KR102178306B1 - 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 - Google Patents

필러용 유무기 복합 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

유기 용매, 생분해성 고분자, 및 인산칼슘계 화합물을 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계; 계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계; 상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; 상기 혼합물을 교반하여 유무기 복합 미세입자(organic-inorganic compoiste microparticle)를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 제3 조성물로부터 유무기 복합 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며, 상기 제1 조성물이 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 인산칼슘계 화합물 1 중량부 이상을 포함하며, 상기 유무기 복합 미세입자의 내부에 상기 인산칼슘계 화합물이 배치되며, 상기 인산칼슘계 화합물이 하이드록시아파타이트(HAP, hydroxyapatite) 이외의 화합물인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법 및 이러한 방법으로 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자를 포함하는 주사제 제조방법이 제시된다.

Description

필러용 유무기 복합 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법{Fabrication method of orgnaic-inorganic composite microparticle for filler, and Fabrication method of injection comprising the same}
필러용 유무기 복합 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법에 관한 것이다.
필러 등으로 사용되는 생분해성 고분자 미세입자는 안면 및 전신에 적용가능한 조직수복용 재료로 근래에 많이 주목받기 시작한 재료이다. 생분해성 고분자는 종래의 히알루론산 하이드로젤과 달리 인체에 유해한 성분을 포함하지 않으며, 6개월 내지 4년의 장시간에 걸쳐 분해될 수 있으므로, 다양한 용도에 적용 가능하다.
생분해성 고분자 필러는 시술 초기 볼륨이 감소할 수 있다. 초기 볼륨 감소를 억제하기 위하여, 한국 등록 특허 제1987783호는 생분해성 고분자 미세입자의 표면 상에 콜라겐 유도 물질을 코팅한 생분해성 고분자 필러를 개시한다.
생분해성 고분자 미세입자는 또한 체내에서 분해 과정에서 일부 경우에 생체 조직에 부정적인 영향을 줄 수 있으며, 생분해성 고분자 미세입자 표면이 소수성을 가짐에 의하여 세포 흡착성(cell adhesion)이 부진할 수 있다.
따라서, 생분해 과정에서 인체에 무해하며 세포 흡착성이 향상된 유무기 복합 미세입자 및 이를 포함하는 필러를 간단하게 제조할 수 있는 방법이 요구된다.
한국 등록 특허 제1987783호
한 측면은 생체 조직내에서의 부작용 방지 및 세포 흡착성이 개선된 유무기 복합 미세입자를 간단하게 제조할 수 있는 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
다른 한 측면은 상기 제조방법으로 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자를 포함하는 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라,
유기 용매, 생분해성 고분자, 및 인산칼슘계 화합물을 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계;
계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계;
상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계;
상기 혼합물을 교반하여 유무기 복합 미세입자(organic-inorganic composite microparticle)를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및
상기 제3 조성물로부터 유무기 복합 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며,
상기 제1 조성물이 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 인산칼슘계 화합물 1 중량부 이상을 포함하며,
상기 유무기 복합 미세입자의 내부에 상기 인산칼슘계 화합물이 배치되며,
상기 인산칼슘계 화합물이 하이드록시아파타이트(HAP, hydroxyapatite) 이외의 화합물인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법이 제공된다.
다른 한 측면에 따라,
상기의 방법으로 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자를 준비하는 단계; 및
상기 필러용 유무기 복합 미세입자를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조방법이 제공된다.
한 측면에 따르면, 새로운 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조 방법에 의하여, 생체 조직내에서의 부작용 방지 및 세포 흡착성이 개선된 유무기 복합 미세입자를 간단하게 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자의 광학현미경 이미지이다.
도 2a는 실시예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 HAADF(High-Angle Annular Dark Field Image) 주사전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 2b는 실시예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 칼슘(Ca) 이온에 대한 EDX (Energy Dispersive X-ray Spectroscopy) 원소 매핑(elemental mapping) 이미지이다.
도 2c는 실시예 2에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 HAADF(High-Angle Annular Dark Field Image) 주사전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 2d는 실시예 2에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 칼슘(Ca) 이온에 대한 EDX (Energy Dispersive X-ray Spectroscopy) 원소 매핑(elemental mapping) 이미지이다.
도 2e는 실시예 3에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 HAADF(High-Angle Annular Dark Field Image) 주사전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 2f는 실시예 3에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 칼슘(Ca) 이온에 대한 EDX (Energy Dispersive X-ray Spectroscopy) 원소 매핑(elemental mapping) 이미지이다.
도 2g는 실시예 4에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 HAADF(High-Angle Annular Dark Field Image) 주사전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 2h는 실시예 4에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 칼슘(Ca) 이온에 대한 EDX (Energy Dispersive X-ray Spectroscopy) 원소 매핑(elemental mapping) 이미지이다.
도 3은 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 필러용 유부기 복합 미세입자가 포함된 증류수의 시간에 따른 pH 변화를 보여주는 그래프이다.
이하에서 설명되는 본 창의적 사상(present inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고, 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
이하에서 예시적인 구현예들에 따른 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법 및 이를 포함하는 주사제 제조방법에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
일구현예에 따른 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법은, 유기 용매, 생분해성 고분자, 및 인산칼슘계 화합물(calcium phosphate based compound)을 포함하는 제1 조성물을 제공하는 단계; 계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계; 상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; 상기 혼합물을 교반하여 유무기 복합 미세입자(organic-inorganic compoiste microparticle)를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 제3 조성물로부터 유무기 복합 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며, 상기 제1 조성물이 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 인산칼슘계 화합물 1 중량부 이상을 포함하며, 상기 유무기 복합 미세입자의 내부에 상기 인산칼슘계 화합물이 배치되며, 상기 인산칼슘계 화합물이 하이드록시아파타이트(HAP, hydroxyapatite) 이외의 화합물이다. 유기 용매, 생분해성 고분자 및 인산칼슘계 화합물을 포함하는 제1 조성물과 계면활성제를 포함하는 제2 조성물을 혼합함에 의하여 인산칼슘계 화합물을 내부에 포함하는 유무기 복합 미세입자를 간단하게 제조할 수 있다.
