JP6946323B2 - 修飾ヒアルロン酸、その製造方法、およびそれらの使用 - Google Patents
修飾ヒアルロン酸、その製造方法、およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6946323B2 JP6946323B2 JP2018548401A JP2018548401A JP6946323B2 JP 6946323 B2 JP6946323 B2 JP 6946323B2 JP 2018548401 A JP2018548401 A JP 2018548401A JP 2018548401 A JP2018548401 A JP 2018548401A JP 6946323 B2 JP6946323 B2 JP 6946323B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glycerol
- derivative
- crosslinked
- modified
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims description 354
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 249
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 243
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 175
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 87
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 52
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 50
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 26
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- -1 glycerol modified HA derivatives Chemical class 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 16
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 8
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 5
- 102000009066 Hyaluronoglucosaminidase Human genes 0.000 description 5
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 5
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068737 Facial asymmetry Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Chemical group O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- RFPVXZWXDPIKSD-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylamino)-4-methylpentyl] 4-aminobenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCN(CC)C(CC(C)C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 RFPVXZWXDPIKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000033 corpus adiposum buccae Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 229950004316 metabutoxycaine Drugs 0.000 description 2
- LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N metabutoxycaine Chemical compound CCCCOC1=C(N)C=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 2
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl]piperidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-[6-(3-methylbutoxy)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(OCCC(C)C)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710106625 Chondroitinase-AC Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N Cocaethylene Chemical group O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N Ecgonine Natural products C1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N N-phenylcarbamic acid [2-[anilino(oxo)methoxy]-3-(1-piperidinyl)propyl] ester Chemical compound C1CCCCN1CC(OC(=O)NC=1C=CC=CC=1)COC(=O)NC1=CC=CC=C1 YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYVBVBFQYGSMNV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C(=O)OCC(C)C)C=C1.NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)OCC(C)C)C=C1.NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 TYVBVBFQYGSMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050637 Skin tightness Diseases 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N Stovaine Chemical compound CN(C)CC(C)(CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N [(4r,6s)-2,2,6-trimethylpiperidin-4-yl] benzoate Chemical compound C1C(C)(C)N[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229950008211 ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000806 amylocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000012653 anionic ring-opening polymerization Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid [2-methyl-2-(propylamino)propyl] ester Chemical compound CCCNC(C)(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005028 betoxycaine Drugs 0.000 description 1
- CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N betoxycaine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)C=C1N CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- 229960001290 butanilicaine Drugs 0.000 description 1
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDICTQVBXKADBP-UHFFFAOYSA-N butethamine Chemical compound CC(C)CNCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 WDICTQVBXKADBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009376 butethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002463 butoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N cyclomethycaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1CCCCC1 YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004741 cyclomethycaine Drugs 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N d-Pseudoekgonin Natural products C1C(O)C(C(O)=O)C2CCC1N2C PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002228 diperodon Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950008467 euprocin Drugs 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N fenalcomine Chemical compound C1=CC(C(O)CC)=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009129 fenalcomine Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229950003548 levoxadrol Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007594 meprylcaine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N methyl (1s,3s,4s,5r)-3-benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000739 myrtecaine Drugs 0.000 description 1
- BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N myrtecaine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000986 oxetacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960003899 parethoxycaine Drugs 0.000 description 1
- OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N parethoxycaine Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N piridocaine Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)OCCC1NCCCC1 BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001038 piridocaine Drugs 0.000 description 1
- 229920002557 polyglycidol polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008865 propanocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N pyrrocaine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000332 pyrrocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 1
- 230000036548 skin texture Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N tolycaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C(=O)OC UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006609 tolycaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960003434 xenysalate Drugs 0.000 description 1
- HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N xenysalate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N zolamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=NC=CS1 KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006211 zolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、概して、修飾ヒアルロン酸（ＨＡ）およびその製造方法、より詳細には、グリシドールをＨＡにグラフト化することによって製造される（ポリ）グリセロール修飾ＨＡ誘導体に関する。本発明はまた、皮膚充填剤組成物、架橋ＨＡおよび（ポリ）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を含んでなるヒドロゲルを製造するためのＨＡ誘導体の使用、ならびに前記ヒドロゲルの製造方法に関する。さらに、本発明は、化粧品および／またはエステティック製品としての、具体的には組織充填、置換、および／または増強のための皮膚充填剤としてのヒドロゲルの使用に関する。
ヒアルロン酸（ＨＡ）は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンおよびＤ−グルクロン酸の連結された繰り返し単位からなる天然の非免疫原性グリコサミノグリカン（［α−１，４−Ｄ−グルクロン酸−β−１，３−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン］ｎ）である。ＨＡは、その高い水結合能および特有の粘弾性のために、治療における薬剤送達および組織工学用（例えば、関節炎における関節液の補充剤として、または創傷治癒の促進剤として）、および美容用途などの多くの用途において使用される。
ここ数年間で、ＨＡは、以前は手術によってしか達成できなかった美的改善を低コストだがより簡便かつ安全に与えるため、皮膚充填剤にますます使用されるようになった。今日、ＨＡは、ヨーロッパおよび米国の両方で最も広く使用されている分解性皮膚充填材である。ＨＡは急速に分解され、身体に再吸収されるので、ＨＡは通常、生体内滞留時間を約６〜１８ヶ月に増加させるために架橋される。架橋は、ジエポキシ、カルボジイミド媒介、アルデヒド、およびジビニルスルホン架橋を含む多くの戦略によって行うことができ、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）が「ゴールデン・スタンダード」である。
架橋ＨＡをベースとする皮膚充填剤は、とりわけ、顔のボリュームを回復させること、若々しい顔の輪郭を作ること、唇と頬にボリュームを加えること、しわとラインを埋めること、しわを伸ばすこと、細かいラインとしわと溝（例えば、ホウレイ線、眉間のしわ、マリネットライン、および口の交連）の出現を減らすことのために使用される。化粧／美容法は非外科的な設定で行われ、ヒアルロン酸は身体に吸収されるので、効果は時間とともに低下する。
特定の用途に応じて、ＨＡ系充填剤の機械的特性および／または化学的特性を変えるために、多くの異なる方法でＨＡを修飾することが、当技術分野でさらに知られている。自発的に、またはＵＶ光もしくは熱のような外部トリガーの存在下でインビボで重合することができるＨＡ誘導体を調製するために、化学修飾も使用される。修飾され得るＨＡの３つの官能基は、一級および二級のヒドロキシル基、グルクロン酸炭酸基、およびＮ−アセチル基（脱アミノ化後）である。ＨＡの化学修飾は、その特性（例えば、高粘度対低粘度または単相／凝集性対二相性／粒子性）がＨＡの量および架橋の程度によって主に制御される従来のＢＤＤＥ架橋ＨＡゲルと比較して、物理的特性を拡張および改善し、それによって新しい自由度を創出する。
米国第２０１０／００３５８３８Ａ１号は、ＢＤＤＥ架橋剤およびマスキング剤としてのグリシドールの存在下でＨＡを反応させて、生理的条件下での酵素分解に対する耐性を有する架橋ＨＡゲルを調製する、複合架橋アプローチを開示している。エポキシド化合物（すなわち、ＢＤＤＥおよびグリシドール）は両方とも架橋プロセス中に存在するので、このプロセスは不定のポリマーネットワークをもたらす。
国際公開第２０１４／１５２６３２号は、親水性医療デバイスコーティングとしての使用に適したＨＡ系組成物を記載している。当該組成物は、ＨＡと修飾グリシドールカルバメート（ＧＣ）エポキシド構造との反応生成物である。
