KR20180127983A - 개질된 하이알루론산, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 개질된 하이알루론산(HA) 및 이의 제조 방법, 보다 구체적으로는 HA에 그라프팅 글리시돌에 의해 제조된 (폴리)글리세롤-개질된 HA 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 성형용 필러 조성물을 제조하기 위한 HA 유도체의 용도, 가교결합된 HA 및 (폴리)글리세롤-개질된 HA 유도체를 포함하는 하이드로겔 및 상기 하이드로겔의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 화장품 및/또는 미용 제품으로서, 특히 조직 충전, 대체 및/또는 증강을 위한 성형용 필러로서의 하이드로겔의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 개질된(modified) 하이알루론산(hyaluronic acid: HA) 및 이의 제조 방법, 보다 구체적으로는 HA에 그라프팅 글리시돌에 의해 제조된 (폴리)글리세롤-개질된 HA 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 성형용 필러(dermal filler) 조성물을 제조하기 위한 HA 유도체의 용도, 가교결합된 HA 및 (폴리)글리세롤-개질된 HA 유도체를 포함하는 하이드로겔 및 상기 하이드로겔의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 화장 제품 및/또는 미용 제품으로서, 특히 조직 충전, 대체 및/또는 증강을 위한 성형용 필러로서의 하이드로겔의 용도에 관한 것이다.
하이알루론산(HA)은 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글루쿠론산의 연결된 반복 단위로 구성된 천연형 비면역원성 글리코사미노글리칸([α-1,4-D-글루쿠론산-β-1,3-N-아세틸-D-글루코사민]n)이다. HA는, 그의 높은 물-결합능과 균일한 점탄성으로 인해, 많은 용도에, 예컨대, 약물 전달 및 조직 조작을 위하여, 치료에서(예컨대, 관절염에서 관절액의 보충제로서 또는 상처 치유의 촉진제로서), 그리고 미용 용도를 위하여 사용된다.
지난 수년 동안, HA는, 이전에 수술만으로 달성 가능하지만 더 낮은 비용으로 그리고 더 편리하고 안전한 방식으로 미적 개선을 제공하기 때문에 성형용 필러에서 사용이 증가되어 왔다. 오늘날, HA는 유럽과 미국 양쪽에서 가장 광범위하게 사용되는 분해성 성형용 필러 재료이다. HA는 신속하게 분해되어 신체에서 재흡수되기 때문에, HA는 약 6 내지 18개월까지 신체내 체류 시간을 증가시키기 위하여 통상 가교결합된다. 가교결합은, 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에터(BDDE)가 "황금 표준"(golden stanδard)인, 다이에폭시, 카보다이이미드-매개, 알데하이드, 및 다이비닐 설폰 가교결합을 포함하는 많은 전략에 의해 수행될 수 있다.
가교결합된 HA에 기반한 성형용 필러는, 그 중에서도, 안면 용적을 복원시키고, 젊은 안면 윤곽을 생성하며, 입술과 볼에 용적을 부가하고, 주름 및 선을 채우고, 잔주름, 구김살 및 주름(예컨대, 코입술주름, 미간 라인, 입꼬리주름, 및 구강 교련(oral commissures)의 외관을 평활하게 하고 저감시키는데 사용된다. 성형/미용 치료는 비수술적 세팅으로 수행되고, 신체에 의해 히알루론산이 흡수됨에 따라서 시간 경과에 따라서 효과가 완화된다.
또한, 특정 용도에 따라서 HA-기반 필러의 기계적 및/또는 화학적 특성을 변경시키기 위하여 많은 상이한 수법으로 HA를 변형시키는 것은 당업계에 공지되어 있다. 화학적 개질(혹은 화학적 수식)은 자발적으로 또는 UV 광이나 열과 같은 외부 촉발제의 존재 하에 생체내 중합을 가능하게 하는 HA 유도체를 제조하는데 사용된다. 개질될 수 있는 HA의 3개의 작용기는 1차 및 2차 하이드록실기, 글루쿠론산 탄산기 및 N-아세틸기(탈아민화 이후)이다. HA의 화학적 개질은 물성을 확장시키고 개선시킴으로써, 특성(예컨대, 고점도 대 저점도, 또는 단상/응집 대 이상(biphasic)/입상체)이 HA의 양 및 가교결합도에 의해 주로 지배되는 통상의 BDDE 가교결합된 HA 겔에 비해서 새로운 자유도를 생성시킨다.
US 2010/0035838 A1은 HA가 마스킹제로서의 글리시돌 및 BDDE 가교결합의 존재 하에 반응하여 생리적 조건 하에 효소적 분해에 대한 내성을 갖는 가교결합된 HA 겔을 제조하는 조합된 가교결합 접근법을 개시한다. 두 에폭사이드 화합물(즉, BDDE 및 글리시돌)이 가교결합 공정 동안 존재하기 때문에, 이 공정은 한정되지 않은 중합체 망상체(network)를 초래한다.
WO 2014/152632 A1은 친수성 의료 소자 코팅제로서 사용하는데 적합한 HA-기반 조성물을 기재한다. 이 조성물은 HA와 개질된 글리시돌 카바메이트(GC) 에폭사이드 구조의 반응 생성물이다.
JP 5022618 B2는 이하의 일반식을 갖는 하이드록시알킬화 HA를 개시한다:
식 중, R1 내지 R6은 수소 또는 에터 결합된 하이드록시알킬기이되, 단, R1 내지 R6의 모두가 수소는 아니며, R7은 수소 또는 알칼리 금속이고, n은 1 내지 10,000의 정수이며, 여기서 하이드록시알킬기는 바람직하게는 2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기 및 2,3-다이하이드록시프로필기 중 1개 이상이다. 하이드록시알킬화 HA는 피부-보습 효과를 지니며 화장품용 크림과 같은 보습제 및 국소 제형용의 습윤제로서 사용된다.
또한, 피부 건강 촉진 효과를 작용시키는 비타민, 폴리올, 무기염 등과 같은 각종 물질을 혼입시킴으로써 성형용 필러에 추가적인 이점을 부여하는 것이 제안된 바 있다. 예를 들어, US 2012/0108674 A1은, 연장된 시간 기간에 걸쳐서 글리세롤의 지연된 방출을 허용하는 특정 유동학적 특성을 갖는 멸균된 가교결합된 HA 하이드로겔을 기재한다. 그러나, 글리세롤의 연속 방출을 연장시키기 위한 개선에 대한 여지가 여전히 있다.
상이한 물리적 및 화학적 특징을 갖는 각종 상이한 성형용 필러가 현재 입수 가능하지만, 개선된 특성을 갖는 신규한 성형용 필러 제품에 지속적인 관심이 있다. 이상적인 성형용 필러는, 잘 맞춤화되어 있고, 가능한 한 적은 부작용을 지니며, 합리적인 오래 유지되는 지속성(장기지속성), 효율적인 볼륨을 주는 능력 및 주입(혹은 주사) 용이성을 제공한다. 또한, 성형용 필러는 바람직하게는 개선된 환자의 안락함을 위한 국소 마취제의 혼입 또는 비타민, 폴리올, 무기염 등의 혼입과 같은 부가적인 이점을 제공한다. HA에 기반한 성형용 필러는 많은 이들 바람직한 특성을 제공한다. HA는 항원성이 없고, 우수한 내성을 나타내며, 가교결합된 경우에, 양호한 리프팅 능력을 지니고, 연장된 시간 기간 동안 신체 내에서 안정적이다.
그러나, HA-기반 겔은 흔히 미세 바늘을 통해 HA 성형용 필러를 주입하는데 요구되는 압출력이 너무 높으므로 주입하기 어렵다. 따라서, 윤활상(lubrication phase), 예컨대, 유리(미가교결합된) HA는, 종종 압출력을 낮추기 위하여 멸균 전에 가교결합된 HA 상(phase)과 혼합된다. 또한, HA 필러는 주어진 용도를 위하여, 예를 들어, 장기지속성, 리프팅 능력 및 주입 용이성의 특성의 바람직한 최적의 균형을 항상 지니는 것은 아니다. 게다가, 추가의 물질의 혼입은 성형용 필러 겔 제품의 물리/화학적 특징을 열화시킬 수 있고/있거나 수명이 짧은 유일한 효과 또는 바람직한 효과를 제공하지 못할 수도 있다.
이상의 내용에 비추어, 본 발명의 목적은 생체내 장기 지속성 및 높은 리프팅 능력을 발휘할 뿐만 아니라 주입 용이성 및 추가적인 이점을 제공하는 개선된 성형용 필러의 제공이다.
상기 목적은 글리세롤-개질된 HA 유도체, 및 가교결합된 HA 및 상기 글리세롤-개질된, 미가교결합된 HA를 "개질된 윤활상"으로서 포함하는, 성형용 필러 조성물에서의 이의 용도의 제공에 의해 해소된다. 이러한 새로운 유형의 HA-기반 성형용 필러는 양호한 장기지속성을 제공하고 개선된 유동학적 특성을 지니므로, 볼륨을 형성하는 우수한 능력을 초래하는 한편 여전히 용이하게 주입 가능하다. 또한, HA-기반 성형용 필러는 글리세롤 분자의 느린 연속적인 방출의 추가적인 이점을 제공하므로, 피부의 글리세롤에 의한 장기간 보충을 초래한다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 에터-결합된 글리세롤-함유 모이어티로 개질된 HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 전부 또는 일부의 C6 탄소 원자에 적어도 1차 하이드록실기를 갖는, 글리세롤-개질된 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염을 제공한다. 특히, 에터-결합된 글리세롤-함유 모이어티는 덴드리메트릭 과분지된(dendrimetric hyperbranched) 폴리에터-폴리글리세롤 모이어티의 형태의 폴리글리세롤 구조이다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 본 발명에 따른 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
(a) 수성 알칼리 용액 중에 HA를 가용화시켜 가용화된 HA를 수득하는 단계,
(b) 단계 (a)의 가용화된 HA에 글리시돌을 첨가하는 단계,
(c) 글리시돌과 HA를 반응시켜 글리세롤-개질된 HA 유도체를 수득하는 단계 및
(d) 글리세롤-개질된 HA 유도체를 단리시키는 단계.