생분해성 고분자는 분해 과정에서 산(acid)을 생성한다. 이러한 산에 의하여 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 필러 주변의 pH가 낮아짐에 의하여 필러 주변의 생체 조직에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 필러 주변의 생체 조직에 염증과 같은 부작용이 발생할 가능성이 있다. 제1 조성물이 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 인산칼슘계 화합물 1 중량부 이상을 포함함에 의하여 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물의 함량이 1wt% 이상일 수 있다. 필러용 유무기 복합 미세입자가 높은 함량의 인산칼슘계 화합물을 포함할 수 있으며 이러한 인산칼슘계 화합물은 염기성 화합물이다. 따라서, 인산칼슘계 화합물은 생분해성 고분자의 분해 과정에서 발생하는 산(acid)을 효과적으로 중화시킴에 의하여 산(acid)에 의한 부작용을 방지할 수 있다.
유무기 복합 미세입자의 내부에 인산칼슘계 화합물이 배치됨에 의하여, 생체 내에서 유무기 복합 미세입자가 포함하는 생분해성 고분자의 분해 과정에서 발생하는 산(acid)에 의한 pH 저하가 더욱 효과적으로 방지된다. 예를 들어, 유무기 복합 미세입자의 표면에만 인산칼슘계 화합물이 코팅되는 경우, 유무기 복합 미세입자의 표면이 분해되는 동안에는 pH 저하를 방지할 수 있으나, 유무기 복합 미세입자의 내부가 분해되는 동안에는 유무기 복합입자 내부에 더 이상 인산칼슘계 화합물이 존재하지 않으므로 pH 저하를 방지하기 어렵다.
또한, 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물은 친수성 화합물이므로 유무기 복합 미세입자의 전체적인 세포 흡착성이 개선될 수 있다. 예를 들어, 인산칼슘계 화합물은 유무기 복합 미세입자의 내부 및 표면의 적어도 일부에 부분적으로 배치될 수 있다. 예를 들어, 인산칼슘계 화합물은 유무기 복합 미세입자의 표면을 완전히 피복하거나 코팅하지 않을 수 있다.
또한, 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물은 하이드록시아파타이트(HAP, hydroxyapatite) 이외의 화합물이다. 하이드록시아파타이트는 도 3에서 보여지는 바와 같이 생분해성 고분자의 분해에 의하여 생성되는 산(acid)에 의한 pH 저하를 효과적으로 방지하기 어렵다.
먼저, 유기 용매, 생분해성 고분자, 및 인산칼슘계 화합물을 포함하는 제1 조성물이 제공된다. 제1 조성물은 예를 들어 유기 용매에 생분해성 고분자를 용해시키고 인산칼슘계 화합물을 분산시켜 제조할 수 있다.
인산칼슘계 화합물은 모노칼슘 포스페이트(MCP, MonoCalcium Phosphate), 바이페이직칼슘포스페이트(BCP, Biphasic Calcium Phosphate), 및 옥타칼슘 포스페이트(OCP, OctaCalcium Phosphate) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 필러용 유무기 복합 미세입자가 이러한 인산칼슘계 화합물을 포함함에 의하여 생분해성 고분자의 분해에 의하여 생성된 산(acid)에 의한 pH 저하를 효과적으로 억제할 수 있다.
인산칼슘계 화합물은 예를 들어 입자 형태일 수 있다. 인산칼슘계 화합물은 예를 들어 분말 형태일 수 있다. 인산칼슘계 화합물이 입자 형태를 가짐에 의하여 제1 조성물 내에 용이하게 분산되고 결과적으로 유무기 복합 미세입자 내부에 용이하게 분산될 수 있다. 인산칼슘계 화합물 입자의 평균 입경은 예를 들어 0.5 내지 20 um, 1.0 내지 15 um, 1.0 내지 12 um, 또는 1.0 내지 10 um일 수 있다. 인산칼슘계 화합물이 이러한 범위의 입경을 가짐에 의하여 제조되는 필러용 유무기 복합 미세입자가 포함하는 생분해성 고분자의 분해에 의한 pH 저하를 보다 효과적으로 방지할 수 있다.
제1 조성물은 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 인산칼슘계 화합물 1 내지 50 중량부, 5 내지 50중량부, 8 내지 50 중량부, 10 내지 50 중량부, 또는 20 내지 50중량부를 포함할 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 인산칼슘계 화합물을 조절함에 의하여 필러용 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물의 함량을 용이하게 조절할 수 있으며, 높은 함량의 인산칼슘계 화합물을 포함하는 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조가 가능하다. 또한, 이러한 제조방법으로 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물의 함량은 유무기 복합 미세입자 전체 중량에 대하여 1 내지 50wt%, 5 내지 50wt%, 8 내지 50wt%, 10 내지 50wt%, 또는 20 내지 50wt%일 수 있다. 필러용 유무기 복합 미세입자가 이러한 범위의 인산칼슘계 화합물을 포함함에 의하여, 필러용 유무기 복합 미세입자가 포함하는 생분해성 고분자의 분해에 의한 pH 저하를 보다 효과적으로 방지할 수 있다. 필러용 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물의 함량이 유무기 복합 미세입자 전체 중량에 대하여 1wt% 미만이면 pH 조절 효과가 부진할 수 있다. 필러용 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물의 함량이 유무기 복합 미세입자 전체 중량에 대하여 50wt% 이상이면, pH 조절 반응에 참여하지 않는 과량의 인산칼슘계 화합물이 잔류할 수 있다. 또한, 체내에 잔류하는 인산칼슘계 화합물의 함량이 지나치게 증가하면 혈액 내 칼슘 온도가 지나치게 증가하여 변비, 고열 등의 부작용이 발생할 수 있다.
제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자는 폴리락트산(Poly-Lactic acid, PLA), 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA), 폴리-D-락트산(Poly-D-Lactic acid, PDLA), 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이들의 공중합체는 예를 들어 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리디옥사논-카프로락톤 공중합체, 폴락트산-카프로락톤 공중합체 등일 수 있다. 생분해성 고분자는 예를 들어 폴리-L-락트산이다.
제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 예를 들어 50,000 내지 500,000 Dalton, 50,000 내지 300,000 Dalton, 또는 50,000 내지 200,000 Dalton이다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 유무기 복합 미세입자의 분해 속도가 증가하여 필러용 생체 소재로서의 적합하지 않을 수 있다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 500,000 Dalton을 초과이면 높은 점탄성으로 인해 가공이 어려워 균일한 크기와 품질을 가지는 입자의 제조가 어려울 수 있다.
제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량은, 제1 조성물 전체에 대하여 예를 들어 0.1 내지 20wt%, 0.1 내지 10wt%, 1 내지 10wt%, 3 내지 9wt%, 또는 4wt% 내지 8wt% 이다. 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 낮으면, 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 낮아 유무기 복합 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 지나치게 높으면 균일한 크기의 유무기 복합 미세입자가 얻어지기 어려울 수 있다.
