KR20230026142A - 마이크로스피어를 포함하는 필러 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
마이크로스피어를 포함하는 필러 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 염기성 세라믹입자를 포함함으로써 필러 조성물의 분해 과정에서 생성되는 산성 물질에 의한 염증 반응을 억제하고, 생리활성물질을 포함함으로써 산화방지, 콜라겐 생성 증가, 상처 치유 및 조직 재생 등의 효과가 있다.
Description
마이크로스피어를 포함하는 필러 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인체 피부 조직은 콜라겐(Collagen) 등의 섬유상 단백질과 피브로넥틴(Fibronectin), 라미닌Laminin), 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan, GAG)을 포함하는 세포 외기질(Extracellular matrix, ECM)로 이루어져 있다. 외부의 충격, 질병, 산화 등에 의해 피부 조직의 손상, 즉 조직의 결손이 발생하는 경우 해당 부위에 합성 고분자 화학물질이나 생체 조직을 삽입하여 조직을 확장함으로써 그 기능과 형태를 복원하는 방법이 일반적으로 이용되고 있다. 조직 확장 시 피부 조직과 유사한 성분으로 주름개선이나 윤곽 교정 등에 사용되는 물질을 조직 확장제(Tissue augmentation material) 또는 안면성형용 필러(Dermal filler)라고 명명한다.
안면성형용 필러 제품의 원료로는 자가이식 보형물(Autologous dermal implants), 콜라겐 또는 히알루론산(Hyaluronic acid; HA) 등이 사용된다. 히알루론산은 액체 상태에서 체내 흡수가 진행되므로 그 형태를 유지하기 어려울 뿐만 아니라 인체 내 유지 시간이 6 내지 12개월로 비교적 짧기 때문에 주기적으로 반복 시술을 받아야 하는 문제점이 있다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여 분해 속도가 느린 생체 고분자로 제조된 마이크로스피어를 포함하는 필러를 제조하려는 시도가 있었으며, 그 중 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 성분의 필러는 생체에 흡수되는 필러이면서도 흡수되는 속도가 현저히 낮아 반영구적 필러로 이용되고 있다. 그러나, 상기 폴리카프로락톤 필러는 시술 후 폴리카프로락톤과 함께 주입되는 카복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose, CMC)가 체내로 흡수되면서 3~4일 내지 4주 안에 필러 볼륨의 일시적인 감소가 일어났다가 6 내지 8주 이후에야 회복되는 문제점이 있으므로 히알루론산 필러에 비해 만족도가 떨어진다. 또한, 폴리카프로락톤 필러는 생체 내에서 고분자가 분해되면서 생성되는 산성 부산물들이 심각한 염증반응과 조직 괴사를 일으킨다는 부작용이 있는 한계점 또한 존재한다.
따라서, 생체적합성이 높을 뿐만 아니라 시술 효과가 즉각적이면서 장기간 유지될 수 있는 새로운 소재의 필러 조성물을 개발할 필요가 있다.
일 양상은 생분해성 고분자; 염기성 세라믹 입자; 및 생리활성물질을 함유하는 마이크로스피어를 포함하는 필러 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 생분해성 고분자와 용매를 혼합하여 고분자 용액을 제조하는 단계; 및 상기 고분자 용액에 염기성 세라믹 입자, 및 생리활성물질을 혼합 및 분산하여 마이크로스피어를 제조하는 단계를 포함하는 필러 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 생분해성 고분자, 염기성 세라믹 입자, 및 생리활성물질을 함유하는 마이크로스피어를 포함하는 필러 조성물을 제공한다. 일 실시예에서는 생분해성 고분자, 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 함유하는 마이크로스피어의 상피조직재생 및 콜라겐 생성 효과를 확인하였다. 따라서, 일 양상에 따른 필러 조성물은 피부 조직 재생, 또는 안면성형 용도로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 용어, "마이크로스피어(Microsphere)"는 통상 직경이 1㎛ 내지 1,000 ㎛ 범위에 있는 미세한 크기의 구상 입자로 소재의 구조, 고분자와 생리활성물질 사이의 화학적 성질 등에 따라 생리활성물질의 방출 속도에 영향을 미친다. 상기 마이크로스피어는 1 내지 200 ㎛의 입자 크기를 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 마이크로스피어 입자의 크기는 1 내지 200 ㎛, 5 내지 100 ㎛, 10 내지 80 ㎛ 또는 20 내지 60 ㎛인 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "필러(filler)"는 안면부 주름 부위의 시각적인 개선을 위해 피부의 진피층 또는 피하에 주입되어 채우는 것을 목적으로 하며, 약리적 작용없이 스스로 부피를 유지하는 역할을 한다. 반면, 생체이식물은 인체 내에서 손상된 기관을 대체 및 수복하기 위한 이식용 재료로 체내에서 세포가 활성화되어 새로운 기질을 분비할 수 있어야 한다. 따라서, 상기 필러 및 생체이식물은 동일한 구성(생분해성 고분자, 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질)을 포함함에도 불구하고 적용 목적 및 효과가 상이하다.