정제 단계 (d)는 추가의 사용에 적합한 정제된 형태(purified form)의 글리세롤-개질된 HA 유도체의 제조를 유발한다. 이 단계는 통상 단계 (c)의 반응 혼합물로부터 글리세롤-개질된 HA 유도체를 단리/정제시키는 중성화 단계 및 단리 단계를 포함한다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 HA 유도체 또는 이의 염의 제조 방법에 의해 수득 가능한 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염을 제공한다.
이와 같이 해서 수득 가능한 (폴리)글리세롤-그라프트된 하이알루론산 유도체는 당해 (폴리)글리세롤 모이어티가 내생 글리세롤로 생체내 분해되고 이어서 간에서 대사되므로 하이알루론산의 우수한 안전성 프로파일을 손상시키지 않으므로 안전한 것으로 여겨진다.
제4 양상에 있어서, 본 발명은 성형용 필러 조성물을 제조하는 본 발명에 따른 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, HA 유도체 또는 이의 염은 미가교결합된 형태로, 특히 용액의 형태로 예비-형성된 가교결합된 HA 겔, 현저하게는 BDDE 가교결합된 HA 겔에 첨가되어, 가교결합된 HA 겔에 비해서 변형된 특성을 갖는 성형용 필러 재료를 수득한다. 따라서, HA 유도체 또는 이의 염은 "개질된 윤활상"과 같이 작용할 수 있다.
제5 양상에 있어서, 본 발명은 가교결합된 하이알루론산(HA) 또는 이의 염 및 본 발명에 따른 HA 유도체 또는 이의 염을 포함하는 성형용 필러 조성물을 제공한다.
제6 양상에 있어서, 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(i) 본 발명에 따른 글리세롤-개질된 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염을 제공하는 단계,
(ii) 가교결합된 HA를 제공하는 단계,
(iii) HA 유도체와 가교결합된 HA를 배합하여 상기 성형용 필러 조성물을 수득하는 단계.
글리세롤-개질된 HA 유도체(Gly-HA)와 가교결합된 HA를 배합한 후에, 얻어진 배합물은 전형적으로 균질화되어 고도로 균질한, 바람직하게는 응집성의HA/Gly-HA 겔을 형성한다. 얻어진 겔은 이어서 오토클레이빙과 같은 습열(moist heat)에 의해 편리하게 통상 멸균된다.
제7 양상에 있어서, 본 발명은 가교결합된 HA 또는 이의 염과 HA 유도체 또는 이의 염을 포함하는 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물, 및 임의로, 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
제8 양상에 있어서, 본 발명은 미용 용도를 위한 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물의 용도에 관한 것이다. 예시적인 미용 용도는 안면 라인(facial line), 안면 주름, 미간 라인, 코입술주름, 입꼬리주름, 협측 교련(buccal commissure), 입주위 주름, 눈가의 잔주름, 이마의 피하 지지체, 뺨 및 볼 지방 덩이, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 볼, 경구 영역, 눈아래 영역, 안면 비대칭, 턱선, 및 턱의 미용 치료를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
제9 양상에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 HA 유도체 또는 이의 염 및 가교결합된 HA 또는 이의 염을 포함하는 유효량의 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 미용 목적을 위한 생물학적 조직의 용적을 증대시키거나 생물학적 조직의 대체 또는 충전을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 첨부된 청구범위에 제시된다. 본 발명의 추가의 실시형태 및 기타 목적, 이점 및 특징은 본 발명의 이하의 상세한 설명 및 실시예로부터 명백해질 것이다.
글리시돌에 의한 HA의 변형(즉, 개질)은 얻어지는 HA 유도체의 특성을 변경시키고 그의 생체적합성 및 비면역원성과 함께 우수한 점탄성(유동학적) 특성과 같은 HA의 공지된 바람직한 특성을 유지하면서 독특하고 주의를 끄는 특성을 초래하는 것으로 판명되었다. 또한, 본 발명의 HA 유도체 및 가교결합된 HA를 포함하는 성형용 필러는 생체내 연장된 지속성 및 우수한 볼륨화 능력을 제공하고, 또한 미세한 바늘을 통해 용이하게 주입 가능하다.
이론에 의해 얽매이는 일 없이, HA에 대한 글리시돌의 그라프팅은, 예컨대, 습도, 팽윤성, 응집성 및/또는 수화에 관하여 HA에 우수한 물리적인 특징을 부여하는 반복된 글리세롤 모이어티를 보유하는 폴리에터-폴리알코올 구조(때때로 "폴리글리시돌 구조"로도 지칭됨)를 수득하는 것으로 생각된다. 구체적으로는, 형성된 폴리에터-폴리글리세롤 구조는 덴드리메트릭한, 과분지된 폴리글리세롤 분자이고 이하게 나타낸 폴리글리세롤 구조(그러나 HA에 결합되지 않음)와 유사할 수 있는 것으로 여겨진다:
또한, 재차 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 폴리글리세롤 구조의 생체내 가수분해적 분해는 주변 조직으로 글리세롤의 꾸준한 또는 점차적인 방출을 초래하는 것으로 여겨진다. 글리세롤은 내생 분자이고 피부의 수호에, 피부 탄성에 그리고 상피 장벽에 중요한 역할을 한다. 그러나, 피부의 글리세롤량은 연령에 따라 감소하는 것으로 보고되었다. 상피에 대한 글리세롤의 각종 유익한 효과는 현저하게는 각질층(피부의 최외층)의 수화, 피부의 장벽 기능, 피부의 기계적 특성, 자극적인 자극에 대한 보호 및 피부 재생 과정의 촉진을 포함한다.
글리세롤은, 일단 방출되면, 성형용 필러 주입의 영역으로부터 각질층으로 이동하여 피부에 대한 유익한 효과를 발휘한다. 즉, 글리세롤-개질된 HA 유도체는, 피부에 주입된 경우, 글리세롤의 "저장소" 또는 "데포"처럼 작용하여 글리세롤의 연속적인 장기간 보충(즉, 수주간, 예컨대, 적어도 4주, 그리고 최대 수개월 동안 보충)을 제공하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 성형용 필러 하이드로겔 내 글리세롤-개질된 HA 유도체로부터 글리세롤의 점차적인 생체내 방출이 피부 보습, 상피 세포 활성의 회복, 피부의 견고성 및 탄성의 기계적 특성의유지, 피부 재생의 자극 및/또는 피부 노화의 방지에 사용될 수 있는 것이 본 발명의 성형용 필러 조성물의 주된 장점 및 추가적인 이점이다.
본 발명의 또 다른 이점은, 본 발명의 HA 유도체가 멸균 전에 미가교결합된 형태로 별도의 상으로서 (기존의) cHA-기반 하이드로겔(예컨대, Belotero®, Etermis® 등)에 첨가되므로 기지의 가교결합된 HA(cHA)-기반 성형용 필러의 물리적 및/또는 화학적 특성을 희생 없이 개선시킨다는 점이다. 따라서, 이 접근법은 또한 기지의 (예컨대, BDDE) 가교결합된 HA 필러의 확립된 생성 단계를 유지하는 것을 허용한다. 또한, 이 전략은 주어진 용도를 위한 필요로 되는 또는 목적하는 HA-기반 성형용 필러의 특성을 미세 조율하고/하거나 맞춤화하는 것을 허용한다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 에터-결합된 글리세롤-함유 모이어티로 개질된 HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 전부 또는 일부의 C6 탄소 원자에 적어도 1차 하이드록실기를 갖는, 글리세롤-개질된 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 맥락 내에서, 용어 "유도체"는, 하이알루론산(HA)과 결부되어 사용될 경우, 천연 HA로부터 에터화 또는 에스터화와 같은 화학적 개질에 의해 유도되는 HA를 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "하이알루론산" 또는 "HA"는 하이알루론산, 하이알루로네이트, 및 이의 임의의 염, 예컨대, 하이알루론산나트륨을 의미한다. 또한, 용어 "HA 유도체"는, 본 명세서에서 이용되는 경우, 이의 임의의 염, 특히 HA 유도체의 나트륨염을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 HA 유도체는 임의의 공유 결합, 특히 에터-결합된, 글리세롤-함유 모이어티를 지칭하는 "글리세롤-개질된" 것이다. 더욱 구체적으로는, 용어 "글리세롤-개질된"은, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, HA가 HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 전부 또는 일부의 C6 탄소 원자에 에터 결합을 통해서 연결된 글리세롤-함유 모이어티에 의해 개질된 것을 의미한다. 또한, 용어 "글리시돌-개질된" 등은, 달리 기술되지 않는 한, 용어 "글리세롤-개질된" 등과 본 명세서에서 동일한 의미를 갖거나 또는 호환 가능하게 사용된다.
HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 "전부 또는 일부"가 개질된이라는 본 명세서에서 사용되는 표현은 화학적 합성이 100%의 목적하는 반응 생성물을 수득할 수 없다는 사실을 반영할 뿐만 아니라 임의의 특별한 제한을 부여하는 것을 의도하지 않는다. 즉, C6에서 OH기의 "일부"만이 에터-결합된 글리세롤-함유 모이어티로 개질된다면, 이것은 에터화되지 않은 OH기가 있다는, 따라서 "유리" 1차 OH기가 남아 있다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 글리세롤-개질된 HA 유도체의 글리세롤-함유 모이어티는, 글리세롤-개질된 HA 유도체가 HA의 100개의 반복 이당류 단위당 1 내지 100, 바람직하게는 2 내지 50, 더 바람직하게는 5 내지 20, 가장 바람직하게는 10 내지 20개의 상기 글리세롤-함유 모이어티를 포함하도록 하는 양으로 HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 C6 탄소 원자에 연결된다. 본 발명의 의미 내에서, 이것은 HA의 기타 작용기, 즉, COOH기 및 기타 OH기, 특히 기타 (2차) OH기가 비록 훨신 더 적은 정도로 글리세롤-개질된 것을 배제하지 않는 것이 지적된다. 따라서, 본 발명의 제1 양상에 따른 HA 유도체가 C6 에터화를 지칭하더라도, HA의 반복 이당류 단위의 기타 OH기 중 임의의 하나에 글리세롤-함유 모이어티를 우선적으로 부착시키는 것이 가능할 수 있고, 명확하게 본 명세서에서 배제되지 않을 수 있다. 그러나, 본 발명 내에서, 폴리글리세롤-함유 모이어티는 GlcNac의 C6 탄소 원자에 에터 결합을 통해서 바람직하게는 오로지, 본질적으로 오로지 또는 우세하게 부착된다.