제1 조성물은 계면활성제를 비함유(free)할 수 있다. 제1 조성물은 예를 들어 계면활성제를 포함하지 않으면서도 균일한 유무기 복합 미세입자를 용이하게 형성시킬 수 있다. 제1 조성물은 예를 들어 제1 조성물과 제2 조성물의 계면에서 계면 활성을 가지는 첨가제를 포함하지 않을 수 있다. 제1 조성물이 이러한 계면활성제를 포함하지 않음에 의하여 유무기 복합 미세입자의 제조가 간단해지고 불순물의 함량이 낮은 유무기 복합 미세입자가 제조될 수 있다. 따라서, 제1 조성물을 사용하여 제조되는 유무기 복합 미세입자의 생체 적합성이 더욱 향상된다.
제1 조성물이 포함하는 유기용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 할로겐화 알콜, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 지방족 알콜, 지방족 아마이드, 지방족 케톤, 지방족 에테르, 및 지방족 알데히드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 유기용매는 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 염화 탄화수소, 탄소수 1 내지 6의 불화 알콜, 탄소수 1 내지 6의 불화 탄화수소, 탄소수 5 내지 10의 방향족 탄화수소, 및 탄소수 5 내지 10의 지방족 탄화수소, 탄소수 3 내지 5의 디알킬케톤, 탄소수 2 내지 6의 디알킬에테르, 탄소수 1 내지 6의 알킬알데히드, 탄소수 1 내지 5의 알킬니트릴, 및 탄소수 2 내지 5의 지방산 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 유기 용매는 예를 들어 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 아세톤(Acetone), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세트산(Acetic acid), 다이옥산(Dioxane), 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol, IPA), 프로판올(Propanol), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 펜탄(Pentane) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자로서 폴리-L-락트산이 사용되는 경우에, 폴리-L-락트산을 용해시키는 유기 용매로서 할로겐화 탄화수소가 사용될 수 있다. 할로겐화 탄화수소는 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 염화 탄화수소이다. 할로겐화 탄화수소는 예를 들면 메틸렌 클로라이드이다.
제1 조성물이 포함하는 유기 용매의 비점은 예를 들어 10 내지 100℃ 미만, 20 내지 90℃, 또는 30 내지 80℃일 수 있다. 유기 용매가 이러한 범위의 비점을 가짐에 의하여 유기 용매가 용이하게 휘발될 수 있다. 유기 용매의 비점이 너무 낮으면 액상을 유지하기 어려우며, 유기 용매의 비점이 너무 높으면 유기 용매의 증발이 어려워지고 잔류 용매의 함량이 증가하여 생분해성 유무기 복합 미세입자의 생체 적합성이 저하될 수 있다.
제1 조성물이 포함하는 유기용매의 함량은 제1 조성물 전체에 대하여 예를 들어 50 내지 99.9wt%, 60 내지 99.9wt%, 70 내지 99.9wt%, 80 내지 99.9wt%, 또는 90 내지 99.9wt%이다. 제1 조성물이 포함하는 유기 용매의 함량이 지나치게 낮으면 제1 조성물의 점도가 증가하여 균일한 유무기 복합 미세입자가 얻어지지 않을 수 있다. 제1 조성물이 포함하는 유기 용매의 함량이 지나치게 높으면 제1 조성물로부터 생성되는 유무기 복합 미세입자의 함량이 지나치게 낮아 유무기 복합 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다.
제1 조성물을 제공하는 단계는, 유기 용매, 생분해성 고분자, 및 인산칼슘계 화합물을 포함하는 용액을 10,000 rpm 이상, 11,000 rpm 이상, 12,000 rpm 이상, 13,000 rpm 이상, 14,000 rpm 이상, 또는 15,000 rpm 이상의 고속으로 교반하여 제1 조성물을 준비하는 단계를 포함할 수 있다. 교반 시간은 30초 내지 5분, 40초 내지 3분, 또는 50초 내지 2분일 수 있다. 예를 들어, 유기 용매에 생분해성 고분자 및 인산칼슘계 화합물을 첨가한 후 10,000 rpm 이상의 고속으로 30초 내지 5분 동안 교반하여 생분해성 고분자를 용해시키고 인산칼슘계 화합물을 균일하게 분산시킬 수 있다.
한편, 계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물이 제공된다. 제2 조성물은 예를 들어 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제를 물 및 알코올 중에서 선택된 하나 이상에 용해시켜 제조할 수 있다.
본 명세서에서 수용액을 물을 포함하는 조성물이며, 반드시 100% 만으로 한정되지 않는다. 제2 조성물이 용매 중에서 물의 함량은 예를 들어 50 wt% 이상, 60wt% 이상, 70wt% 이상, 80wt% 이상 또는 90 wt% 이상이다. 제2 조성물이 포함하는 용매는 예를 들어 물이다.
제2 조성물이 포함하는 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염 등의 수용성 고분자, 및 대두 레시틴(soybean Lecithin), 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 계면 활성제의 함량은 예를 들어 제2 조성물 전체에 대하여 1 내지 10 wt%, 3 내지 9wt%, 또는 4 내지 8wt%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 지나치게 낮으면 계면활성제의 계면 활성이 약화되어 균일한 크기의 유무기 복합 미세입자가 제조되기 어려울 수 있다. 계면활성제의 함량이 지나치게 높으면 유무기 복합 미세입자의 크기가 지나치게 감소하여 생체 내에서 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못하거나, 유무기 복합 미세입자의 응집이 발생하여 유무기 복합 미세입자의 크기가 오히려 증가할 수 있다. 제2 조성물이 포함하는 계면활성제로서 수용성 고분자인 폴리비닐알콜이 사용되면, 폴리비닐알콜이 용해되는 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 계면활성제로서 수용성 고분자가 사용되는 경우, 수용성 고분자의 수평균 분자량은 예를 들어 50,000 내지 200,000 Dalton, 70,000 내지 170,000 Dalton, 또는 100,000 내지 150,000 Dalton 일 수 있다. 수용성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 계면 활성이 저하될 수 있으며, 수용성 고분자의 수평균 분자량이 200,000 Dalton 초과이면 높은 농도로 인해 균일한 유무기 복합 미세입자의 형성이 어려울 수 있다.
제2 조성물은 상술한 계면활성제 외에 다른 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 제2 조성물이 추가적으로 포함할 수 있는 다른 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 제2 조성물이 추가적으로 포함할 수 있는 다른 계면활성제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트 (Tween 40), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(Tween 85) 중에서 선택된 하나일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 계면활성제로 사용되는 것이라면 모두 가능하다. 제2 조성물은 다른 계면활성제를 추가적으로 포함하지 않는 경우에도, 필러 용도에 적합한 균일한 입자 크기를 가지는 유무기 복합 미세입자를 높은 수율로 제조할 수 있다.