상기 생분해성 고분자는 예를 들어, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리다이옥판온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터, 폴리말레산, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 폴리시아노아크릴레이트 등인 것일 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다. 상기 생분해성 고분자는 예를 들어, 1 내지 99 중량%, 1 내지 80 중량%, 10 내지 90 중량%, 30 내지 50 중량%, 또는 40 내지 60 중량%로 포함될 수 있다. 이때, 생분해성 고분자의 함량이 상기 범위 미만인 경우, 마이크로스피어의 열적 안정성 및 기계적 물성이 감소하는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 생분해성 고분자의 결정성 영역을 고밀도로 포함하는 바, 마이크로스피어의 분해 속도가 감소하여 생리활성물질의 방출에 의한 항산화 효과 등을 충분히 발휘할 수 없다는 문제점이 있다. 다른 구체예에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 수평균분자량(Mn)은 5,000~3,000,000 g/mol 일 수 있다. 상기 생분해성 고분자의 수평균분자량은 예를 들어, 7,000 내지 2,800,000 g/mol, 8,000 내지 2,500,000 g/mol, 또는 10,000 내지 2,000,000 g/mol 일 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자는 예를 들어, 수산화마그네슘, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화리튬, 산화베릴륨, 산화나트륨, 산화칼륨, 산화칼슘 탄산칼슘, 칼슘카보네이트, 수산화인회석(Hydroxyapatite; HAp), 인산삼석회(Tricalcium phosphate; β-TCP), 마그네슘 세라믹 등인 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 표면 개질된 것일 수 있다. 상기 염기성 세라믹 입자는 지방산, 또는 고분자로 표면 개질된 것일 수 있다. 상기 지방산은 예를 들어, 카프릴릭산, 카프릭산, 라우릭산, 미리스트올레산, 팔미톨레익산, 사피에닉산, 올레익산, 엘라이딘산, 박센산, 리놀레익산, 리신올레익산, 린올레아딕산, a-린올레익산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 에루식산, 스테아린산, DHA, 옥타테카노익산, 코코넛오일, 팜오일, 목화오일, 말씨눈오일, 콩오일, 올리브오일, 옥수수오일, 해바라기오일, 홍화오일, 대마오일, 카놀라오일 등인 것일 수 있다. 또한, 상기 고분자는 예를 들어, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, 글라이콜라이드, 카프로락톤, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산 및 트리메틸렌글라이콜로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체로 폴리-L-락타이드, 폴리-D-락타이드, 폴리-D,L-락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리-D-락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리-D,L-락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤, 폴리-D-락타이드-co-카프로락톤, 폴리-D,L-락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 폴리시아노아크릴레이트 등인 것일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 40 중량%로 포함될 수 있다. 상기 염기성 세라믹 입자는 예를 들어, 1 내지 40 중량%, 5 내지 35 중량%, 10 내지 40 중량%, 10 내지 35 중량%, 15 내지 38 중량%, 또는 15 내지 25 중량%로 포함될 수 있다. 이때, 염기성 세라믹 입자의 함량이 상기 범위 미만인 경우, 중화 효과가 떨어져 항염증 활성이 감소되는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 구형의 마이크로스피어 형성이 어렵다는 문제점이 있다. 상기 염기성 세라믹 입자는 친수성(Hydrophilic)의 성질을 가지고 있어, 마이크로스피어의 안정성에 영향을 주므로, 염기성 세라믹 입자의 함량을 조절함으로써 마이크로스피어의 구형 및 입자 크기를 조절할 수 있다.