용어 "글리세롤-함유 모이어티"는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, HA에, 바람직하게는 또는 우세하게는 에터 결합을 통해서 HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 C6 탄소 원자에 결합된 모이어티(즉, HA-C6Glc N Ac-O-"글리세롤-함유 모이어티")를 지칭하며, 단일의 글리세롤 단위(예컨대, -O-CH2-CHOH-CH2-OH) 또는 2개 이상의 에터-결합된 글리세롤 단위를 포함할 수 있거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 특히 5개 이상의 글리세롤 단위로 형성된 경우, 상기 2개 이상의 글리세롤 단위에 의해 형성된 폴리글리세롤 구조는, 덴드리메트릭 과분지된 폴리글리세롤 구조의 형태(예컨대, -O-CH2-CHOR1-CH2-OR2, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 분지형 또는 선형 폴리글리세롤 모이어티이며, 단 R1 및 R2 둘 다는 수소 원자가 아니고, 상기 분지형 또는 선형 폴리글리세롤 폴리글리세롤 모이어티는, 예컨대, 1 내지 50, 5 내지 30 또는 10 내지 20개의 에터화 글리세롤 단위를 포함할 수 있음)를 가질 수 있고 전형적으로 갖는다.
용어 "글리세롤 단위"는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 글리세롤 골격을 갖는 화학기를 지칭하며, 더욱 구체적으로는, -CH2-CHOH-CH2OH 단위("말단 단위", T), -CH2-CHOH-CH2O- 단위(선형 단위, L), -CH2-CH(O-)-CH2O- 단위(분지형 또는 "수지상"(dendritic) 단위, D) 및 이들의 조합을 지칭할 수 있으며, 이들은 모두 글리세롤, 식 HOCH2CHOHCH2OH의 3개의 탄소 및 3개의 하이드록실기 화합물로부터 유래된다. 따라서, "글리세롤-함유 모이어티"가 단일의 글리세롤 단위만으로 이루어진 경우에, 그 구조는 HA-T이다. 2개의 글리세롤 단위인 경우에, 그 구조는 HA-L-T, 즉, HA-(CH2-CHOH-CH2O-R)이되, 여기서 R = T이다. 3개의 글리세롤 단위의 경우에, 그 구조는 HA-L-L-T 또는 HA-D(T)-T이다.
본 발명 내에서, 글리세롤-함유 모이어티는 바람직하게는 n개의 글리세롤 단위를 함유하며, 여기서 n은 적어도 5, 또는 적어도 10 또는 적어도 15이다. n의 상한은 사용된 특정 합성 조건에 의해 결정된다. 통상, n은 40 또는 30 또는 20개의 글리세롤 단위를 초과하지 않는다. 본 발명에 따르면, 바람직하게는 그리고 우세하게 3개 이상의 글리세롤 단위를 갖는 글리세롤-함유 모이어티는 분지된 또는 - 특히 n이 5 이상인 경우 - 과분지된 폴리글리세롤 구조를 갖는다.
본 발명의 HA 유도체는 일반적으로 1.0×104 Da 내지 5.0×106 Da의 범위, 바람직하게는 1.0×106 Da 내지 4.5×106 Da, 더 바람직하게는 2.0×106 Da 내지 4.0×106 Da의 범위의 평균 분자량을 갖는 HA 또는 이의 염으로부터 유도된다. HA 평균 분자량은 또한 5×104 Da 내지 3.0×106 Da의 범위, 더 바람직하게는 1.0×105 Da 내지 2.0×106 Da 또는 3.0×105 Da 내지 1.0×106 Da의 범위일 수 있다. 본 발명의 HA 유도체를 제조하기 위한 HA 출발 물질은 달리 제한되지 않고, 예를 들어, 상이한 평균 분자량을 갖는, 예를 들어, 1.0×106 Da 미만의 제1 평균 분자량과 1.0×106 Da 초과의 제2 평균 분자량을 HA 제제의 혼합물을 포함하며, 제1 및 제2 분자량간의 차이는 바람직하게는 0.1×106 Da 초과, 0.5×106 Da 초과, 또는 1.0×106 Da 초과이다.
본 발명의 체계 내에서, HA 중합체의 평균 분자량은 바람직하게는 마크-호윈크(Mark-Houwink) 방정식을 통한 점도 측정에 의해 결정된다. 마크-호윈크 방정식은 고유 점도(η)와 점도 평균 분자량 간의 관계를 부여하며 고유 점도에 대한 데이터로부터 중합체의 평균 분자량의 결정을 허용하며 그 역도 성립한다. 본 발명의 맥락 내에서, 고유 점도는 바람직하게는 유럽 약전 7.0(하이알루론산 모노그라프 번호 1472, 01/2011)에 규정된 절차에 따라서 측정된다. 고유 점도 데이터로부터 HA의 평균 분자량을 계산하기 위하여, 이하의 마크-호윈크 방정식은 본 발명의 체계 내에서 사용된다:
[η] = K×Ma
식 중, [η] = 고유 점도(m3/kg), M = 점도 평균 분자량, K = 2.26×10-5, 그리고 a = 0.796. 본 발명에 따르면, HA 출발 물질의 고유 점도는 통상 1.350 ㎥/㎏(1350 ㎖/g) 내지 4.500 ㎥/㎏(4500 ㎖/g), 특별히 2.0 ㎥/㎏ 내지 4.0 ㎥/㎏의 범위이다.
본 발명의 HA 유도체를 제조하는데 사용되는 출발 HA가 위에서 나타낸 바와 같은 평균 분자량을 가질 수 있지만, 최종 HA 유도체는 HA 유도체의 합성이 수용액 중에서 알칼리성 조건 하에 수행된다는 사실로 인해 더 낮은 평균 분자량을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 HA 유도체의 HA(단지 HA 중합체 부분 또는 HA "골격")는 약 2.0×103 Da 내지 1.0×106 Da 또는 3.0×103 Da 내지 0.5×106 Da 또는 5.0×103 Da 내지 0.2×106 Da 또는 1.0×104 Da 내지 1.0×105 Da의 평균 분자량을 가질 수 있다. 최종 HA 유도체(즉, 글리시돌-치환된 HA)는, 주어진 HA 유도체의 그라프트된 (폴리)글리세롤 모이어티의 정도 및 사슬 길이에 따라서, 전형적으로 약 0.5×106 Da 내지 약 3.5×106 Da, 특히 1.0×106 Da 내지 3.0×106 Da, 더욱 특히 1.3×106 Da 내지 2.5×106 Da, 가장 특히 1.5×106 Da 내지 2.0×106 Da의 평균 분자량을 갖는다.
마크-호윈크 관계식이 HA 및 대응하는 HA 유도체에 대해서 동일하지 않더라도, 전술한 마크-호윈크 방정식 및 파라미터(K, a)는 본 발명의 HA 유도체의 평균 분자량을 결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 HA 유도체의 고유 점도는 0.020 ㎥/㎏(20 ㎖/g) 내지 1.500 ㎥/㎏(1500 ㎖/g)의 범위, 특히 0.100 ㎥/㎏(100 ㎖/g) 내지 1.000 ㎥/㎏(1000 ㎖/g)의 범위일 수 있다. HA 유도체의 복소 점도(complex viscosity)는 0.04 Pa·s 내지 1.0 Pa·s 또는 0.1 Pa·s 내지 0.5 Pa·s의 범위일 수 있다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 본 발명에 따른 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 수성 알칼리 용액 중에 HA를 가용화시켜 가용화된 HA를 수득하는 단계,
(b) 단계 (a)의 가용화된 HA에 글리시돌을 첨가하는 단계,
(c) 글리시돌과 HA를 반응시켜 글리세롤-개질된 HA 유도체를 수득하는 단계 및
(d) 글리세롤-개질된 HA 유도체를 단리시키는 단계.
본 발명의 맥락 내에서, 하이알루론산 유도체 또는 이의 염의 제조 방법은 "로부터의 그라프팅" 접근법 또는 " 상에 그라프팅" 접근법에 기초할 수 있지만, 특정 그라프팅 접근법으로 구체적으로 제한되지 않는다.
단계 (a)에서, HA(HA 출발 물질)가 가용화된다. 바람직하게는, HA가 먼저 주어진 시간(예컨대, 0.5시간 내지 12시간) 동안 수용액(예컨대, 증류수)에 용해되어 HA가 용액으로 되어 팽윤화가 가능해진다. 이어서, 혼합물의 pH는 염기(예컨대, NaOH, 바람직하게는 NaOH 용액)의 첨가에 의해 알칼리성 pH(예컨대, 9 내지 12, 특히 10 내지 11)로 조절된다. 이어서, 단계 (b)에서, 주어진 양의 글리시돌(전형적으로 과도한 양, 예컨대, 2 당량, ㏖/㏖)이 가용화된 HA에 첨가된다. 반응 혼합물에 존재하는 HA의 양은 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 범위 또는 특히, 20 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖의 범위일 수 있다. 단계 (c)에서, 혼합물은 주어진 온도(예컨대, 40℃ 내지 55℃)에서 주어진 시간(예컨대, 0.5시간 내지 5시간) 동안 반응하도록 허용된다. 마지막으로, 단계 (d)에서, 단계 (c)로부터 생성된 반응 혼합물에 혼합된 글리세롤-개질된 HA 유도체가 정제된다.