제2 조성물의 pH는 예를 들어 5.0 이상, 5.5 이상, 6.0 이상, 또는 6.5 이상일 수 있다. 제2 조성물의 pH는 예를 들어 5.0 내지 8.0, 5.0 내지 7.5, 5.0 내지 7, 또는 5 내지 6.5 일 수 있다. 제2 조성물이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 균일한 크기를 가지는 유무기 복합 미세입자를 높은 수율로 제조할 수 있다.
다음으로, 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물이 준비된다.
혼합물이 준비되는 단계에서, 유기용매와 물은, 제1 조성물이 포함하는 유기용매 100 부피부에 대하여 제2 조성물이 포함하는 물 1000 내지 3000 부피부의 비율로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 유기용매와 물의 혼합 부피비는 1:10 내지 1:30, 1:15 내지 1:25, 1:16 내지 1:24, 1:17 내지 1:23, 1:18 내지 1:22, 또는 1:19 내지 1:21이다.
다음으로, 혼합물이 교반되어 고분자 미세 입자를 포함하는 제3 조성물이 준비된다. 제1 조성물과 제2 조성물을 혼합하고 상기 혼합물이 교반되는 것은 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 수행될 수 있다. 예를 들어, 교반기가 회전하는 용기에 제1 조성물 및 제2 조성물을 동시에 또는 순차적으로 투입하여 혼합물을 준비하고 이와 동시에 교반이 진행될 수 있다.
제1 조성물과 제2 조성물이 혼합 및/또는 교반하는 과정에서 에멀젼(emulsion)을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제2 조성물 내에 분산된 제1 조성물을 포함하는 에멀젼이 형성될 수 있다.
혼합물의 교반은 100 내지 800rpm, 100 내지 700rpm, 200 내지 700rpm, 200 내지 600rpm, 300 내지 600rpm, 또는 300 내지 500rpm에서 수행될 수 있다. 혼합물의 교반(예를 들어, 교반 속도, rpm)이 지나치게 느리면 제1 조성물과 제2 조성물의 혼합이 원활하게 수행되지 않을 수 있다. 혼합물의 교반(예를 들어, 교반 속도, rpm)이 지나치게 빠르면, 유무기 복합 미세입자의 입자 크기의 균일성이 저하될 수 있다.
혼합물의 교반은 1일(즉, 24 시간) 이상 수행될 수 있다. 혼합물의 교반이 장시간 진행됨에 의하여 유기 용매가 서서히 휘발함에 의하여 인산칼슘계 화합물을 포함하는 생분해성 고분자가 서서히 균일한 조건에 유무기 복합 미세입자로 석출될 수 있다. 따라서, 고분자 미세 입자의 입자 크기의 균일성이 향상될 수 있다. 혼합물의 교반이 800rpm이상의 저속이므로, 교반 시간이 1일(즉, 24시간) 미만이면 고분자 미세 입자의 석출이 충분히 진행되지 않을 수 있다. 혼합물의 교반 시간은 예를 들어, 1일 내지 10일, 2일 내지 9일, 3일 내지 8일, 3일 내지 7일, 또는 4일 내지 6일 수 있다. 혼합물의 교반 시간이 지나치게 증가하면 유무기 복합 미세입자의 제조 효율이 저하될 수 있다.
이어서, 제3 조성물로부터 고분자 미세 입자를 분리한다. 제3 조성물로부터 유무기 복합 미세입자를 분리하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 여과, 침전, 세척 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
제3 조성물로부터 유무기 복합 미세입자를 분리하는 단계는 예를 들어, 제3 조성물에서 고분자 미세 입자를 침전시켜 분리하는 단계; 및 상기 분리된 고분자 미세 입자를 복수회 세척하는 단계;를 포함할 수 있다.
교반이 종료된 제3 조성물은 예를 들어 1 시간 이상, 2 시간 이상, 5 시간 이상, 12 시간 이상, 또는 24 시간 이상 방치한 후 상청액(supernatant)을 제거하고 유무기 복합 미세입자를 분리할 수 있다. 이어서, 분리된 유무기 복합 미세입자에 증류수틀 투입하고 100 내지 1000rpm에서 1 내지 24 시간 동안 교반한 후 증류를 제거하는 세척 과정을 1회 이상 수행할 수 있다. 이러한 세척 과정에 의하여 유무기 복합 미세입자에 잔류하는 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다.
본원발명의 제조방법은 안정화제 또는 안정화용액에서 안정화시키는 단계를 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 유무기 복합 미세입자의 제조가 보다 간단해진다. 종래의 제조방법에서는 제조된 유무기 복합 미세입자를 안정화 또는 숙성시기 위하여 과량의 알코올 또는 과량의 계면활성제 수용액 등에서 장시간 안정화시키는 단계를 포함하므로 시간 및 용매의 소비가 컸다. 이에 반해, 본원발명은 이러한 안정화 단계 없이 유무기 복합 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 준비한 후 분리 및/또는 세척에 의하여 유무기 복합 미세입자를 수득하므로 제조 시간 및 용매 사용을 현저히 감소시킬 수 있다.
본원발명의 제조방법에 의하여 제조된 유무기 복합 미세입자의 평균 입경(D50)은 40um 내지 100um, 40um 내지 90um, 40um 내지 80um, 40um 내지 70um, 40um 내지 60um, 또는 40um 내지 50um일 수 있다. 유무기 복합 미세입자가 이러한 범위의 평균 입경을 가짐에 의하여 필러로 적용하기에 보다 적합한 크기를 가질 수 있다. 유무기 복합 미세입자의 평균 입경이 예를 들어 40um 이하로서 지나치게 작으면 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못할 수 있다. 유무기 복합 미세입자의 평균 입경이 300ㅅm 초과이면, 주사제용으로 사용되기 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어, 유무기 복합 미세입자의 평균 입경이 지나치게 증가하면 필러 주입에 필요한 주사 바늘의 직경이 증가하므로, 흉터 및 시술 시의 통증 등의 부작용이 증가할 수 있다. 또한, 안면용 필러의 경우 안면에 주입되어 안면의 미세한 볼륨 조절이 매우 중요하게 요구되나, 필러의 입경이 증가함에 의하여 이러한 미세한 불륨 조절이 어려워 적용이 어려울 수 있다. 안면 성형 필러에 사용되는 유무기 복합 미세입자의 크기는 40 내지 100 um일 수 있다.