상기 생리활성물질은 아스타잔틴, 아포시닌, 폴리데옥시리보뉴클레오티드, 아스피린, 클로피도그렐, 헤파린, 히루딘, 레스베라트롤, 카페릭산, 타우린, 안토시아닌, 시롤리무스, 에버로리무스, 카테킨, 베타인, 타우루소데옥시콜산, 세리아, 스코폴레틴, 알리신, 설포라판, 타닌, 폴리코사놀, 셀레늄, 크루멘, 케르세틴, 라이코펜, 코엔자임Q-10, 알파리포익산, 글루코시놀레이트, 이리도이드, 칸탈로프, 에피칼로카테킨갈레이트, 에피카테킨, 카로티노이드, 플라보노이드, 클루코시놀레이트, 클로르겐산, 푸코스테롤, 메디민A, 아데노신 및 레시틴으로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 생리활성물질은 아스타잔틴, 아포시닌 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드인 것일 수 있다. 상기 아스타잔틴은 새우, 연어 등 미세조류와 적갈색 해산물에 함유된 물질로서, 인간 피부섬유아세포에서 콜라겐 분해 효소를 감소시켜 콜라겐의 생성을 촉진할 수 있다. 또한, 상기 아포시닌은 세포에서 항산화제 중 하나로 피부를 포함한 다양한 세포에서 활성산소를 제거하고 산화 스트레스로부터 보호하여 노화를 방지하는 것일 수 있다. 또한, 상기 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 언어의 고환에서 추출한 DNA 조각으로 상처 치유와 피부 조직 재생에 효과적이다. 따라서, 일 양상에 따른 필러 조성물은 마이크로스피어 내 아스타잔틴, 아포시닌 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드와 같은 생리활성물질을 포함함으로써 피부 노화 방지, 콜라겐 생성, 상처 치유, 및 조직 재생 효과를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 필러 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 생분해성 고분자 50 내지 95 중량%; 염기성 세라믹 입자 1 내지 40 중량%; 및 생리활성물질 1 내지 30 중량%을 함유하는 마이크로스피어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 필러 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 생분해성 고분자 70 중량%, 염기성 세라믹 입자 10 중량% 및 생리활성물질 20 중량%를 함유하는 마이크로스피어를 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 생체적합성 캐리어를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 생체적합성 캐리어는 예를 들어, 온도 감응성 졸-겔 상전이 생체적합성 고분자, 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 콜라겐, 젤라틴 등인 것일 수 있다.
상기 필러 조성물은 주사용 제형인 것일 수 있다. 또한, 상기 필러 조성물은 개체에 10mg/kg 내지 100mg/kg의 용량으로 주입된 수 있다. 상기 필러 조성물을 개체의 피부 진피층과 피하 지방층 사이에 주입할 경우, 16주 이상 생리활성물질의 방출이 지속되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 필러 조성물은 16주 이상, 17주 이상, 20주 이상, 25주 이상 또는 30주 이상 생리활성물질의 방출이 지속될 수 있다.
상기한 바와 같이, 일 양상에 따른 필러 조성물은 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써, 마이크로스피어의 응집을 억제하여 안정된 부유물을 생성할 뿐만 아니라, 생분해성 고분자가 생체 내에서 분해되면서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제할 수 있다. 또한, 마이크로스피어의 안정성을 높여 체내에서 분해되는 속도를 오랜 시간 일정하게 유지시킬 수 있는 서방형 제형으로서 생리활성물질의 방출에 의한 항산화, 콜라겐 분해 억제, 해독, 면역증강, 호르몬 조절, 항균 또는 항바이러스 작용 등을 통한 산화를 지연시킬 수 있다. 또한, 1회 투여만으로 장시간 동안 유용한 생리활성물질의 농도를 유지할 수 있어 총 투여량을 극소화시킬 수 있는 바 필러의 반복 투여로 인한 염증반응, 부종과 부기, 피부 괴사 등과 같은 부작용을 방지할 수 있다.