본 발명에 따르면, 방법의 단계 (d)는 글리세롤-개질된 HA 유도체를 포함하는 단계 (c)로부터 유래되는 반응 혼합물을 중화시키는 하위-단계 (d1), 또는 반응 혼합물로부터 글리세롤-개질된 HA 유도체를 단리시켜 정제된 형태의 글리세롤-개질된 HA 유도체를 수득하는 하위-단계 (d2), 또는 하위-단계 (d1) 및 (d2) 둘 다를 포함할 수 있다. 하위-단계 (d1)에서, 중화는, 예컨대, 염산과 같은 산을 이용해서 산성화시킴으로써 수행될 수 있다. 따라서, 하위-단계 (d2)의 단리(정제 단계를 동시에 포함함)는 당업자에게 공지된 바와 같은 투석 및/또는 정제에 의해 수행될 수 있다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 하이알루론산(HA) 유도체에 관한 것이다. 그라프트된 (폴리)글리세롤 구조로 인해, HA 유도체는 고도로 친수성이다. 또한, 과분지된 폴리글리세롤 구조는 HA 중합체의 얽힘(entanglement)을 저하시킴으로써, 결과적으로 미개질된 HA에 비해서 점도를 낮추는 것으로 여겨진다.
제4 양상에 있어서, 본 발명은 성형용 필러 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, HA 유도체 또는 이의 염은 미가교결합된 형태로, 특히 용액의 형태로, 예비-형성된 가교결합된 HA 겔, 현저하게는 BDDE 가교결합된 HA 겔에 첨가되어, 가교결합된 HA 겔에 비해서 변경된 특성을 갖는 성형용 필러 재료를 수득한다. 따라서, HA 유도체 또는 이의 염은 "개질된 윤활상"처럼 작용할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "성형용 필러"는 광범위하게는 연조직 결핍 영역에 볼륨을 부가시키도록 설계된 재료를 지칭한다. 용어 "성형용 필러"는 용어 "연조질 필러"와 동일한 의미를 갖고 본 명세서에서 이와 호환 가능하게 사용된다. 즉, 용어 "성형용 필러"는 화장/미용 용도를 위하여 또는 이에 사용되는데 적합한 "연조직 필러" 이외에 주입 개소 및 유형에 대해서 어떠한 제약을 부여하도록 의도되지 않는다. 용어 "조성물"은, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 성형용 필러로서 사용하기에 적합한 또는 이것으로 사용되는 조성물을 의미하도록 의도된다. "성형용 필러 조성물"은, 본 발명의 의미 이내에서, 일반적으로 피부 밑에 볼륨을 부가, 대체 또는 증강시켜, 예컨대, 평활화된 피부 주름, 증강된 입술, 개선된 피부 외관 또는 치료된 흉터를 초래하는 물질이다. 이것은 일반적으로 상피 아래쪽 또는 진피 위쪽과 같은 피부 영역에서 사용되며, 그와 같이 피하(subcutaneously), 피하(hypodermically) 또는 피부내, 또는 몇몇 조합으로 주입될 수 있다.
본 발명에 따르면, 성형용 필러 조성물은 보통 겔 또는 하이드로겔의 형태로 존재한다. 용어 "겔"은, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 일반적으로 액체와 고체 사이의 실온 또는 체온에서 유동성을 갖는 재료를 지칭한다. 또한, 용어 "겔"은 물을 흡수 가능한 재료를 의미하도록 의도되며, 따라서 본 명세서에서 "하이드로겔"로도 지칭된다. 본 발명 내에서, 성형용 필러 조성물은 일반적으로 약리학적으로 허용 가능한 담체 유체, 특히 무발열성 등장성 완충액, 더욱 특히 생리식염수 또는 완충된 생리식염수를 포함한다.
또, 본 발명의 성형용 필러 조성물은 일반적으로 "주입 가능"(즉, 주사 가능)하다. 이것은 성형용 필러 조성물이 연조직 필러 조성물을 목적하는 표적 부위에 보내기 위하여 피부 또는 기타 조직에 주입하기에 적합한 것을 의미한다. "주입 가능" 조성물은, 본 발명의 의미 내에서, 상압 하에 정상 조건 하에 주사기로부터 분배될 수 있다. 또한, 본 발명의 성형용 필러 조성물은 바람직하게는 "멸균성"이다. 멸균은 바람직하게는 주사기로 충전 후에 성형용 필러 조성물에 예컨대 오토클레이빙에 의해 습열 처리함으로써 달성될 수 있다.
제5 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 HA 유도체 및 가교결합된 하이알루론산(HA)을 포함하는 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물에 관한 것이다. HA 유도체는 일반적으로 가교결합되지 않고 (기존의) 가교결합된 HA상에 부가된 별도의 상으로서 사용된다.
본 발명의 맥락에서, 가교결합된 하이알루론산은 임의의 방식으로 제한되지 않으며, 단일의 하이알루론산으로부터 또는 분자량이 상이한 2종 이상의 하이알루론산으로부터 제조된 가교결합된 하이알루론산을 포함한다(예컨대, US 2010/0316683 A1 또는 WO 2013/185934 A1 참조, 이들은 참고로 본 명세서에 편입됨). 또한, 본 발명의 범위 내에서, 가교결합된 하이알루론산은 겔 내에서 가교결합도의 변동을 특징으로 하는 "다밀도"(polydensified) 겔을 형성할 수 있으며, 즉, "다밀도" 겔은 (적어도) 더 치밀한 부분(더 높은 가교결합도)과 덜 치밀한 부분(더 낮은 가교결합도)을 갖는 두 상이한 밀도 수준을 갖는다.
다밀도 겔은, 예를 들어, 제1 다당류(들)를 가교결합시키는 제1 가교결합 반응에 이어서, 제2 다당류(들)를 가교결합시켜서 이중-가교결합된 겔을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 제1 및 상기 제2 다당류(들)는, 예를 들어, 독립적으로 동일한 하이알루론산 또는 평균 분자량이 상이한 2종의 상이한 하이알루론산(예컨대, 저분자량과 고분자량 하이알루론산)일 수 있다. 이중-가교결합 공정(동적 가교결합 수법)은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, EP 1 711 552 B1(이것은 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
가교결합된 HA는 중량/용적 또는 중량/중량(하이드로겔의 밀도가 1 g/㎖에 가까우므로 중량/용적과 유사함)으로 0.1% 내지 4.0%의, 바람직하게는 0.5% 내지 3.5%의, 더 바람직하게는 1.0% 내지 3.0% 또는 1.5% 내지 2.8%의, 가장 바람직하게는 2.0% 내지 2.5%의 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명 내에서, 가교결합된 하이알루론산은 단일의 하이알루론산을 가교결합시킴으로써 또는 제1 하이알루론산 및 제2 하이알루론산, 그리고, 임의로, 적어도 1종의 추가의 하이알루론산을 가교결합시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 제1, 제2 및 적어도 1종의 추가의 하이알루론산은 그들의 평균 분자량이 상이하다.
본 발명의 맥락 내에서, HA는 바람직하게는 0.5×106 Da 내지 4.0×106 Da, 특히 1.0×106 Da 내지 3.0×106 Da 또는 1.5×106 Da 내지 2.5×106 Da의 평균 분자량을 갖는다. 2종의 상이한 HA가 사용되는 경우에, 제1 하이알루론산은 1.0×105 Da 내지 5.0×106 Da, 바람직하게는 0.5×106 Da 내지 2.0×106 Da, 더 바람직하게는 1.0×106 Da 내지 1.5×106 Da의 평균 분자량(또는 1.35 ㎥/㎏ 내지 1.8 ㎥/㎏의 고유 점도)를 가질 수 있다. 제2 하이알루론산은 바람직하게는 1.0×106 Da 초과 내지 최대 5.0×106 Da, 특히 1.5×106 Da 내지 4.0×106 Da, 바람직하게는 2.0×106 Da 내지 4.0×106 Da, 가장 바람직하게는 2.8×106 Da 내지 3.2×106 Da(또는 2.8 ㎥/㎏ 내지 3.2 ㎥/㎏)의 평균 분자량을 갖는다.
가교결합된 HA는 바람직하게는 BDDE(1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에터)-가교결합된 하이알루론산이다. BDDE-가교결합된 하이알루론산은, 0.5% 내지 25%, 바람직하게는 1.0% 내지 15%, 더 바람직하게는 2.0% 내지 10%, 가장 바람직하게는 3.0% 내지 8.0% 또는 4.0% 내지 7%의, 하이알루론산 이당류 단위의 합계에 대한 단일- 및 이중-결합된 BDDE-가교결합제의 합계의 비로서 표현되는 개질도(degree of modification)를 가질 수 있다.
개질도는 당업계에 공지된 방법에 따라서 NMR에 의해 결정될 수 있다(Edsman et al., Gel Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, Dermatol. Surg. 2012, 38:1170-1179; Guarise et al., SEC determination of cross-link efficiency in hyaluronan fillers, Carbohydrate Polymers 2012, 88:428-434; Kenne et al., Modification and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydrogels - Definitions and analytical methods, Carbohydrate Polymers 2013, 91:410-418).
요약하면, 투석되고 멸균된 겔은 NMR 측정을 행하기 전에 분해된다. 분해는 콘드로이티나제 AC(Edsman 등, 상기 참조; Kenne et al., 등, 상기 참조), NaOH(Guarise 등, 상기 참조), 하이알루로니다제의 첨가(예컨대, 겔 1g에 대해서 150U의 양(ovine) 하이알루로니다제)에 의해 또는 적어도 35시간 동안 90℃에서 항온처리에 의해 수행될 수 있다. 이어서 얻어진 용액은 동결건조되고, D2O에 용해되고 잘 균질화된다.