日本第５０２２６１８Ｂ２号は、以下の一般式を有するヒドロキシアルキル化ＨＡを開示している。
さらに、皮膚健康促進効果を発揮するビタミン、ポリオール、無機塩などの様々な物質を組み込むことにより、皮膚充填剤にさらなる利点を付与することが提案されている。例えば、米国第２０１２／０１０８６７４Ａ１号は、長時間にわたってグリセロールの遅延放出を可能にする、特定のレオロジー特性を有する無菌架橋ＨＡヒドロゲルを記載している。しかしながら、グリセロールの連続放出を長くするための改良の余地がまだある。
異なる物理的および化学的特性を有する種々の異なる皮膚充填剤が現在入手可能であるが、改善された特性を有する新しい皮膚充填剤製品には継続的な関心がある。理想的な皮膚充填剤は、耐容性が良好であり、できるだけ副作用が少なく、適度に長続きする残留性（長命）と、効果的なボリュマイズ能力と、注射の容易性とを与えるべきである。また、皮膚充填剤は、望ましくは、さらなる利点、例えば、患者の快適性の改善のための局所麻酔剤の組み込み、またはビタミン、ポリオール、無機塩などの組み込みなどを与える。ＨＡをベースとする皮膚充填剤は、これらの望ましい特性の多くを与える。ＨＡは、抗原性を示さず、優れた耐容性を示し、架橋された場合、良好なリフティング能力を有し、長期間にわたって体内で安定である。
しかしながら、ＨＡ皮膚充填剤を細針を通して注射するのに必要な押出力が高すぎるため、ＨＡ系ゲルは注射することが困難であることが多い。したがって、潤滑相、例えば、フリー（非架橋）ＨＡは、押出力を低下させるために滅菌の前に架橋ＨＡ相と混合されることが多い。さらに、ＨＡ充填剤は、所与の用途に対して、特性、例えば、長命、リフティング能力、および注射の容易性の所望の最適バランスを常に有するとは限らない。さらに、追加の物質の組み込みは、皮膚充填剤ゲル製品の物理的／化学的特性を劣化させ得、かつ／または所望の効果をもたらさないか、もしくは短命の効果のみをもたらし得る。
上記を鑑みて、本発明の目的は、長続きする生体内残留性および高いリフティング能力を示すだけでなく、注射の容易性および付加的利点も与える、改良された皮膚充填剤を与えることである。
上記の目的は、グリセロール修飾ＨＡ誘導体の提供、ならびに架橋ＨＡおよび「修飾潤滑相」としての前記グリセロール修飾非架橋ＨＡを含んでなる皮膚充填剤組成物中でのその使用によって解決される。この新しいタイプのＨＡ系皮膚充填剤は、良好な長命を与え、レオロジー特性が改善されているため、容易に注射することが依然として可能でありながら、ボリュームを作り出す優れた能力をもたらす。さらに、ＨＡ系皮膚充填剤は、グリセロール分子の緩徐で連続的な放出という付加的利点を与え、グリセロールによる皮膚の長期補給をもたらす。
第１の態様において、本発明は、ＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位の全部または一部のＣ６炭素原子の少なくとも一級ヒドロキシル基がエーテル結合グリセロール含有部分に修飾されている、グリセロール修飾ヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩を与える。具体的には、エーテル結合グリセロール含有部分は、樹木状超分岐ポリエーテル−ポリグリセロール部分の形態のポリグリセロール構造である。
第２の態様において、本発明は、本発明に係るヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩の製造方法であって、
（ａ）アルカリ性水溶液中でＨＡを可溶化して可溶化ＨＡを得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の可溶化ＨＡにグリシドールを添加するステップと、
（ｃ）グリシドールとＨＡを反応させてグリセロール修飾ＨＡ誘導体を得るステップと、
（ｄ）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を精製するステップ。
を含んでなる前記方法を与える。
（ａ）アルカリ性水溶液中でＨＡを可溶化して可溶化ＨＡを得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の可溶化ＨＡにグリシドールを添加するステップと、
（ｃ）グリシドールとＨＡを反応させてグリセロール修飾ＨＡ誘導体を得るステップと、
（ｄ）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を精製するステップ。
を含んでなる前記方法を与える。
精製ステップ（ｄ）は、その後の使用に適した精製形態のグリセロール修飾ＨＡ誘導体の製造をもたらす。当該ステップは、一般に、ステップ（ｃ）の反応混合物からグリセロール修飾ＨＡ誘導体を単離／精製する中和ステップおよび単離ステップを含んでなる。
第３の態様において、本発明は、本発明に係るＨＡ誘導体またはその塩の製造方法により得られるヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩を与える。
このようにして得られる（ポリ）グリセロールグラフト化ヒアルロン酸誘導体は、親水性が高く、突き出ている（ポリ）グリセロール部分がインビボで内因性グリセロールに分解され、その後肝臓で代謝され、そのためヒアルロン酸の優れた安全性プロフィールを損なわないので、安全であると考えられる。
第４の態様において、本発明は、皮膚充填剤組成物を製造するための、本発明に係るヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩の使用に関する。好ましくは、ＨＡ誘導体またはその塩を、非架橋形態、具体的には溶液の形態で、予め形成された架橋ＨＡゲル、特にＢＤＤＥ架橋ＨＡゲルに添加して、架橋ＨＡゲルと比較して変化した特性を有する皮膚充填材を得る。したがって、ＨＡ誘導体またはその塩は、「修飾潤滑相」のように作用し得る。
第５の態様において、本発明は、架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）またはその塩と、本発明に係るＨＡ誘導体またはその塩とを含んでなる皮膚充填剤組成物を与える。
第６の態様において、本発明は、本発明に係る皮膚充填剤組成物の製造方法であって、