다른 양상은 생분해성 고분자와 용매를 혼합하여 고분자 용액을 제조하는 단계; 및 상기 고분자 용액에 염기성 세라믹 입자, 및 생리활성물질을 혼합 및 분산하여 마이크로스피어를 제조하는 단계를 포함하는 필러 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 생분해성 고분자, 염기성 세라믹 입자, 생리활성물질 및 마이크로스피어의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
일 구체예에 있어서, 상기 방법은 상기 고분자 용액에 상기 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 혼합 및 분산한 후, 적하(dripping)하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 적하는 0.001 ㎖/분 내지 0.5 ㎖/분의 속도로 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 적하는 0.001 ㎖/분 내지 0.5 ㎖/분, 0.002 ㎖/분 내지 0.2 ㎖/분, 0.005 ㎖/분 내지 0.015 ㎖/분 또는 0.008 ㎖/분 내지 0.1㎖/분의 속도로 수행될 수 있다. 이때, 적하 속도가 상기 범위 미만인 경우, 마이크로스피어의 제조 시간이 증가하는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 고분자 용액에 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질이 고르게 분산되지 않는 문제가 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 방법은 상기 고분자 용액에 상기 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 혼합한 후, 균질화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 균질화 단계에 있어서, 회전은 500 rpm 내지 5,000 rpm의 속도로 수행될 수 있다. 예를 들어, 회전은 500 rpm 내지 5,000 rpm, 800 rpm 내지 4,000 rpm, 1,000 rpm 내지 3,500 rpm 또는 1,500 rpm 내지 3,000 rpm의 속도로 수행될 수 있다. 이때, 회전 속도가 상기 범위 미만인 경우, 상기 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질이 고분자 용액에 충분히 유화되지 않는다는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 미세 크기의 마이크로스피어 입자가 형성되는 문제점이 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 방법은 고분자 용액에 상기 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 혼합 및 분산한 후, 다공성 막을 통과시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 다공성 막은 직경이 1 내지 300 ㎛인 기공을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 기공의 직경은 1 내지 300 ㎛, 1 내지 250 ㎛, 1 내지 150 ㎛, 10 내지 100 ㎛, 10 내지 50 ㎛, 50 내지 250 ㎛, 또는 100 내지 150 ㎛인 것일 수 있다. 이때, 기공의 직경이 상기 범위 미만인 경우, 상기 다공성 막에 일정 수준 이상의 압력이 가해지면 막 수축이 심하게 일어나 기공이 막히는 바, 마이크로스피어를 제조할 수 없다는 문제점이 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 경우, 원하는 크기의 마이크로스피어를 제조할 수 없다는 문제점이 있다. 또한, 상기 고분자 용액, 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질의 혼합 용액은 다공성 막의 내측에서 외측으로 통과시키는 것일 수 있다. 상기 혼합 용액을 막유화 장치에 투입한 후, 0.1 psi 내지 5 psi의 압력으로 다공성 막을 통과시키는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 압력은 0.1 psi 내지 5 psi, 0.3 psi 내지 4 psi, 0.5 psi 내지 2 psi인 것일 수 있다. 이때, 통과 압력이 상기 범위 미만인 경우, 생산 속도가 낮아 대량 생산이 불가능하다는 문제점이 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우, 균일한 모양의 마이크로스피어 생산이 불가능하다는 문제점이 있다.
또한, 상기 방법은 상기 고분자 용액에 염기성 세라믹 입자, 및 생리활성물질 외에 계면활성제를 추가로 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 고분자 계면활성제를 사용함으로써 안정성을 더 향상시킬 수 있으며, 예를 들어, Pluronic F68인 것일 수 있다.
또한, 상기 방법은 상기 고분자 용액에 상기 고분자 용액에 염기성 세라믹 입자, 및 생리활성물질 외에 염기성 용액을 추가로 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 염기성 용액은 고분자 용액, 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질의 혼합 용액의 pH를 조절하기 위한 것이며, 염기성 용액을 추가로 혼합함으로써 최종 용액의 pH 6 내지 pH 14가 되도록 조절할 수 있다. 상기 염기성 용액은 pH 6.5 내지 pH 13, pH 6.7 내지 pH 12, 또는 pH 7 내지 pH 10인 것일 수 있으며 예를 들어, 수산화나트륨 용액인 것일 수 있다. 상기 염기성 용액을 추가로 혼합함으로써 제조된 마이크로스피어는 단단하면 안정된 구형을 나타내며 마이크로스피어의 수득률을 증가시킬 수 있는 이점이 있다.
일 양상에 따른 필러 조성물은 체내로 방출되는 생리활성물질의 양을 오랜 시간 일정하게 유지시킬 수 있는 서방형 마이크로스피어 제형으로, 시술 효과가 즉각적일 뿐만 아니라 효과가 장기간 유지되는 장점이 있다. 또한, 염기성 세라믹입자를 포함함으로써 필러 조성물의 분해 과정에서 생성되는 산성 물질에 의한 염증 반응을 억제하고, 생리활성물질을 포함함으로써 산화방지, 콜라겐 생성 증가, 상처 치유 및 조직 재생 등의 효과가 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 제조방법을 나타낸 모식도이다.