NMR 측정은, 예컨대, 적절한 해상도로 스펙트럼을 입수하기 위하여 주위 온도에서 여러 번 반복해서 20도의 펄스에서 500㎒에서 수행될 수 있다. 문헌에 따라서, 개질도(MoD)는 BDDE의 메틸렌 신호에 대한 HA의 N-아세틸 신호의 비를 계산함으로써 평가된다. HA의 N-아세틸에 대해서, 임계 신호는 D2O에 가용화된 경우에 약 2.0 ppm에 위치되고 BDDE에 대해서는 약 1.6 ppm에 위치된다. 개질도를 계산하기 위하여, 적분치는 동등하였고, 메틸렌(CH2CH2)의 4H에 대한 N-아세틸(CH3)의 3H의 양성자의 비가 문헌(Edsman 등, 상기 참조 및 Kenne 등, 상기 참조)에 따라서 고려될 필요가 있다.
본 발명에 따르면, HA 유도체는 용적/용적으로 적어도 0.1%, 예컨대, 0.1% 내지 50%, 바람직하게는 1.0% 내지 30%, 더 바람직하게는 5% 내지 25%, 가장 바람직하게는 10% 내지 20%의 농도로 성형용 필러 조성물에 존재한다. 대안적으로, HA 유도체는 중량/중량으로 0.001% 내지 2.0%, 0.01% 내지 1.0%, 0.05% 내지 0.5%, 또는 0.1% 내지 0.3%의 농도로 성형용 필러 조성물에 존재할 수 있다. 또한, HA 유도체의 평균 분자량 및 점도는 위에서 정의된 바와 같을 수 있다.
성형용 필러 조성물은 마취제, 폴리올, 비타민, 아미노산, 금속, 항산화제, 수산화인회석 입자, 및 무기염(예컨대, Zn염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 성형용 필러 조성물은 적어도 1종의 국소 마취제, 바람직하게는 리도카인(lidocaine)(예컨대, 리도카인 HCl)을 포함한다. 국소 마취제, 특히 리도카인은, 예를 들어, 0.05 중량% 내지 5.0 중량%, 0.1 중량% 내지 4.0 중량%, 0.2 중량% 내지 3.0 중량%, 0.3 중량% 내지 2.0 중량%, 또는 0.4 중량% 내지 1.0 중량%의 농도로 성형용 필러 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 맥락 내에서, 국소 마취제의 첨가는 주입 시 통증을 완화시키는 그의 능력을 감안해서 특히 바람직하다. 예시적인 국소 마취제는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 바이페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethisoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 다이페로돈(diperodon), 다이사이클로민(dicyclomine), 에코니딘(ecgonidine), 에코닌(ecgonine), 염화에틸렌, 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인, 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 염화메틸, 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥토카인(octocaine), 오쏘카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀, 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피포카인(propipocaine), 프로폭시카인(propoxycaine), 슈도코카인(pseudococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올, 테트라카인(tetracaine), 톨리카인(tolycaine), 트라이메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하기에 적합한 폴리올은, 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨 및 락티톨을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 만니톨 및 글리세롤이 본 명세서에서 사용하기에 특히 적합하다. 또한, 폴리올은 바람직하게는, 임의로 전술한 폴리올 화합물 중 1종 이상, 특히 만니톨과 조합한 글리콜이다. 폴리올(들)은, 예를 들어, 0.1% 내지 25% 또는 1% 내지 20% 또는 2% 내지 15% 용적/용적의 농도로, 특히 5% 내지 10% 용적/용적의 농도로 성형용 필러 조성물에 포함될 수 있다.
적합한 비타민은 비타민 C, 비타민 E 및 B군의 비타민, 즉, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9 및 B12 비타민 중 1종 이상을 포함한다. 비타민 C의 또는 비타민 E의 농도는 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 10.0 ㎎/㎖, 더 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 5.0 ㎎/㎖이고, B군의 비타민의 총 농도는 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 10.0 ㎎/㎖, 더 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 5.0 ㎎/㎖이다. 비타민은 세포 대사를 자극시키고 유지하고, 이에 따라서 콜라겐 생성을 촉진시키기 위하여 존재할 수 있다. 비타민 C, 비타민 E 및 비타민 B6이 본 명세서에서 이용하기에 특히 바람직하다
본 명세서에서는 성형용 필러 조성물은 비-가교결합된 HA를 포함할 수 있는 것이 또한 상정된다. 특히, 성형용 필러 조성물은 0.001% 내지 15%, 특히 1% 내지 10% 용적/용적의 비-가교결합된 하이알루론산을 더 포함할 수 있다. 상기 비-가교결합된 하이알루론산의 분자량은 바람직하게는 3.0×105 Da 내지 4.0×106 Da, 특히 1.0×106 Da 내지 3.0×106 Da이다. 바람직하게는, 본 발명의 성형용 필러 조성물은 본 명세서에 기재된 가교결합된 HA 이외에 임의의 가교결합된 중합체를 결여하며, 더 바람직하게는, 또한 HA 유도체 및/또는 비-가교결합된(즉, 유리) HA 이외의 임의의 비-가교결합된 중합체를 결여한다.
또한, 성형용 필러 조성물은 통상 pH를 조절하기 위하여 완충액, 예를 들어, 인산염 완충액을 포함한다. pH는 일반적으로 6.5 내지 7.5, 6.5 내지 7.4 또는 6.5 내지 7.1의 범위이거나, 또는 6.8 내지 7.4의 범위일 수 있다.
제6 양상에 있어서, 본 발명은 이하의 단계들을 포함하는 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 하이알루론산(HA) 유도체를 제공하는 단계,
(ii) 가교결합된 HA를 제공하는 단계,
(iii) HA 유도체 또는 이의 염과 가교결합된 HA 또는 이의 염을 배합하여 상기 성형용 필러 조성물을 수득하는 단계.
상기 방법은 수득된 성형용 필러 조성물을 임의로 주사기에 충전한 후에 임의로 바람직하게는 오토클레이빙에 의하는 것과 같은 습열에 의해 멸균 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
제7 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물 및 임의로, 사용 설명서를 포함하는 키드에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 키트는 본 발명의 성형용 필러 조성물로 사전 충전된 주사기를 포함한다. 사용 설명서는 바람직하게는 미용 용도, 특히 본 명세서의 이하에 기재된 것들용의 키트의 의도된 사용을 규정하고 있다.
제8 양상에 있어서, 본 발명은 미용 용도용의, 예컨대, 특히 안면의 시각적 외관을 개선시키기 위한 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물의 용도에 관한 것이다. 미용 용도는, 피부의 주름 및 선, 특히 안면 라인 및 안면 주름(예컨대, 미간 라인, 코입술주름, 턱 주름, 입꼬리주름, 협측 교련, 입주위 주름 및 눈가의 잔주름)의 증강 또는 충전을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 기타 예시적인 미용 용도는 피부 함몰부의 충전, 흉터 및 관자놀이의 마킹, 이마의 피하 지지체, 뺨 및 볼 지방 덩이의 공곱, 눈물 도랑, 코, 턱 및 턱선 교정의 치료, 입술의 볼륨 증가, 볼의 증강, 입주위 영역, 눈아래 영역 및 안면 비대칭의 치료, 및/또는 피부 수화 및 피부결의 개선을 포함한다.
제9 양상에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 미용 목적을 위하여 생물학적 조직의 용적을 증대시키거나 생물학적 조직의 대체 또는 충전을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 성형용 필러 조성물은 일반적으로 피하 또는 피부내 주입에 의하는 등과 같이 주입에 의해 대상체에게 유효량으로 투여된다. 예를 들어, 조성물은 시리얼 천공 수법을 이용해서 피부내 또는 피하에 주입될 수 있다. 용어 "유효량"은 유익한 또는 바람직한 성형(미용) 또는 치료 결과를 얻기에 충분한 (주입 가능한) 연조직 필러 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 의미에서 "대상체"는 특정 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 임의의 개체 또는 환자, 통상 인간이다.
본 발명은 이제 이하의 비제한적인 실시예에 의해서 더욱 설명될 것이다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명의 글리세롤-개질된 하이알루론산(HA) 유도체가 우수한 물리적(예컨대, 기계적 및 유동학적) 특성을 갖는 HA-기반 겔의 제조를 가능하게 하는 것을 입증한다.
약어
이하의 약어가 후속하는 부문 전체를 통해서 사용된다:
HA: 하이알루론산
IF: 주입력(injection force)(압출력)[N]
G': 저장(탄성) 탄성률(storage (elastic) modulus)[Pa]
G": 손실(점성) 탄성률(loss (viscous) modulus)
tanδ: 손실 탄젠트 = tan 델타 = G"/G'
μ: 복소 점도[Pa·s]
재료 및 방법
재료
박테리아 발효로부터의 하이알루론산(MW = 1.5x106 Da), 1M HCl 용액 및 2M NaOH 용액, 및 글리시돌이 이 실험에서 사용되었다. 용매 및 HA가 임의의 추가의 정제 또는 건조 없이 입수한 그대로 사용되었다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온에서 정상의 대기 조건 하에서 수행되었다.
NMR 측정
NMR 측정치는 실온에서 브루커 분광계(Bruker spectrometer) 상에 기록되었다. 1H NMR 측정치는 500 ㎒에서 수집되었다. 화학적 이동(δ)(또한 신호 또는 1H NMR 신호로도 지칭됨)은 백만분율(ppm)로 보고된다. HA 및 개질된 HA의 모든 스펙트럼은 소화된 상태(digested state)에서 측정 샘플을 사용해서 보고되었다, 이들 소화된 측정 샘플은, 아이소프로판올에 샘플을 석출시키고, 석출된 샘플을 건조시키고, 얻어진 샘플을 수용액 중에서 40℃에서 12시간 동안 50U의 하이알루로니다제를 이용해서 소화시키고, 최종적으로 소화된 샘플을 동결-건조시킴으로써 제조하였다. NMR 측정 전에, 샘플을 균질화될 때까지 약 20 ㎎/㎖의 농도에서 D2O에 용해시켰다. NMR 측정치는 개질도(MoD)를 결정하는데 사용되었다.