（ｉ）本発明に係るグリセロール修飾ヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩を製造するステップと、
（ｉｉ）架橋ＨＡを製造するステップと、
（ｉｉｉ）ＨＡ誘導体と架橋ＨＡとを混合して前記皮膚充填剤組成物を得るステップと、
を含んでなる前記方法を与える。
（ｉ）本発明に係るグリセロール修飾ヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩を製造するステップと、
（ｉｉ）架橋ＨＡを製造するステップと、
（ｉｉｉ）ＨＡ誘導体と架橋ＨＡとを混合して前記皮膚充填剤組成物を得るステップと、
を含んでなる前記方法を与える。
グリセロール修飾ＨＡ誘導体（Ｇｌｙ−ＨＡ）および架橋ＨＡを混合した後、得られた混合物を通常均質化して、高度に均質な、好ましくは凝集性のＨＡ／Ｇｌｙ−ＨＡゲルを形成する。次に、得られたゲルを、通常、オートクレーブなどの湿熱により簡便に滅菌する。
第７の態様では、本発明は、架橋ＨＡまたはその塩およびＨＡ誘導体またはその塩を含んでなる本発明に係る皮膚充填剤組成物と、必要に応じて使用説明書とを含んでなるキットを与える。
第８の態様において、本発明は、本発明に係る皮膚充填剤組成物の美容用途のための使用に関する。美容用途の例には、限定はされないが、顔のライン、顔のしわ、眉間のしわ、ホウレイ線、マリオネットライン、頬の交連、唇周囲のしわ、カラスの足跡、前額、頬、および頬脂肪体の皮下支持、下眼瞼のくぼみ、鼻、唇、頬、経口領域、眼窩下領域、顔の非対称性、下顎の輪郭、ならびに顎の美容処理が含まれる。
第９の態様では、本発明は、美容目的のための生体組織の置換もしくは充填または生体組織のボリュームの増加のための方法であって、架橋ＨＡまたはその塩および本明細書に記載のＨＡ誘導体またはその塩を含んでなる、有効量の本発明に係る皮膚充填剤組成物を、投与を必要とする対象に投与することを含んでなる、前記方法を与える。
本発明の好ましい実施形態は、添付の特許請求の範囲に記載されている。本発明の他の実施形態ならびに他の目的、利点、および特徴は、本発明の以下の詳細な説明および実施例から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
グリシドールによるＨＡの修飾は、得られるＨＡ誘導体の特性を変化させ、その生体適合性および非免疫原性に加えてその優れた粘弾性（レオロジー）特性などのＨＡの既知の望ましい特性を維持しながら、独特で興味深い特性をもたらすことが分かった。また、本発明のＨＡ誘導体および架橋ＨＡを含んでなる皮膚充填剤は、長期の生体内残留性と優れたボリュマイズ能力を与えるが、なおも細針により容易に注射することができる。
グリシドールによるＨＡの修飾は、得られるＨＡ誘導体の特性を変化させ、その生体適合性および非免疫原性に加えてその優れた粘弾性（レオロジー）特性などのＨＡの既知の望ましい特性を維持しながら、独特で興味深い特性をもたらすことが分かった。また、本発明のＨＡ誘導体および架橋ＨＡを含んでなる皮膚充填剤は、長期の生体内残留性と優れたボリュマイズ能力を与えるが、なおも細針により容易に注射することができる。
理論に拘束されるものではないが、ＨＡへのグリシドールのグラフト化は、繰り返しのグリセロール部分を有するポリエーテル−ポリアルコール構造（場合によっては「ポリグリシドール構造」とも呼ばれる）をもたらし、当該構造は、湿度、腫脹、凝集性、および／または水和性などに関してＨＡに優れた物理的特性を付与する。具体的には、形成されたポリエーテル−ポリグリセロール構造は、以下に示す（が、ＨＡに結合していない）ポリグリセロール構造と同様であり得る樹木状超分岐ポリグリセロール分子であると考えられる。
さらに、先と同様に理論に拘束されるものではないが、ポリグリセロール構造の生体内での加水分解により、グリセロールが周囲組織に一定に、または徐々に放出されると考えられる。グリセロールは内在性分子であり、皮膚の水和性、皮膚の弾力性、および表皮バリアの修復において主要な役割を果たす。しかしながら、皮膚のグリセロール量は年齢とともに減少することが報告されている。グリセロールの表皮への様々な有益な効果としては、角質層（皮膚の最外層）の水和性、皮膚のバリア機能、皮膚の機械的特性、刺激に対する保護、および皮膚再生プロセスの促進が挙げられる。
グリセロールは、放出されると、皮膚充填剤注射ゾーンから角質層に移動し、皮膚へ有益な効果を発揮する。言い換えると、グリセロール修飾ＨＡ誘導体は、皮膚に注入されたときに、グリセロールの「貯蔵所」または「貯留所」のように作用し、グリセロールの連続的な長期間の補給（すなわち、数週間、例えば、４週間以上で数ヶ月までの間の補給）を与えると考えられる。したがって、本発明の皮膚充填剤組成物の主な利点および付加的利点は、本発明の皮膚充填剤ヒドロゲル中のグリセロール修飾ＨＡ誘導体からのグリセロールの漸次の生体内放出を、皮膚の保湿、表皮細胞活性の回復、皮膚の締まりおよび弾力性の機械的特性の維持、皮膚再生の刺激、ならびに／または皮膚の老化の防止のために使用することができることである。
本発明の別の利点は、本発明のＨＡ誘導体は、滅菌の前に、非架橋形態の別個の相として（既存の）ｃＨＡ系ヒドロゲル（例えば、Belotero（登録商標）、Etermis（登録商標）など）に添加されるので、ｃＨＡ系皮膚充填剤の既存の望ましい特性および性能を犠牲にすることなく、公知の架橋ＨＡ（ｃＨＡ）系皮膚充填剤の物理的および／または化学的特性を改善することである。したがって、当該アプローチはまた、公知の（例えば、ＢＤＤＥ）架橋ＨＡ充填剤の確立された製造工程を維持することを可能にする。さらに、当該ストラテジーは、所与の用途に必要とされる、または望まれるＨＡ系皮膚充填剤の特性を調整および／または微調整することを可能にする。
第１の態様において、本発明は、ＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位の全部または一部のＣ６炭素原子の少なくとも一級ヒドロキシル基がエーテル結合グリセロール含有部分に修飾されている、グリセロール修飾ヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩に関する。