도 2는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 형태를 확인하기 위하여 광학현미경으로 관찰한 사진이다.
도 3은 일 구체예에 따른 마이크로스피어 내 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 정량화한 그래프이다.
도 4는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 분해 시간에 따른 pH 변화를 측정한 그래프이다.
도 5는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 분해 산물의 농도에 따른 인간 진피섬유아세포의 세포 생존율을 측정한 그래프이다.
도 6a는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 인간 진피섬유아세포에서의 상처 치유 효과를 확인한 사진이다.
도 6b는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 인간 진피섬유아세포에서의 상처 치유 면적을 측정한 그래프이다.
도 7은 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 상처치유 및 콜라겐 생성 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 형태를 확인하기 위하여 광학현미경으로 관찰한 사진이다.
도 3은 일 구체예에 따른 마이크로스피어 내 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 정량화한 그래프이다.
도 4는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 분해 시간에 따른 pH 변화를 측정한 그래프이다.
도 5는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 분해 산물의 농도에 따른 인간 진피섬유아세포의 세포 생존율을 측정한 그래프이다.
도 6a는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 인간 진피섬유아세포에서의 상처 치유 효과를 확인한 사진이다.
도 6b는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 인간 진피섬유아세포에서의 상처 치유 면적을 측정한 그래프이다.
도 7은 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 상처치유 및 콜라겐 생성 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 아스타잔틴(Astaxanthin, ATX)가 함유된 마이크로스피어의 제조(1)
생리활성물질로서 아스타잔틴을 함유하는 마이크로스피어를 제조하였다. 구체적으로, 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 1 g을 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 10 mL에 용해하여 고분자 용액을 제조하였다. 이후, 상기 고분자 용액에 수산화마그네슘 0.25 g 및 아스타잔틴 0.03 g을 혼합한 후, 팁소니케이터(Tip-sonicatior)에서 3분 동안 분산시켜 에멀젼을 제조하였다. 이후, 상기 에멀젼을 단순유체 장치의 불연속상(Discontinuous phase)에 충전시킨 뒤, 연속상(Continuous phase)에 0.04 mL/min의 속도로 적하(dripping)하여 마이크로스피어를 제조하였다. 제조된 마이크로스피어를 2% 폴리비닐알코올(Polyvinylalcohol, PVA) 용액에서 4시간 동안 건조시킨 뒤, 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결건조 하였다.
실시예 2. 아포시닌(Apocynin, APO)이 함유된 마이크로스피어의 제조(1)
생리활성물질로서 아포시닌 0.0005 g을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 아포시닌이 함유된 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 3. 폴리데옥시리보뉴클레오티드(Polydeoxyribonucleotide, PDRN)가 함유된 마이크로스피어의 제조(1)
생리활성물질로서 폴리데옥시리보뉴클레오티드 0.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리데옥시리보뉴클레오티드가 함유된 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 4. ATX가 함유된 마이크로스피어의 제조(2)
생리활성물질로서 아스타잔틴을 함유하는 마이크로스피어를 제조하였다. 구체적으로, 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 1g을 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 10 mL에 용해하여 고분자 용액을 제조하였다. 이후, 상기 고분자 용액에 수산화마그네슘 0.25 g 및 아스타잔틴 0.03 g을 혼합한 후, 팁소니케이터(Tip-sonicatior)에서 3분 동안 분산시켜 에멀젼을 제조하였다. 이후, 상기 에멀젼을 균질화 장치에 충전시킨 뒤 2000 rpm의 속도로 회전하면서 마이크로스피어를 제조하였다. 제조된 마이크로스피어를 2% 폴리비닐알코올(Polyvinylalcohol, PVA) 용액에서 4시간 동안 건조시킨 뒤, 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결건조 하였다.