유동학적
측정
유동학적 측정은 콘 및 50㎜ 직경 및 1° 각의 판 기하학적 구조, 0.1㎜의 간극이 장비된 Anton Paar MRC 302 유동계(Anton Paar, 오스트리아의 그리츠 소재)를 이용해서 10 내지 0.1㎐의 주파수 범위 및 0.1%의 변형률에서 수행되었다. 모든 측정은, 달리 기술되지 않는 한, 25℃의 일정 온도에서 수행되었다.
압출력의
측정
겔의 압출력은 텍스처 분석기(Texture analyzer) TA.XTPLUS를 이용해서 표준 1.0㎖ 유리 주사기(BD Hypak SCF, 1㎖ 길이 RF-PRTC, ISO 11040, 6.35㎜의 내경)를 이용해서 약 0.21 ㎜/초의 압출 속도에서 30G ½" 바늘(TSK Laboratory)을 통해서 결정되었다.
개질된
하이알루론산의
합성
글리세롤-개질된 HA 유도체(Gly-HA)는 이하의 (하이퍼)그라프팅 절차에 의해 합성되었다. 우선, 원료 HA(3.1 ㎥/㎏의 고유 점도를 지님)를 완전히 균질화될 때까지 물에 가용화시킨다. 과산화나트륨 용액을 첨가하였다. 이어서, 글리시돌을 예컨대, 분자량(HA = 402 g/㏖, 글리시돌 = 74 g/㏖으로 계산된 1.0당량(㏖/㏖ eq)으로 첨가하고, 약 50℃에서 약 3시간 동안 HA와 반응시켜 HA 골격에 글리시돌을 그라프트시키고, 임의로 과잉의 글리시돌 단량체의 첨가에 의해 (HA 골격 상에 그라프트된 글리시돌에) 그라프트된 곁사슬을 성장시켰다. 또한, 약 1.5 내지 2.0시간 동안 예컨대 40℃의 더 온화한 반응 조건을 사용하는 것이 가능하다. 대안적으로, 원료 HA(예컨대, 3.1 ㎥/㎏의 건조 HA 섬유)를 수성 NaOH/글리시돌 용액에 첨가하고 나서, 위에서 언급된 반응 조건 하에서 반응시킬 수도 있다.
이 반응의 "로부터 그라프팅" 유형은 궁극적으로 선형-과분지된 그라프트-공중합체(LHGC), 즉, 하이알루론산-그라프트-과분지된 폴리글리세롤(HA-g-hbPG)의 생성을 초래하였다. 기재된 합성 경로는 하기 반응식 1에 예시된다.
반응식 1
알 수 있는 바와 같이, "로부터 그라프팅" 접근법은 HA 사슬에 덴드리메트릭 과분지된 폴리글리세롤 구조를 갖는 글리세롤-개질된 하이알루론산을 초래한다. 사슬 길이 n은 원료의 분자량 및 알칼리성 처리 조건에 좌우되는 한편, 말단 모노-에터 m***, 분자간 다이-에터 m** 또는 분자내 트라이-에터 m* 중 어느 하나인 글리시돌의 단위 m은 HA의 반복 이당류 단위에 대한 글리시돌의 화학량론적 비의 결과이다. 의도된 (폴리)글리세롤 구조는 m*의 양을 지칭하는 한편, 단위 m** 및 m***는 수소 수용체 및 공여체 작용기의 양을 생성하고 증가시키는데 중요하다.
HA의 가장 친핵성 기는 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)의 C6 위치에 있는 하이드록실기이므로, (폴리)글리세롤 구조는 HA 중합체의 이 위치에 형성될 공산이 크다. C6에서의 하이드록실기는, 이의 pKa로 인해, 피라노스의 2차 OH에비해서 먼저 탈양성자화되고, 덴드리메릭 (폴리)글리세롤이 주로 C6 위치에 형성된다. 글리시돌이 첨가되자 마자, 얻어지는 알콕사이드가 글리시돌의 옥시란 고리의 메틸렌 탄소 원자를 공격하여, 결과적으로 개환되어 새로운 알코올(또는 알콕사이드) 작용기의 형성(음이온성 개환 중합 기전)을 초래한다. 새롭게 형성된 1차 알코올(에이트)은 HA의 1차 C6 알코올(에이트)기와 경쟁하고, - HA 중합체의 입체 장애 및 피라노스의 고정된 구조로 인해 - HA 골격에 C6 위치를 통해서 부착된 초기 글리세롤 모이어티 상에 폴리글리세롤 구조가 성장하게 되는 것으로 여겨진다.
이어서, 글리시돌-HA 반응 생성물은 HCl을 이용해서 중화(pH = 7)시키고, 희석시키고 교반/분산에 의해 균질화시켰다. 이어서 생성물을 에탄올 첨가/체질/가압의 사이클에 의해 탈수시키고 나서, 진공 및 상승된 온도(45℃) 하에 오븐 속에서 건조시켰다.
이용된 양의 글리시돌의 함수로서의 HA의 개질도를 연구하기 위하여, 이하의 글리시돌-개질된 HA(Gly-HA) 샘플은 다양한 양의 글리시돌(표 1 참조)을 이용해서 위에서 개요된 합성 절차에 따라서 제조하였다.
| 샘플 | 제형 |
| S1 | HA + 0.5 eq Gly (0.5 당량 글리시돌을 이용해서 제조된 Gly-HA) |
| S2 | HA + 1.0 eq Gly (1.0 당량 글리시돌을 이용해서 제조된 Gly-HA) |
| S3 | HA + 2.0 eq Gly (2.0 당량 글리시돌을 이용해서 제조된 Gly-HA) |
하이드로겔의
제조
BDDE 가교결합된 HA 하이드로겔을 향한 글리시돌의 영향을 연구하기 위하여, 4가지 상이한 HA-기반 하이드로겔을 표 2에 요약한 바와 같이 제조하였다.
겔 A의 경우에, 글리시돌은 1-단계 절차에서 HA를 BDDE와 예비-가교결합시킨 후에 첨가하였다.
겔 B는 종래 기술 US 2010/0035838 A1에 따라서 제조하고, 여기서 BDDE와 글리시돌을 동시에 HA에 첨가하여 가교결합된 하이드로겔을 생성시킨다(경쟁적 조건).
겔 C는 표준 BDDE 가교결합된 HA 하이드로겔과 같은 방식으로 제조한다.
겔 D는 본 발명의 절차를 이용해서 제조한 반면, Gly-HA는 별도의 상으로서 최종 BDDE 가교결합된 HA 하이드로겔에 첨가한다.
| 겔 | 제형/조건 | 코멘트 |
| A | 9% BDDE + HA → 50℃에서 10분 가교결합 + 2.0 eq 글리시돌 → 50℃에서 3시간 50분 가교결합 및/또는 그라프팅 |
예비-가교결합이 종래 기술과 차별화하기 위하여 수행된다(1 단계). 경쟁 반응에서의 그라프팅 및 가교결합의 비제어된 조건(2 단계). 랜덤화된 가교결합/그라프팅된 네트워크를 갖는 겔을 나타냄. |
| B | 9% BDDE + HA + 2.0 eq 글리시돌 → 4 시간 가교결합 |
종래 기술 (US 2010/0035838 A1)과의 비교 경쟁 반응: 그라프팅 및 가교결합 또는 둘 다 |
| C | 9% BDDE + HA → 4 시간 가교결합 |
표준 상업적BDDE 가교결합된 HA(기준) |
| D | 제1상: 9% BDDE + HA → 4 시간 가교결합 제2상: 2.0 eq 글리시돌 + HA → 4 시간 그라프팅 제3상: 제1상과 제2상의 혼합물 |
본 발명의 샘플 제어된 조건: 가교결합(제1상)과 그라프팅(제2상)을 분리. 경쟁 반응이 없는 제어된 공정. 두 상의 적절한 조절을 가능하게 하고 예측 가능한 결과를 유도함. |
결과 및 논의
글리시돌의
그라프팅
HA 상에 글리시돌의 그라프팅은 양성자 핵자기 공명(1H NMR) 측정에 의해 검증되었다. 먼저, 스파이크된 가교결합된 HA 스펙트럼을 측정하여 글리시돌 그라프팅의 결과로서 글리세롤 모이어티의 존재를 검토하였다. 글리세롤의 결정적인 신호는 3.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H)에서 찾을 수 있다. 이들 신호의 특정 커플링 및 이동은 반복 단위 m의 분지화에 좌우된다(반응식 1 참조, 상기 참조). 그러나, 불행하게도, 이들 특징적인 신호가 하이알루론산 반복 단위의 글리코피라노스 고리의 신호와 완전히 중첩되는 것으로 판명되었다(결과는 제시 생략).
유의한 차이는 글리시돌이 과분지된 구조의 형성을 가능하게 하는 충분한 양으로 첨가된 경우 단지 검출 가능하였다. 결과적으로, 그라프팅의 절대량은 NMR 데이터에 기초하여 계산될 수 없지만, 글리시돌의 혼입은 상대적 척도로서 입증되고 계산될 수 있다. 따라서, 글리시돌-특이적 신호의 NMR 적분값은 성공적인 그라프팅 및 HA 골격에 존재하는 폴리글리세롤 구조의 양을 확인하기 위한 주된 파라미터이다.