상기 제조방법에 의하여 제조된 유무기 복합 미세입자 중에서 입경 30um 내지 90um 범위에 속하는 유무기 복합 미세입자의 함량은 50부피% 이상, 55부피% 이상, 60부피% 이상, 65부피% 이상, 70부피% 이상, 75부피% 이상, 또는 80부피% 이상일 수 있다. 따라서, 상기 제조방법에 의하여 이러한 안면용 필러에 적합한 크기를 가지는 고분자 미세 입자를 높은 수율로 여과, 분류 등의 추가 공정 없이 간단하게 제조할 수 있다.
유무기 복합 미세 입자는 크기별로 분류하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제1 조성물로부터 분리된 유무기 복합 미세 입자를 분체기를 사용하여 크기별로 분류할 수 있다. 예를 들어, 크기 체별기(size sieving)를 사용하여 건식 또는 습식으로 유무기 복합 미세입자를 크기별로 분류할 수 있다. 습식으로 분체할 경우, 동결 건조를 추가적으로 시행하여, 수분을 제거한 후, 분류할 수 있다. 그러나, 본원발명의 유무기 복합 미세입자 제조방법은 이러한 분류 과정 없이도 30 내지 90 um 범위의 크기를 가지는 입자를 높은 수율로 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 의하여 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자 0.2중량부를 증류수 100 중량부에 투입하여 용액을 준비한 후, 상기 용액을 25℃에서 18일 경과시킨 후 상기 용액의 pH가 6.0 이상, 6.2 이상, 6.4 이상, 6.6 이상, 또는 6.8 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 제조방법에 의하여 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자 0.2중량부를 증류수 100 중량부에 투입하여 용액을 준비한 후, 상기 용액을 25℃에서 18일 경과시킨 후 상기 용액의 pH가 거의 변화하지 않을 수 있다. 일구현예에 따른 제조방법에 의하여 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자는 미세입자 내부에 배치되는 인산칼슘계 화합물을 포함함에 의하여 증류수 내에서 생분해성 고분자의 분해 과정에서 발생하는 산(acid)을 인산칼슘계 화합물이 효과적으로 중화시킬 수 있다. 따라서, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 발생하는 산(acid)에 의한 pH 저하를 방지할 수 있으므로, 체내에서 필러가 포함하는 생분해성 고분자의 분해시에 발생하는 산(acid)에 의한 염증 등의 부작용을 효과적으로 방지할 수 있다.
필러용 유무기 복합 미세입자는 주름 개선, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는 것일 수 있다. 안면 성형 필러에 사용되는 유무기 복합 미세입자의 크기는 40 내지 100 ㅅm일 수 있다. 남성 보형물 또는 요실금 치료제에 사용되는 유무기 복합 미세입자의 크기는 100 내지 300 ㅅm일 수 있다.
다른 일구현예에 따른 주사제 제조방법은 방법으로 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자를 준비하는 단계; 및 상기 필러용 유무기 복합 미세입자를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함한다.
상술한 바와 같이 필러용 유무기 복합 미세입자를 준비한다. 이어서, 준비된 유무기 복합 미세입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제4 조성물을 준비한다.
제4 조성물은 예를 들어 용매에 유무기 복합 미세입자와 생체 적합성 캐리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 제4 조성물은 유무기 복합 미세입자를 포함하는 수용액에 생체 적합성 케리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다. 제4 조성물은 예를 들어 3롤-밀(Three roll mill) 등을 사용하여 높은 점도의 혼합액을 고르게 분산시킬 수 있다.
제4 조성물은 용도에 따라 생리활성물질 및 국소마취제 등 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 추가되는 성분을 반드시 이들로 한정되지 않으며 용도에 따라 추가되는 성분 및 함량이 정해질 수 있다.
제4 조성물이 포함하는 생체 적합성 캐리어는 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyalurinic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxylmethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 생체 적합성 캐리어는 예를 들어 카르복시메틸 셀루로오스일 수 있다. 생체 적합성 캐리어를 0.5 내지 3wt% 포함하는 수용액의 점도는 예를 들어 25℃에서 1,000 내지 10,000cps 일 수 있다. 생체 적합성 캐리어가 이러한 점도를 가짐에 의하여 제2 조성물의 점도 조절이 보다 용이할 수 있다.
제4 조성물이 포함하는 유무기 복합 미세입자의 함량은 제4 조성물 전체에 대하여 10 내지 80 wt%, 10 내지 50wt%, 10 내지 30wt% 또는 15 내지 30wt%일 수 있다. 유무기 복합 미세입자의 함량이 10 wt% 미만이면 농도가 낮아 고르게 분산시키기 어려울 수 있으며 유무기 복합 미세입자의 함량이 80 wt% 초과이면 낮은 수분 함량으로 동결 건조 및 생체 적합성 캐리어와의 혼합이 어려울 수 있다.
제4 조성물이 포함하는 유무기 복합 미세입자와 생체 적합성 캐리어의 비율은 중량비로 20:80 내지 80:20일 수 있다. 유무기 복합 미세입자와 생체 적합성 캐리어의 비율이 이러한 범위를 벗어나면 생체 적합성 캐리어에 의하여 생분해성 유무기 복합 미세입자를 적정 농도로 고르게 분산 시키기 어려울 수 있다. 제4 조성물은 그대로 주사제로 사용되어 주사제가 준비될 수 있다.
다르게는, 보관 등의 목적을 위하여 제4 조성물이 건조되어 분말, 입자 등의 고체 형태로 변형된 후, 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시켜 주사제로 사용될 수 있다.
제4 조성물의 건조를 위하여, 예를 들어 제4 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비한다. 예를 들어, 제4 조성물을 몰드에 주입하고 예비 동결시켜 동결물을 준비한다. 예비 동결은 예를 들어 -10 내지 -30℃에서 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다. 동결물은 몰드로부터 분리될 수 있다. 몰드의 형태는 특별히 한정되지 않으나 구형일 수 있다. 마지막으로, 동결물로부터 수분을 제거하여 일정한 형태로 몰딩된 동결물이 준비된다.