실시예 5. APO가 함유된 마이크로스피어의 제조(2)
생리활성물질로서 아포시닌 0.0005 g을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 아포시닌이 함유된 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 6. PDRN가 함유된 마이크로스피어의 제조(2)
생리활성물질로서 폴리데옥시리보뉴클레오티드 0.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 폴리데옥시리보뉴클레오티드가 함유된 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 7. ATX가 함유된 마이크로스피어의 제조(3)
생리활성물질로서 아스타잔틴을 함유하는 마이크로스피어를 제조하였다. 구체적으로, 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 1g을 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 10 mL에 용해하여 고분자 용액을 제조하였다. 이후, 상기 고분자 용액에 수산화마그네슘 0.25 g 및 아스타잔틴 0.03 g을 혼합한 후, 팁소니케이터(Tip-sonicatior)에서 3분 동안 분산시켜 에멀젼을 제조하였다. 이후, 상기 에멀젼을 막유화 장치에 충전시킨 뒤, 1.2 psi의 압력으로 막을 통과시키면서 마이크로스피어를 제조하였다. 제조된 마이크로스피어를 2% 폴리비닐알코올(Polyvinylalcohol, PVA) 용액에서 4시간 동안 건조시킨 뒤, 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결건조 하였다.
실시예 8. APO가 함유된 마이크로스피어의 제조(3)
생리활성물질로서 아포시닌 0.0005 g을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 아포시닌이 함유된 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 9. PDRN가 함유된 마이크로스피어의 제조(3)
생리활성물질로서 폴리데옥시리보뉴클레오티드 0.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 폴리데옥시리보뉴클레오티드가 함유된 마이크로스피어를 제조하였다.
[비교예]
비교예 1. 생체 흡수성 마이크로스피어의 제조(1)
폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 1 g을 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 10 mL에 용해하여 에멀젼을 제조하였다. 이후, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생체 흡수성 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 2. 유/무기 융합 생체 흡수성 마이크로스피어의 제조(2)
생리활성물질을 포함하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 유/무기 융합 생체 흡수성 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 3. 생체 흡수성 마이크로스피어의 제조(3)
폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 1 g을 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 10 mL에 용해하여 에멀젼을 제조하였다. 이후, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 생체 흡수성 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 4. 생체 흡수성 마이크로스피어의 제조(4)
생리활성물질을 포함하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 유/무기 융합 생체 흡수성 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 5. 생체 흡수성 마이크로스피어의 제조(5)
폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 1 g을 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 10 mL에 용해하여 에멀젼을 제조하였다. 이후, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 생체 흡수성 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 6. 생체 흡수성 마이크로스피어의 제조(6)
생리활성물질을 포함하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 유/무기 융합 생체 흡수성 마이크로스피어를 제조하였다.
[실험예]
마이크로스피어의 형태 확인
생리활성물질을 함유하는 마이크로스피어의 형태를 확인하기 위하여 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2를 광학형미경으로 관찰한 후, 광학현미경으로 촬영한 사진을 기반으로 크기를 측정하였다.
도 2는 생리활성물질을 함유하는 마이크로스피어의 형태를 관찰한 사진이다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조한 마이크로스피어는 구형의 형태를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 마이크로스피어는 평균적으로 약 40 ㎛의 크기를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
마이크로스피어 내에 봉입된 수산화마그네슘의 함량 확인
마이크로스피어 내에 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 확인하기 위하여 온도에 따른 수산화마그네슘의 함량 변화를 정량적으로 분석하였다. 구체적으로, 열 중량 분석기(Thermogravimetric analysis, TGA)를 이용하여 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 2 내 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 측정하였다.
도 3은 일 구체예에 따른 마이크로스피어 내 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 정량화한 그래프이다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 수산화마그네슘을 포함하지 않는 비교예 1의 경우 400 ℃에서 마이크로스피어의 중량이 급격히 감소하였으며, 그 이상의 온도에서는 0%에 수렴하는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 수산화마그네슘을 포함하는 비교예 2 및 실시예 1 내지 2의 경우, 200 ℃ 이상에서 급격히 감소하였으나 600 내지 800℃로 온도가 증가하였음에도 불구하고 일정 수준(약 20 %)의 중량을 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
마이크로스피어의 pH 중화 효과 확인
마이크로스피어의 pH 중화 효과를 확인하였다. 구체적으로, 비교예 1(카프로락톤)의 최종 분해 산물인 히드록시카프로산 (Hydroxycaproic acid, HCA) 용액 50 mM에 상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2를 투입한 후, 80℃에서 28일 동안 유지하여 분해 시간에 따른 pH 변화를 확인하였다.