더욱 구체적으로는, 기록된 1H NMR 스펙트럼은 약 3.90 ppm 내지 3.96 ppm(대략 3.90 ppm)에서 그리고 약 3.60 ppm 내지 3.55 ppm(대략 3.60 ppm)에 존재할 것으로 예상되는 폴리글리세롤의 결정적인 신호를 비교함으로써 분석되었고, 여기서 2.08 ppm에서의 HA의 N-아세틸의 신호(3H)는 3.00으로 설정되었다. 3H 신호를 3.00으로 설정한 결과로서, 4.62 및 4.51에서의 아노머 양성자의 신호(2H)는 약 2.00의 적분치를 부여할 것으로 예상되었고, HA의 3.40 ppm에서의 신호(1H)는 HA의 두 단량체의 양성자로 인해 약 1.00이 될 것으로 예상되었다. 또한, 그라프트된-글리시돌 신호의 적분값은 보다 높고, 그 값이 높을수록 그라프트된 글리시돌의 양이 높은 것으로 예상된 한편, HA 골격에 기인하는 신호의 적분값은 일정하게 유지되어야 한다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 이것은 3가지 합성된 Gly-HA 샘플에 대해서 실제로 관찰되었다.
| 1H NMR 신호 | S1 (HA + 0.5 eq Gly) |
S2 HA + 1.0 eq Gly |
S3 HA + 2.0 eq Gly |
| HA(3H, 2.08 ppm) | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
| HA(1H, 3.40 ppm) | 1.20 | 1.22 | 1.12 |
| Gly-HA(~ 3.60 ppm) | 3.97 | 4.32 | 5.53 |
| Gly-HA(~ 3.90 ppm) | 3.03 | 3.32 | 3.73 |
| HA(2H, 4.55 ppm) | 2.07 | 2.11 | 2.03 |
글리시돌
-
개질된
HA의
유동학적
특성
글리시돌-그라프팅의 영향은 저장탄성률 G' 및 복소 점도 μ를 측정함으로써 평가되었다. 글리시돌-개질된 HA 샘플(HA + 0.5 eq, 1.0 eq 또는 2.0 eq 글리시돌)은 합성된 Gly-HA 유도체에 배타적 투석을 시행하고 나서, Gly-HA의 농도를 20 ㎎/㎖로 조절함으로써 제조하였다. G' 및 μ는 둘 다 낮은 것으로 판명되었으며(결과는 제시 생략), 이것은 HA 출발 물질의 알칼리성 (NaOH) 분해의 결과인 것으로 여겨진다. 따라서, pH의 변동, 특히 pH를 10 미만의 값으로 낮추는 것은, 글리코사이드 절단을 제한할 공산이 있고, 그러므로, 글리시돌-개질된 HA의 최종 특성을 더욱 개질시키는 추가의 옵션을 제공한다.
또한, Gly-HA의 합성에 이용된 글리시돌의 양이 높을수록 더 낮은 점도값을 생성하는 경향이 관찰되었다(결과는 제시 생략). 그러므로, 알칼리성 분해 단계의 pH 및 글리시돌의 양의 변동은 개선된 그리고/또는 미세-조율된 특성을 갖는 성형용 필러를 생성하는 최적화된 잠재성을 제공한다.
글리시돌
-
개질된
HA의 물-결합 능력
글리시돌-개질된 HA 및 천연(즉, "유리", 미가교결합된 또는 미개질된 HA)의 물-결합 능력은 Surface Measurement Systems Ltd.로부터의 기기인 Dynamic Vapor Sorption Intrinsic을 이용해서 동적 증기 수착에 의해서 연구되었다. 이하의 샘플이 사용되었다:
- 미개질된 HA(개질도, MoD = 0 ㏖%), 및
- 글리세롤-개질된 HA(MoD = 12.8 ㏖%).
샘플은 실온에서 진공 하에 하룻밤 건조시켰다. 수증기 수착 거동을 측정하기 위하여, 이어서 샘플을 일정한 온도(25℃)에서 증가하는 상대 습도를 갖는 분위기에 노출시켰다. 상대 습도는 0%에서 95%까지 5% 단계로 증가시켰다. 각 단계에서, 샘플의 중량 증가는 일정한 값에 도달한 후에 측정되었다. 두 샘플은 2회 측정되었고, 평균값이 분석을 위하여 사용되었다. 측정 동안 샘플 중량의 증가는 대기로부터 물의 흡수를 나타낸다.
글리세롤 개질된 하이알루론산은 높은 상대 습도(85% 초과; 90% 상대 습도에서 약 5 내지 10% 이상, 및 95% 상대 습도에서 약 15 내지 20%)에서 천연 HA보다 더 많은 물을 흡수하는 것으로 판명되었다. 따라서, 글리세롤에 의한 개질은 물을 결합하는 하이알루론산의 능력을 증가시킨다.
HA-기반 겔 A 내지 D의
유동학적
특성
4가지 상이한 겔(위에서 기재된 바와 같은 겔 A, B, C 및 D)이 HA-기반 하이드로겔의 유동학적 특성에 대한 글리시돌-개질된 HA의 첨가의 영향에 관하여 조사되었다. 그 결과는 표 4에 제시되어 있다.
| 겔 | G'[Pa] | 점도[Pa*s] | IF[N] |
| A | 349.5 | 57.2 | 23.6 |
| B | 6.5 | 1.3 | 9.6 |
| C | 210.8 | 33.8 | 34.0 |
| D(본 발명) | 172.3 | 27.8 | 17.1 |
결과는 BDDE 및/또는 글리시돌로 처리된 HA에 의해 부여된 HA-기반 겔의 유동학적 특성의 차이를 입증한다. 겔 C에 의해 예시된 바와 같은 표준 BDDE 가교결합된 HA 겔은 전형적인 성형용 필러 특성을 갖는 하이드로겔을 초래한다. 겔 B의 제조에서의 가교결합 반응 동안 글리시돌의 존재는 가교결합 공정을 간섭하고 따라서 겔을 상당히 "약화시킨다".
연속한 반응에서의 글리시돌에 의한 BDDE 가교결합된 HA의 추가의 처리는 증가된 G' 값으로 나타낸 바와 같이 리프팅 능력의 관점에서 "더 강력한" 겔을 초래한다(겔 A 참조). 그러나, 겔 A의 경우에 글리시돌 및 BDDE의 경쟁적 존재는 불확정적인 결과를 초래하는데, 그 이유는 BDDE가 글리시돌 및/또는 HA와 반응하는 능력을 갖기 때문이다. 따라서, 바람직하지 않은 불확정적인 망상체가 형성되는데, 이것은 본질적으로 재현 가능하지 않고, 따라서 확고한 생산 공정을 확립하는 것을 불가능하게 만든다.
(예비-형성된) 표준 BDDE 가교결합된 하이드로겔에 글리시돌-개질된 HA 유도체의 혼합은, 본 발명의 겔 D의 경우에서처럼, 17.1N의 감소된 주입력, 및 표준 BDDE 가교결합된 HA 겔(겔 C 참조)의 것과 유사한 적절한 복소 점도로 나타낸 바와 같이, 바람직한 윤활 효과를 유발한다.
주입력
, 저장탄성률 및 손실 탄젠트의 관점에서
cHA
/
Gly
-HA 및
cHA
/유리 HA 하이드로겔의 비교
본 실시예의 목적은 가교결합된 HA-기반 겔 제형에서 윤활제로서 유리 HA(미가교결합된 HA)를 대체하는 미가교결합된 글리세롤-개질된 HA(Gly-HA)의 능력을 평가하는 것이었다. 이 정도로, 주입력(IF), 저장탄성률(G') 및 손실 탄젠트(tanδ = G"/G')가 평가되었다.
이하의 샘플을 측정하였다:
- BDDE-가교결합된 HA 하이드로겔("매트릭스"; HA의 MW=2.8 MDa) - 윤활상 없음,
- 5% 유리 HA(Mw=1.5 MDa) 윤활상을 갖는 "매트릭스",
- 2%(w/w) Gly-HA 윤활상을 갖는 "매트릭스",
- 5%(w/w) Gly-HA 윤활상을 갖는 "매트릭스" 및
- 8%(w/w) Gly-HA 윤활상을 갖는 "매트릭스",
여기서 Gly-HA 윤활상은 위에서 개요된 절차에 따라서 제조하였다(Mw=2.88 MDa, 개질도(MoD): 11.8, 고유 점도: 1.9 ㎥/㎏, 복소 점도(1㎐에서 H2O 중 20 ㎎/㎖): 28 Pa·s).
주입력 및 유동학적 측정의 결과는 표 5에 제시되어 있다. 알 수 있는 바와 같이, 윤활상("Lub")이 없는 순수한 매트릭스에 대한 주입력(IF)은 윤활상을 갖는 매트릭스에 대해서 관찰된 것보다 훨씬 더 높다. 또한, 동일한 낮은 주입력, 즉, 동일한 윤활 효과가 5%(w/w)에서 유리 HA 및 Gly-HA에 대해서 관찰되었다. 2%(w/w)의 Gly-HA가 사용된 경우, 주입력은 다소 증가하였던 반면, 8%(w/w)의 Gly-HA는 다소 감소된 주입력으로 되었다. 따라서, 매트릭스 내 Gly-HA의 함량과 주입력(또는 윤활 효과) 사이에 역선형 상관 관계가 존재하는 것을 나타낸다.
| IF [N] | G' [Pa] | tanδ | |
| 매트릭스 (순수) - Lub 없음 | 48.0 | 234 | 0.12 |
| 매트릭스 + 5% 유리 HA Lub | 18.1 | 193 | 0.19 |
| 매트릭스 + 5% Gly-HA Lub | 18.2 | 194 | 0.19 |
| 매트릭스 + 2% Gly-HA Lub | 25.3 | 214 | 0.16 |
| 매트릭스 + 8% Gly-HA Lub | 13.0 | 177 | 0.23 |
표 5로부터 더욱 알 수 있는 바와 같이, 유리 HA와 마찬가지로, Gly-HA는 단지 저장탄성률(또는 탄성 계수) G'의 상대적으로 낮은 감소를 초래한다. 사실상, 5% (w/w)에서, G'은 유리 HA 및 Gly-HA에 대해서 본질적으로 동일하다. 또한, 5% Gly-HA의 첨가는 손실 탄젠트(tanδ)의 비교적 작은 증가를 초래한다. tanδ의 증가는 유리 HA 및 Gly-HA의 경우에 동일한 것으로 판명되었다.
이들 결과는 윤활제로서 의도된 사용에 관하여 유리 HA와 비교해서 Gly-HA의 균등성을 입증한다. 따라서, Gly-HA에 의해 부여된 기계적 및 물리적 특성은 유리 HA에 의해 부여된 것과 견줄만한 것이었던 반면에, Gly-HA는 HA 골격에 그라프트된 그의 폴리글리세롤 구조로 인해 우수한 물 결합 친화도를 부가적으로 제공한다.