일정한 형태로 몰딩된 동결물을 건조함에 의하여 건조된 생분해성 유무기 복합 미세입자를 준비한다. 동결 건조는 예를 들어 -70 내지 -100℃에서 1 내지 72 시간 동안 수행될 수 있다. 동결 건조에 의하여 동결물로부터 수분 및 용매가 제거되어 건조된 생분해성 고분자 필러가 얻어진다. 생분해성 고분자 필러는 예를 들어 구형(spheric) 다공성(porous) 입자일 수 있으나 반드시 이러한 형태로 한정되지 않으며 요구되는 조건에 따라 선택될 수 있다. 생분해성 고분자 필러가 구형이며 다공성을 가짐에 의하여 모세관 현상 등에 의하여 물 등에 빠르게 수화될 수 있다.
구형 다공성 입자는 예를 들어 0.2 내지 0.9g/cm3, 0.2 내지 0.8g/cm3, 0.2 내지 0.7g/cm3, 0.2 내지 0.6g/cm3, 또는 0.2 내지 0.5g/cm3 의 밀도를 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 밀도를 가짐에 의하여 물 등에 쉽고 빠르게 수화될 수 있다. 구형 다공성 입자는 예를 들어 3 내지 8mm, 3 내지 7mm, 또는 3 내지 6mm의 평균 직경을 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 입경을 가짐에 의하여 보관이 용이하고 작업성이 향상된다.
도면에 도시되지 않으나, 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 구형 다공성 입자를 준비한 후에 구형 다공성 입자를 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
멸균은 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 또는 감압 멸균으로 수행되나 반드시 이러한 방법으로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 사용하는 멸균 방법이라면 모두 가능하다.
유무기 복합 미세입자가 구형 다공성 입자 형태이므로 수화가 빠르게 진행되므로 주사제의 제조가 용이하다. 상기 방법으로 제조되는 주사제는 예를 들어 25℃에서 8,000 내지 30,000cps의 점도를 가지고, 압출력이 5N 내지 12N이다.
다르게는, 유무기 복합 미세입자는 건조 분말 형태일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소로 이루어진 탄소수 1 내지 20의 유기화합물을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 탄화수소"는 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
"지방족 탄화수소"는 예를 들어 메탄, 에탄, n-프로판, 이소프로판, 부탄, n-이소부탄, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난 등이다.
본 명세서에서 용어 "방향족 탄화수소"는 방향족 고리를 포함하는 탄화수소를 말한다.
"방향족 탄화수소"는 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등이다.
본 명세서에서 용어 "지방족 알콜"은 지방족 사슬을 포함하는 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 아마이드"는 지방족 사슬을 포함하는 아마이드를 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 케톤"은 지방족 사슬을 포함하는 케톤을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 에테르"는 지방족 사슬을 포함하는 에테르를 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 알데히드"는 지방족 사슬을 포함하는 알데히드를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화 탄화수소"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "염화 탄화수소"는 하나 이상의 염소로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "불화알콜"는 하나 이상의 불소로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬알콜"는 알킬기에 하이드록시기 연결된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "알콜"는 하나의 하이드록시기(-OH)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알콜은 예를 들어 메탄올, 에탄올 등이다.
본 명세서에서 용어 "아마이드"는 하나 이상의 아마이드기(-(C=O)-N=)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 아마이드는 예를 들어 아세트아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 등이다.
본 명세서에서 용어 "케톤"은 하나 이상의 케톤기(-(C=O)-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 케톤은 예를 들어 디메틸케톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤 등이다.
본 명세서에서 용어 "에테르"는 하나 이상의 에테르기(-O-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 에테르는 예를 들어 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸에틸에테르 등이다.
본 명세서에서 용어 "알데히드"는 하나 이상의 알데히드기(-(C=O)H)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알데히드는 예를 들어 메틸알데히드, 에틸알데히드 등이다.
"알킬"의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"는 불소, 브롬, 염소, 요오드를 포함한다.
이하의 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
(유무기 복합 미세입자의 제조)
실시예 1: PLLA-TCP 유무기 복합 미세입자의 제조, TCP 0.2g
생분해성 고분자로서 폴리-L-락트산(Poly-L-lactic acid, PLLA, 본질 점도(Inherent Viscosity, IV) 0.8~1.2 dL/dg, 수평균 분자량(Mn) 80,000 ~ 100,000 Dalton) 1g 및 트리칼슘 포스페이트(TCP, Tricalcium Phosphate, 평균 입경 1~10um) 0.2g을 유기 용매인 메틸렌클로라이드(MC, Methylene Chloirde) 20ml에 첨가하고 용해시켜 용액을 준비한 후, 호모지나이저(homogenizer)를 사용하여 15,000 rpm으로 1분간 교반하여 TCP가 분산된 제1 조성물을 제조하였다.
계면활성제로서 PVA(Polyvinyl alcohol, 수평균분자량 130,000 Dalton) 4g을 증류수 400ml에 용해시킨 수용액인 pH 5.5 정도의 제2 조성물을 준비하였다.
제2 조성물에 제1 조성물을 투입하고 교반하여 혼합물을 준비하였다. 준비된 혼합물을 400 rpm으로 48 시간 동안 교반하면서 유기 용매를 제거하여 유무기 복합 미세입자를 포함하는 제3 조성물을 얻었다.
교반이 종료된 후 24시간 동안을 방치하여 유무기 복합 미세 입자를 침전시킨 후, 상청액(supernatant)을 제거하고 유무기 복합 미세입자를 분리하였다.
분리된 유무기 복합 미세입자에 정제수를 첨가한 후 다시 교반하여 세척하였다. 이러한 세척 단계를 총 3회 수행하여, 유무기 복합 미세입자를 제조하였다.
실시예 2: PLLA-TCP 유무기 복합 미세입자의 제조, TCP 0.4g
제1 조성물에 첨가되는 TCP 함량을 0.4g으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 유무기 복합 미세입자를 제조하였다.
실시예 3: PLLA-TCP 유무기 복합 미세입자의 제조, TCP 0.1g
제1 조성물에 첨가되는 TCP 함량을 0.1g으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 유무기 복합 미세입자를 제조하였다.
실시예 4: PLLA-TCP 유무기 복합 미세입자의 제조, TCP 0.01g
제1 조성물에 첨가되는 TCP 함량을 0.01g으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 유무기 복합 미세입자를 제조하였다.
실시예 5: PCL-TCP 유무기 복합 미세입자의 제조, TCP 0.2g
제1 조성물에 첨가되는 생분해성 고분자를 폴리-L-락트산에서 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL, I.V. 0.8 ~ 1.0 dL/dg, Mn 80,000 ~ 110,000 Dalton)으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 유무기 복합 미세입자를 제조하였다.
비교예 1: PLLA-HAP 유무기 복합 미세입자의 제조, HAP 0.2g
제1 조성물에 첨가되는 인산칼슘계 화합물로서 트리칼슘 포스페이트(TCP) 대신에 하이드록시 아파타이트(HAP, hydroxy apatite)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 유무기 복합 미세입자를 제조하였다.