도 4는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 분해 시간에 따른 pH 변화를 측정한 그래프이다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 수산화마그네슘을 포함하지 않는 비교예 1의 경우 pH가 서서히 감소하여 28일 차에는 약 6.5 내지 7의 중성 pH를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 수산화마그네슘을 포함하는 비교예 2 및 실시예 1 내지 2의 경우, 시간이 지남에도 불구하고 최초 pH를 거의 유지하였으며 약 pH 8에 근접하여 알칼리성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 일 양상에 따른 필러 조성물은 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써 pH 3의 산성 환경에서 pH 중화 효과를 가지는 것을 알 수 있다.
마이크로스피어의 생체적합성 확인
마이크로스피어의 생체적합성을 확인하기 위하여, 인간 진피섬유아세포 (Human dermal fibroblast cell; HDF)에 비교예 1의 최종 분해 산물인 히드록시카프로산을 농도별(0, 1, 10, 25, 50 및 100 mM)로 처리한 후, 세포 생존율을 측정하였다.
도 5는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 분해 산물의 농도에 따른 인간 진피섬유아세포의 세포 생존율을 측정한 그래프이다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 히드록시카프로산의 농도가 1 내지 10 mM에서 세포 생존율의 변화가 거의 없으나 25 mM의 농도 이상에서 서서히 감소하여 100 mM일 때 80% 미만으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 일 양상에 따른 필러 조성물은 생체 내에서 분해가 되어도 세포 생존율에 영향을 미치지 않는 바, 우수한 생체적합성의 특성을 가질 수 있다.
마이크로스피어의 세포재생 효과 확인
마이크로스피어의 세포재생 효과를 확인하기 위하여, 인간 진피섬유아세포 (Human dermal fibroblast cell; HDF)에 히드록시카프로산과 수산화마그네슘 및 생리활성물질(APO, ATX)을 처리하였다. 24시간 후, 현미경(Confocal microscopy)으로 관찰하여 초기 세포 대비 세포 재생 수준을 확인하였다.
도 6a는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 인간 진피섬유아세포에서의 상처 치유 효과를 확인한 사진이다.
도 6b는 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 인간 진피섬유아세포에서의 상처 치유 면적을 측정한 그래프이다.
그 결과, 도 6a 및 6b에 나타낸 바와 같이, 히드록시카프로산(HCA) 단독 처리 그룹은 수산화마그네슘 및 생리활성물질을 병용 처리한 그룹에 비하여 상처 치유 면적이 상대적으로 적은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 히드록시카프로산 및 수산화마그네슘을 병용 처리한 그룹(HCA/MH)에 비하여 생리활성물질을 추가로 처리한 그룹(HCA/MH/APO 및 HCA/MH/ATX)에서 상처 치유 면적이 더 넓은 것을 확인할 수 있었다.
즉, 일 양상에 따른 필러 조성물은 생분해성 고분자, 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 모두 포함함으로써 상처 치유 및 세포 재생 활성이 뛰어난 것을 알 수 있다.
마이크로스피어의 상피조직재생, 콜라겐 생성 효과 확인
마이크로스피어의 상피조직재생, 콜라겐 생성 효과를 확인하였다. 구체적으로, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2를 각각 히알루론산과 혼합한 후, 8주령의 마우스(BALA/c)의 피부 진피층과 피하 지방층 사이에 주입하였다. 16주 후, 마우스를 희생시키고 마이크로스피어를 주입한 부위의 조직을 떼어낸 뒤 H&E(Hematoxylin and eosin) 염색하여 조직 주변의 염증반응 유무를 관찰하였다. 또한, MT(Masson's trichrome) 염색하여 조직 주변에 콜라겐이 잘 생성되었는지 여부를 확인하였다.