글리시돌
-
개질된
HA를 함유하는
글리시돌
-
개질된
HA 및 HA-기반
겔의
효소적 분해
글리시돌-개질된 HA(Gly-HA)의 효소적 분해에 대한 그리고 Gly-HA를 윤활상으로서 함유하는 HA 필러 제형에 대한 잠재성이 미개질된(또는 "유리") HA 및 유리 HA(또는 "천연 HA")를 윤활상으로서 함유하는 HA 필러 제형과 비교해서 연구되었다. 이하의 샘플을 사용하였다:
- 글리세롤-개질된 HA(Mw=1.7 MDa; MoD: 15 ㏖%); 0.9% NaCl 용액 중 20 ㎎/㎖
- 유리 HA(Mw=1.3 MDa; MoD: 0 ㏖%); 0.9% NaCl 용액 중 20 ㎎/㎖
- cHA/GmHA 겔: 미가교결합된 글리세롤-개질된 HA 윤활상을 갖는 BDDE-가교결합된 HA
- cHA/유리 HA 겔: 미가교결합된 글리세롤-개질된 HA 윤활상을 갖는 BDDE-가교결합된 HA
저장탄성률 G'을 측정함으로써 평가되는 하이드로겔의 강성도(rigidity)는 시간 경과에 따른 소화 공정을 모니터링하는데 사용된다. 효소적 분해는 HA 중의 1,4-글리코사이드 결합의 가수분해를 촉매하는 하이알루로니다제에 의해 촉발된다. 실험은 Anton Paar MCR 302 Rotational Rheometer(변형률 0.1%, 온도 36℃, 주파수 1.0㎐)를 이용해서 수행하였다. 500㎎의 하이드로겔은 주입을 위하여 물 150㎕에 가용화된 50U의 하이알루로니다제로 소화시켰다. 측정은 2회 수행하였고 그 평균치가 분석을 위하여 보고된다.
놀랍게도 Gly-HA의 효소적 분해는 유사한 분자량을 갖는 천연 HA의 것과 견줄만한 것으로 판명되었다(결과는 제시 생략). 마찬가지로, 천연 또는 Gly-HA를 윤활상으로서 갖는 BDDE-가교결합된 HA의 두 겔 제형은 유사한 효소적 분해 거동을 보인다. 따라서, 글리세롤-개질된 HA의 효소적 분해는 천연 하이알루론산에 대한 것과 동일한 시간 프레임 내에서 가능하다.
글리세롤-
개질된
HA를 윤활제로서 함유하는 HA-기반 겔 제형의 열 안정성
가교결합된 HA(cHA) 제형의 안정성에 대해서 미가교결합된(또는 "유리") HA에 비해서 윤활상으로서 글리세롤-개질된-HA("Gly-HA")의 영향을 검토하기 위하여, 겔의 멸균 전후의 유동학적 데이터 및 40℃(1 및 3개월)에서의 안정성 연구로부터의 데이터가 평가되었다. 유동학적 측정은 Anton Paar MCR 302 Rotational Rheometer를 이용해서 수행하였다. 저장탄성률 G'은, 0.1%의 변형률 및 1㎐의 주파수를 이용해서 25℃에서 2회 측정하였다. 이하의 샘플이 조사되었다:
- ncHA/유리 HA: 1.805%(w/w)의 BDDE-가교결합된 HA + 0.095%(w/w)의 미가교결합된 HA (배취 1, 2 및 3), 및
- ncHA/유리 Gly-HA: 1.805%(w/w)의 BDDE-가교결합된 HA + 0.095%(w/w)의 미가교결합된 Gly-HA)
멸균 공정(127℃, 6.5분) 후 저장탄성률 G'의 강하가 대략 50%이고 두 조사된 제형에 대해서 유사한 것으로 판명되었다(표 5 참조). 마찬가지로, 1 및 3개월 안정성 연구는 G'의 마찬가지 강하를 초래하였다. 종합하면, 얻어진 데이터는 글리세롤-개질된 윤활상이 본질적으로 제형이 안정성에 대한 유리 HA와 동일한 유리한 효과를 발휘하는 것을 나타낸다(표 6 참조).
| 측정된 파라미터 | cHA/유리 HA | cHA/유리 Gly-HA | ||||
| 배취 1 | 배취 2 | 배취 3 | 배취 1 | 배취 2 | 배취 3 | |
| 멸균 전의 G'[Pa] | 433 | 475 | 460 | 414 | 443 | 427 |
| 멸균 후의 G'[Pa] | 199 | 228 | 214 | 200 | 225 | 208 |
| 멸균 후의 G' 강하% | 54 | 52 | 53 | 52 | 49 | 51 |
| 40℃에서 1개월 후의 안정성 | 174 | 207 | 188 | 179 | 203 | 188 |
| 40℃에서 3개월 후의 안정성 | 165 | 194 | -- | 167 | 195 | -- |
| G' 강하% 1개월 안정성 | 12.6 | 9.0 | 12.3 | 10.9 | 9.8 | 9.4 |
| G' 강하% 3개월 안정성 | 17.0 | 14.9 | -- | 16.5 | 13.7 | -- |
위에서 제시된 실험 결과는 통상의 BDDE 가교결합된 HA 겔에 글리시돌-개질된 하이알루론산 유도체의 첨가가 우수한 물리적, 기계적 및 유동학적 특성을 갖는 신규한 성형용 필러의 개발을 위한 유망한 접근법이라는 것을 나타낸다.
Claims (15)
- 글리세롤-개질된(modified) 하이알루론산(hyaluronic acid: HA) 유도체 또는 이의 염으로서, 에터-결합된 글리세롤-함유 모이어티로 개질된 HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 전부 또는 일부의 C6 탄소 원자에 적어도 1차 하이드록실기를 갖는, 글리세롤-개질된 HA 유도체 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 에터 결합을 통해서 HA의 상기 C6 탄소 원자에 결합된 상기 글리세롤-함유 모이어티는 단일 글리세롤 잔기이거나 또는 2개 이상의 멀티-에터-결합된 글리세롤 잔기의 폴리글리세롤 구조, 바람직하게는 덴드리메트릭 과분지된(dendrimetric hyperbranched) 폴리글리세롤 구조의 형태인, 글리세롤-개질된 HA 유도체 또는 이의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HA 유도체는 1.0×104 Da 내지 4.0×106 Da의 평균 분자량을 갖는 HA 또는 이의 염이고/이거나, 상기 글리세롤-함유 모이어티는 상기 유도체가 상기 HA의 100개의 반복 이당류 단위당 상기 글리세롤-함유 모이어티 1 내지 100, 특히 5 내지 50개를 포함하도록 하는 양으로 HA의 N-아세틸-D-글루코사민 단위의 상기 C6 탄소 원자에 연결되는, 글리세롤-개질된 HA 유도체 또는 이의 염.
- 하기 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 규정된 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법:
(a) 수성 알칼리 용액 중에 HA를 가용화시켜 가용화된 HA를 수득하는 단계,
(b) 단계 (a)의 상기 가용화된 HA에 글리시돌을 첨가하는 단계,
(c) 글리시돌과 HA를 반응시켜 글리세롤-개질된 HA 유도체를 수득하는 단계 및
(d) 상기 글리세롤-개질된 HA 유도체를 단리시키는 단계. - 제4항에 있어서, 단계 (d)는 하기의 하위-단계들을 포함하는, HA 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법:
(d1) 상기 글리세롤-개질된 HA 유도체를 포함하는 단계 (c)로부터의 반응 혼합물을 중화시키는 하위-단계 및
(d2) 중화된 상기 반응 혼합물로부터 상기 글리세롤-개질된 HA 유도체를 단리시켜, 상기 글리세롤-개질된 HA 유도체 또는 이의 염을 정제된 형태(purified form)로 수득하는 하위-단계. - 제5항에 따른 방법에 의해 수득 가능한 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염.
- 성형용 필러(dermal filler) 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염의 용도.
- 가교결합된 하이알루론산(HA) 또는 이의 염 및 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 HA 유도체 또는 이의 염을 포함하는 성형용 필러 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 가교결합된 HA는 0.1 중량/용적% 내지 4.0 중량/용적%의 농도에서 존재하고/하거나, 상기 HA 유도체는 0.1 용적/용적% 내지 30.0 용적/용적%의 농도에 존재하는, 성형용 필러 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 가교결합된 HA는 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에터(BDDE)로 가교결합된, 성형용 필러 조성물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제, 폴리올, 비타민, 아미노산, 금속, 항산화제, 수산화인회석 입자, 및 무기염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 더 포함하되, 상기 조성물은 바람직하게는 리도카인(lidocaine)과 같은 국소 마취제를 포함하는, 성형용 필러 조성물.
- 하기 단계들을 포함하는, 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 성형용 필러 조성물의 제조 방법:
(i) 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 규정된 하이알루론산(HA) 유도체 또는 이의 염을 제공하는 단계,
(ii) 가교결합된 HA 또는 이의 염을 제공하는 단계,
(iii) 상기 HA 유도체 또는 이의 염과 상기 가교결합된 HA 또는 이의 염을 배합하여 상기 성형용 필러 조성물을 수득하는 단계. - 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 성형용 필러 조성물 및 임의로 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 안면 라인, 안면 주름, 미간 라인, 코입술주름, 입꼬리주름, 협측 교련(buccal commissure), 입주위 주름, 눈가의 잔주름, 이마의 피하 지지체, 뺨 및 볼 지방 덩이, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 볼, 경구 영역, 눈아래 영역, 안면 비대칭, 턱선, 및 턱의 미용 치료를 포함하는 미용 용도를 위한, 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 성형용 필러 조성물의 용도.
- 미용 목적을 위하여 생물학적 조직의 용적을 증대시키거나 생물학적 조직의 대체 또는 충전을 위한 방법으로서, 유효량의 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 주입 가능한 성형용 필러 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 미용 목적을 위하여 생물학적 조직의 용적을 증대시키거나 생물학적 조직의 대체 또는 충전을 위한 방법.
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