비교예 2: PLLA 고분자 미세입자의 제조
제1 조성물에 트리칼슘 포스페이트(TCP)를 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 고분자 미세입자를 제조하였다.
참고예 1: PLLA-TCP 유무기 복합 미세입자의 제조, TCP 0.005g
제1 조성물에 첨가되는 TCP 함량을 0.005g으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 유무기 복합 미세입자를 제조하였다.
(주사제의 제조)
실시예 6: 유무기 복합 미세입자: CMC =1:1
실시예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자를 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)와 중량비 1:1 로 멸균 주사용수를 사용하여 혼합하여 혼합 조성물을 준비하였다.
혼합 조성물이 포함하는 유무기 복합 미세입자의 함량은 30wt%이었다.
혼합 조성물은 그대로 주사제로 사용되거나 혼합 조성물을 동결 건조한 분말을 멸균 주사용수에 수화시켜 주사제로 사용될 수 있다.
평가예 1: 광학 현미경 이미지
실시예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 광학 현미경 이미지를 도 1에 각각 나타내었다.
도 1에서 보여지는 바와 같이 유무기 복합 미세입자는 구형 입자 형태를 가짐을 확인하였다.
또한, 유무기 복합 미세입자의 내부에 인산칼슘계 화합물 입자가 배치됨을 확인하였다.
유무기 복합 미세입자의 입경은 약 40um 내지 100um 이었다.
평가예 2: 주사 전자 현미경(SEM) 이미지
실시예 1 내지 4에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 HAADF(High-Angle Annular Dark Field Image) 주사전자현미경(SEM) 이미지 및 칼슘(Ca)에 대한 EDX (Energy Dispersive X-ray Spectroscopy) 원소 매핑(elemental mapping) 이미지를 도 2a 내지 도 2h에 각각 나타내었다.
도 2a, 도 2c, 도 2e, 및 도 2g는 각각 실시예 1 내지 4에 제조된 유무기 복합 미세입자의 HAADF(High-Angle Annular Dark Field Image) 주사전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 2b, 도 2d, 도 2f, 및 도 2h는 각각 실시예 1 내지 4에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 칼슘(Ca) 이온에 대한 EDX (Energy Dispersive X-ray Spectroscopy) 원소 매핑(elemental mapping) 이미지이다. 도 2b, 도 2d, 도 2f, 및 도 2h는 유무기 복합 미세입자 표면에 존재하는 칼슘 이온의 농도를 나타낸 것이다.
도 2a, 도 2c, 도 2e, 및 도 2g의 SEM 이미지에서 보여지는 바와 같이 실시예 1 내지 4에서 제조된 유무기 복합 미세입자는 인산칼슘계 화합물의 함량에 무관하게 구형 입자 형태를 가짐을 확인하였다.
도 2b 및 도 2d의 칼슘 맵핑 이미지에서 보여지는 바와 같이 실시예 1 내지 2에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 표면에서는 칼슘 이온의 존재가 확인되지 않았다. 이는 인산칼슘계 화합물이 주로 유무기 복합 미세입자의 내부에 배치되기 때문으로 판단되었다.
도 2f 및 도 2h의 칼슘 매핑 이미지에서 보여지는 바와 같이 실시예 3 내지 4에서 제조된 유무기 복합 미세입자의 표면에서도 칼슘 이온의 존재가 확인되었다. 즉, 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물의 함량이 증가함에 의하여 인산칼슘계 화합물이 유무기 복합 미세입자의 표면까지 배치됨을 확인하였다.
평가예 3: 유무기 복합 미세입자 내에 포함됨 인산칼슘계 화합물의 함량 평가
실시예 1 내지 2, 및 비교예 1 내지 2에서 제조된 유무기 복합 미세입자를 메틸렌 클로라이드(MC, methyelene chloride)에 각각 투입하고 교반하여, 생분해성 고분자를 완전히 용해시킨 후 침전된 인산칼슘계 화합물을 분리하여 유무기 복합 미세입자 내에 포함된 인산칼슘계 화합물의 함량을 평가하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물 함량 [wt%]
실시예 1 1.3
실시예 2 2.2
비교예 1 1.1
비교예 2 0
표 1에서 보여지는 바와 같이, 예를 들어 실시예 1 내지 2에서 약 1wt% 이상의 높은 함량의 인산칼슘계 화합물을 포함하는 유무기 복합 미세입자를 간단하게 제조할 수 있다.
평가예 4: 유무기 복합 미세입자를 포함하는 증류수의 pH 평가
실시예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자, 비교예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자, 및 비교예 2에서 제조된 고분자 미세입자 0.1g을 증류수 50 ml에 각각 첨가하고, 18일 동안 증류수의 pH 변화를 관찰하였다.
시간 경과에 따른 증류수의 pH 변화를 도 3에 나타내었다. 도면에 도시되지 않으나 참고예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자는 비교예 2의 고분자 미세입자와 유사한 pH 변화를 보여주었다.
도 3에서 보여지는 바와 같이, 비교예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자 및 비교예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 증류수는 생분해성 고분자 미세입자의 분해에 의하여 물의 pH가 지속적으로 감소하였다.
비교예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자를 포함하는 증류수는 18일 후에 pH 5.5 미만까지 감소하였다. 비교예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 포함하는 증류수는 18일 후에서 pH 5.0 미만까지 감소하였다.
비교예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자는 인산칼슘계 화합물로서 하이드록시 아파타이트(HAP)를 포함하고 있으나, 유무기 복합 미세입자의 분해에 의하여 증류수의 pH가 지속적으로 감소하였다. 따라서, 비교예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자는 하이드록시 아파타이트를 포함하고 있으나 생분해성 고분자의 분해에 의한 pH 감소 억제에 큰 영향을 미치지 못함을 확인하였다.
비교예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자는 체내에 주입될 경우, 생분해성 고분자의 분해에 의하여 체내에서 주변의 pH를 산성으로 만들어 염증과 같은 부작용을 유발할 수 있음을 확인하였다.
이에 반해, 실시예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자는 18일 후에도 pH 6.8 이상으로서, 증류수의 pH가 거의 변화하지 않았다.