도 7은 일 구체예에 따른 마이크로스피어의 상처치유 및 콜라겐 생성 효과를 확인한 결과이다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3을 주입한 그룹의 경우, 비교예 1 내지 2를 주입한 그룹에 비하여 조직 주변에서 염증반응이 적게 나타났고, 조직 재생과 콜라겐 생성이 유의미하게 증가한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 1 내지 3의 경우, 마이크로스피어가 구형의 형태를 유지하며 조직 주변에 존재하는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 일 양상에 따른 필러 조성물은 생리활성물질을 함유하는 마이크로스피어를 포함함으로써, 생체 내에서 장기간 동안 생리활성물질의 양을 오랜 시간 일정하게 유지시켜 상피조직재생, 콜라겐 생성에 탁월한 효과가 있다. 또한, 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써, 체내에서 고분자 물질이 분해되면서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증반응 및 조직 괴사와 같은 부작용 문제를 해결하였다. 또한, 생체적합성이 높아 시술 효과가 즉각적이면서도 장기간 유지될 수 있어 기존 필러 제품을 대체할 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (12)
- 생분해성 고분자;
염기성 세라믹 입자; 및
아스타잔틴(Astaxanthin, ATX), 아포시닌(Apocynin, APO) 및 폴리데옥시리보뉴클레오티드(Polydeoxiribonucletide, PDRN)로 구성된 군에서 선택되는 생리활성물질을 함유하는 마이크로스피어를 포함하는 필러 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리다이옥판온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터, 폴리말레산, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 필러 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 수산화마그네슘, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화리튬, 산화베릴륨, 산화나트륨, 산화칼륨, 산화칼슘 탄산칼슘, 칼슘카보네이트, 수산화인회석(Hydroxyapatite; HAp), 인산삼석회(Tricalcium phosphate;β-TCP) 및 마그네슘 세라믹으로 구성된 군에서 선택되는 것인 필러 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 40 중량%로 포함되는 것인 필러 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 생리활성물질은 아스피린, 클로피도그렐, 헤파린, 히루딘, 레스베라트롤, 카페릭산, 타우린, 안토시아닌, 시롤리무스, 에버로리무스, 카테킨, 베타인, 타우루소데옥시콜산, 세리아, 스코폴레틴, 알리신, 설포라판, 타닌, 폴리코사놀, 셀레늄, 크루멘, 케르세틴, 라이코펜, 코엔자임Q-10, 알파리포익산, 글루코시놀레이트, 이리도이드, 칸탈로프, 에피칼로카테킨갈레이트, 에피카테킨, 카로티노이드, 플라보노이드, 클루코시놀레이트, 클로르겐산, 푸코스테롤, 메디민A, 아데노신 및 레시틴으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 필러 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 마이크로스피어 입자의 크기는 1 내지 200 ㎛인 것인 필러 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 16주 이상 생리활성물질의 방출이 지속되는 것인 필러 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 온도 감응성 졸-겔 상전이 생체적합성 고분자, 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 콜라겐 및 젤라틴으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 생체적합성 캐리어를 추가로 포함하는 것인 필러 조성물.
- 생분해성 고분자와 용매를 혼합하여 고분자 용액을 제조하는 단계; 및
상기 고분자 용액에 염기성 세라믹 입자; 및 아스타잔틴, 아포시닌, 폴리데옥시리보뉴클레오티드, 아스피린, 클로피도그렐, 헤파린, 히루딘, 레스베라트롤, 카페릭산, 타우린, 안토시아닌, 시롤리무스, 에버로리무스, 카테킨, 베타인, 타우루소데옥시콜산, 세리아, 스코폴레틴, 알리신, 설포라판, 타닌, 폴리코사놀, 셀레늄, 크루멘, 케르세틴, 라이코펜, 코엔자임Q-10, 알파리포익산, 글루코시놀레이트, 이리도이드, 칸탈로프, 에피칼로카테킨갈레이트, 에피카테킨, 카로티노이드, 플라보노이드, 클루코시놀레이트, 클로르겐산, 푸코스테롤, 메디민A, 아데노신 및 레시틴으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 생리활성물질을 혼합 및 분산하여 마이크로스피어를 제조하는 단계를 포함하는 필러 조성물의 제조방법. - 청구항 9에 있어서, 상기 고분자 용액에 상기 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 혼합 및 분산한 후, 적하(Dripping)하는 단계를 추가로 포함하는 것인 필러 조성물의 제조방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 고분자 용액에 상기 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 혼합한 후, 균질화하는 단계를 추가로 포함하는 것인 필러 조성물의 제조방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 고분자 용액에 상기 염기성 세라믹 입자 및 생리활성물질을 혼합 및 분산한 후, 다공성 막을 통과시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 필러 조성물의 제조방법.
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| KR102658481B1 (ko) * | 2023-05-15 | 2024-04-17 | 권한진 | 연골세포 분화능 및 콜라겐 활성을 위한 필러 조성물 및 이의 제조방법 |
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| KR102658481B1 (ko) * | 2023-05-15 | 2024-04-17 | 권한진 | 연골세포 분화능 및 콜라겐 활성을 위한 필러 조성물 및 이의 제조방법 |
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