수행되며,
    상기 혼합물의 교반이 1일 내지 10일 동안 수행되는, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  16. 제1 항에 있어서, 상기 제3 조성물로부터 생분해성 고분자 미세입자를 분리하는 단계가,
    상기 제3 조성물에서 생분해성 고분자 미세입자를 침전시켜 분리하는 단계; 및
    상기 분리된 생분해성 고분자 미세입자를 복수회 세척하는 단계;를 포함하는 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  17. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 미세입자의 평균 입경(D50)이 20um 내지 100um 이며,
    상기 생분해성 고분자 미세입자 중에서 입경 30um 내지 90um 범위에 속하는 생분해성 고분자 미세입자의 함량이 50부피% 내지 100부피%인, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  18. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 미세입자가, 미백, 주름 개선, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는, 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  19. 제1 항 및 제8 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 준비하는 단계; 및
    상기 필러용 생분해성 고분자 미세입자를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조방법.
KR1020200062313A 2020-05-25 2020-05-25 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 KR102193951B1 (ko)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102266384B1 (ko) * 2021-01-25 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 이를 포함한 필러용 동결건조체, 그 제조방법 및 상기 동결건조체를 포함하는 필러용 주사제
KR102483759B1 (ko) * 2022-01-18 2022-12-30 박민규 필러 조성물의 제조 방법

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007209748A (ja) * 2006-01-16 2007-08-23 Ito:Kk 創傷治癒用高分子組成物
KR100802278B1 (ko) * 2006-12-26 2008-02-11 재단법인서울대학교산학협력재단 분자회합이론에 의한 초임계유체를 이용한 비타민 케이를 함유하는 나노구조체 제조방법
KR20090104475A (ko) * 2008-03-31 2009-10-06 인제대학교 산학협력단 나노크기의 생체재료와 생분해성 고분자와의 복합체제조방법
KR100967113B1 (ko) * 2003-12-03 2010-07-05 (주)아모레퍼시픽 코엔자임 ｑ10을 함유한 자기회합성 고분자 나노입자 및이를 함유한 피부 외용제 조성물
KR20100091944A (ko) * 2007-10-11 2010-08-19 주식회사 머젠스 나프토퀴논계 화합물의 미세화 입자를 포함하는 약제 조성물
KR101765242B1 (ko) 2015-07-23 2017-08-08 (주)뷰티화장품 균일한 크기의 기공이 형성된 실리카 입자를 포함하는 미백 및 주름개선용 하이드로겔 팩의 제조방법
JP2017217500A (ja) * 2011-06-03 2017-12-14 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 抗酸化物質を含む皮膚充填剤組成物
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100967113B1 (ko) * 2003-12-03 2010-07-05 (주)아모레퍼시픽 코엔자임 ｑ10을 함유한 자기회합성 고분자 나노입자 및이를 함유한 피부 외용제 조성물
JP2007209748A (ja) * 2006-01-16 2007-08-23 Ito:Kk 創傷治癒用高分子組成物
KR100802278B1 (ko) * 2006-12-26 2008-02-11 재단법인서울대학교산학협력재단 분자회합이론에 의한 초임계유체를 이용한 비타민 케이를 함유하는 나노구조체 제조방법
KR20100091944A (ko) * 2007-10-11 2010-08-19 주식회사 머젠스 나프토퀴논계 화합물의 미세화 입자를 포함하는 약제 조성물
KR20090104475A (ko) * 2008-03-31 2009-10-06 인제대학교 산학협력단 나노크기의 생체재료와 생분해성 고분자와의 복합체제조방법
JP2017217500A (ja) * 2011-06-03 2017-12-14 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 抗酸化物質を含む皮膚充填剤組成物
KR101765242B1 (ko) 2015-07-23 2017-08-08 (주)뷰티화장품 균일한 크기의 기공이 형성된 실리카 입자를 포함하는 미백 및 주름개선용 하이드로겔 팩의 제조방법
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102266384B1 (ko) * 2021-01-25 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 이를 포함한 필러용 동결건조체, 그 제조방법 및 상기 동결건조체를 포함하는 필러용 주사제
KR102483759B1 (ko) * 2022-01-18 2022-12-30 박민규 필러 조성물의 제조 방법

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