실시예 1에서 제조된 유무기 복합 미세입자가 포함하는 인산칼슘계 화합물이 생분해성 고분자의 분해에 의하여 생성되는 산(acid)을 효과적으로 중화시켜 증류수의 pH 감소를 억제함을 확인하였다. 따라서, 실시예 1에서 제조된 생분해성 고분자 미세입자는 체내에 주입될 경우, 생분해성 고분자의 분해에도 불구하고 체내에서 생분해성 고분자 주변의 pH를 중성으로 유지시킴에 의하여 염증과 같은 부작용의 유발을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (20)

  1. 유기 용매, 생분해성 고분자, 및 인산칼슘계 화합물을 포함하는 용액을 10,000 rpm 이상의 고속으로 30초 내지 5분 동안 교반하여 제1 조성물을 제공하는 단계;
    계면활성제 및 물을 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계;
    상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물을 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계;
    상기 혼합물을 교반하여 유무기 복합 미세입자(organic-inorganic compoiste microparticle)를 포함하는 제3 조성물을 준비하는 단계; 및
    상기 제3 조성물로부터 유무기 복합 미세입자를 분리하는 단계;를 포함하며,
    상기 제1 조성물이 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 인산칼슘계 화합물 1 내지 50 중량부를 포함하며,
    상기 유무기 복합 미세입자의 내부에 상기 인산칼슘계 화합물이 배치되며,
    상기 유무기 복합 미세입자가 포함하는 상기 인산칼슘계 화합물의 함량이 상기 유무기 복합 미세입자 전체 중량에 대하여 1 내지 50중량% 이며,
    상기 인산칼슘계 화합물이 모노칼슘 포스페이트(MCP, Mono Calcium Phosphate), 바이페이직칼슘 포스페이트(BCP, Biphasic Calcium Phosphate), 트리칼슘 포스페이트 및 옥타칼슘 포스페이트(OCP, Octa Calcium Phosphate) 중에서 선택된 하나 이상의 화합물이며,
    폴리-D-락트산(Poly-D-Lactic acid, PDLA), 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며,
    상기 유무기 복합 미세입자 0.2중량부를 증류수 100 중량부에 투입하여 용액을 준비한 후, 상기 용액을 25℃에서 18일 경과시킨 후 상기 용액의 pH가 6.0 내지 7.0인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1 항에 있어서, 상기 인산칼슘계 화합물이 입자 형태이며, 상기 입자의 평균 입경이 1 내지 10 um인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 제1 조성물이 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 인산칼슘계 화합물 8 내지 50 중량부를 포함하는, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제1 항에 있어서, 상기 유무기 복합 미세입자가 포함하는 상기 인산칼슘계 화합물의 함량이 상기 유무기 복합 미세입자 전체 중량에 대하여 8 내지 50중량%인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  7. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 50,000 Dalton 내지 500,000 Dalton인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  8. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 함량이 상기 제1 조성물 전체에 대하여 0.1 내지 10wt%인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  9. 제1 항에 있어서, 상기 제1 조성물이 계면활성제를 비함유(free)하는, 필러용 생분해성 고분자 미세 입자의 제조방법.
  10. 제1 항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드(MC), 아세톤(Acetone), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세트산(Acetic acid), 다이옥산(Dioxane), 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol, IPA), 프로판올(Propanol), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 펜탄(Pentane) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  11. 제1 항에 있어서, 상기 유기 용매의 비점이 10 내지 100℃ 미만인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제1 항에 있어서, 상기 제2 조성물이 포함하는 계면활성제가 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  14. 제1 항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량이 제2 조성물 전체에 대하여 0.1 내지 10 wt%인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  15. 제1 항에 있어서, 상기 혼합물의 교반이 100 내지 800rpm에서 수행되며,
    상기 혼합물의 교반이 1일 내지 10일 동안 수행되는, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  16. 제1 항에 있어서, 상기 제3 조성물로부터 유무기 복합 미세입자를 분리하는 단계가,
    상기 제3 조성물에서 유무기 복합 미세입자를 침전시켜 분리하는 단계; 및
    상기 분리된 유무기 복합 미세입자를 복수회 세척하는 단계;를 포함하는 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  17. 제1 항에 있어서, 상기 유무기 복합 미세입자의 평균 입경(D50)이 40um 내지 100um 이며,
    상기 유무기 복합 미세입자 중에서 입경 30um 내지 90um 범위에 속하는 유무기 복합 미세입자의 함량이 50부피% 이상인, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  18. 삭제
  19. 제1 항에 있어서, 상기 유무기 복합 미세입자가, 주름 개선, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는, 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조방법.
  20. 제1 항, 제3 항 내지 제 4 항, 제6 항 내지 제11 항, 제13 항 내지 제17 항 및 제19 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 필러용 유무기 복합 미세입자를 준비하는 단계; 및
    상기 필러용 유무기 복합 미세입자를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조방법.
KR1020200062314A 2020-05-25 2020-05-25 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 KR102178306B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102483759B1 (ko) * 2022-01-18 2022-12-30 박민규 필러 조성물의 제조 방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080077383A (ko) * 2005-12-08 2008-08-22 코리스 바이오컨셉 신속 진단용 검사 장치
KR20090101880A (ko) * 2009-09-14 2009-09-29 주식회사 코드바이오 생체 이식성 유기-무기 복합재료 제조방법 및 그에 의해 제조된 주사제용 생체 이식성 유기-무기 복합재료
US20120207803A1 (en) * 2004-11-01 2012-08-16 Bell Steve J D Therapeutic calcium phosphate particles in use for aesthetic of cosmetic medicine, and methods of manufacture and use
JP6231983B2 (ja) * 2012-07-13 2017-11-15 石原産業株式会社 被覆無機粒子の製造方法
KR101987783B1 (ko) 2015-12-22 2019-06-13 주식회사 삼양바이오팜 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120207803A1 (en) * 2004-11-01 2012-08-16 Bell Steve J D Therapeutic calcium phosphate particles in use for aesthetic of cosmetic medicine, and methods of manufacture and use
KR20080077383A (ko) * 2005-12-08 2008-08-22 코리스 바이오컨셉 신속 진단용 검사 장치
KR20090101880A (ko) * 2009-09-14 2009-09-29 주식회사 코드바이오 생체 이식성 유기-무기 복합재료 제조방법 및 그에 의해 제조된 주사제용 생체 이식성 유기-무기 복합재료
JP6231983B2 (ja) * 2012-07-13 2017-11-15 石原産業株式会社 被覆無機粒子の製造方法
KR101987783B1 (ko) 2015-12-22 2019-06-13 주식회사 삼양바이오팜 생분해성 고분자 미립자 및 그 제조방법, 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102483759B1 (ko) * 2022-01-18 2022-12-30 박민규 필러 조성물의 제조 방법

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