本発明において、用語「誘導体」は、ヒアルロン酸（ＨＡ）との関連で使用される場合、天然ＨＡからエーテル化またはエステル化などの化学修飾によって誘導されるＨＡを指す。本明細書で使用される場合、用語「ヒアルロン酸」または「ＨＡ」は、ヒアルロン酸、ヒアルロナート、およびそれらの塩、例えばヒアルロン酸ナトリウムを意味する。また、用語「ＨＡ誘導体」は、本明細書で使用される場合、その塩、具体的にはＨＡ誘導体のナトリウム塩を包含するものとする。
本発明のＨＡ誘導体は、共有結合した、具体的にはエーテル結合したグリセロール含有部分を意味する「グリセロール修飾」である。より具体的には、用語「グリセロール修飾」は、本明細書で使用される場合、ＨＡが、ＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位の全部または一部のＣ６炭素原子にエーテル結合を介して結合しているグリセロール含有部分によって修飾されていることを意味する。さらに、「グリシドール修飾」などの用語は、特に明記しない限り、「グリセロール修飾」などの用語と同じ意味を持ち、本明細書において互換的に使用される。
ＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位の「全部または一部」が修飾されているという本明細書で使用される表現は、特定の限定を課すことが意図されているものではなく、化学合成によって所望の反応生成物が１００％は得られないことがあることを単に反映している。言い換えると、Ｃ６のＯＨ基の「一部」のみがエーテル結合グリセロール含有部分に修飾されている場合、これはエーテル化を受けておらず、したがって「フリー」一級ＯＨ基のままであるＯＨ基が存在することを意味する。
好ましくは、本発明に係るグリセロール修飾ＨＡ誘導体のグリセロール含有部分は、グリセロール修飾ＨＡ誘導体がＨＡの１００の繰り返し二糖単位当り１〜１００、好ましくは２〜５０、より好ましくは５〜２０、最も好ましくは１０〜２０の前記グリセロール含有部分を含んでなるような量で、ＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位のＣ６炭素原子に結合している。本発明の意味において、これは、ＨＡの他の官能基、すなわちＣＯＯＨ基および他のＯＨ基、具体的には他の（二級）ＯＨ基がグリセロール修飾されているが、はるかに少ない程度であることを除外するものではないことが指摘される。したがって、本発明の第一の態様に係るＨＡ誘導体は、Ｃ６エーテル化に関するが、ＨＡの繰り返し二糖単位の他のＯＨ基のいずれか１つにグリセロール含有部分を優先的に結合させることが可能であり、本明細書では明示的に排除されていないことがあり得る。しかしながら、本発明において、ポリグリセロール含有部分は、ＧｌｃＮａｃのＣ６炭素原子にエーテル結合を介して結合しているだけであることが好ましいか、本質的に当該結合をしているだけであるか、または主に当該結合をしている。
用語「グリセロール含有部分」は、本明細書で使用される場合、好ましくはまたは主にＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位のＣ６炭素原子へのエーテル結合を介して、ＨＡに結合している部分（すなわち、ＨＡ−Ｃ６ＧｌｃＮＡｃ−Ｏ−「グリセロール含有部分」）を指し、単一グリセロール単位（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨ）または２つ以上のエーテル結合グリセロール単位を含み得るか、またはそれらからなり得る。前記２つ以上のグリセロール単位によって形成されているポリグリセロール構造は、具体的には５つ以上のグリセロール単位から形成されている場合、樹木状超分岐ポリグリセロール構造（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＲ１−ＣＨ２−ＯＲ２、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または分岐状もしくは直鎖状ポリグリセロール部分であり、但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子ではなく、前記分岐状または直鎖状ポリグリセロールポリグリセロール部分は、例えば、１〜５０、５〜３０、または１０〜２０のエーテル化グリセロール単位を含んでなり得る）の形態を有し得、通常有する。
用語「グリセロール単位」は、本明細書で使用される場合、グリセロール骨格を有する化学基を指し、より具体的には、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ単位（「末端単位」、Ｔ）、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｏ−単位（直線状単位、Ｌ）、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−）−ＣＨ２Ｏ−単位（分岐状または「樹木状」単位、Ｄ）、およびグリセロール、式ＨＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨの３つの炭素と３つのヒドロキシル基との化合物から全て誘導されるそれらの組合せを指し得る。したがって、「グリセロール含有部分」が単一のグリセロール単位のみからなる場合、その構造はＨＡ−Ｔである。２つのグリセロール単位の場合、構造は、ＨＡ−Ｌ−Ｔ、すなわちＲ＝ＴであるＨＡ−（ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｏ−Ｒ）である。３つのグリセロール単位の場合、構造は、ＨＡ−Ｌ−Ｌ−ＴまたはＨＡ−Ｄ（Ｔ）−Ｔである。
本発明において、グリセロール含有部分は、好ましくは、ｎ個のグリセロール単位を含み、ｎは、５以上、または１０以上、または１５以上である。ｎの上限は、使用される特定の合成条件によって決まる。通常、ｎは４０または３０または２０グリセロール単位を超えない。本発明において、３つ以上のグリセロール単位を有するグリセロール含有部分は、分枝鎖を有することが好ましく優勢であるか、または、具体的にはｎが５以上である場合には、超分岐ポリグリセロール構造を有する。
本発明のＨＡ誘導体は、通常、１．０×１０４Ｄａ〜５．０×１０６Ｄａの範囲内、好ましくは１．０×１０６Ｄａ〜４．５×１０６Ｄａの範囲内、より好ましくは２．０×１０６Ｄａ〜４．０×１０６Ｄａの範囲内の平均分子量を有するＨＡまたはその塩から誘導される。ＨＡ平均分子量はまた、５×１０４Ｄａ〜３．０×１０６Ｄａ、さらに好ましくは１．０×１０５Ｄａ〜２．０×１０６Ｄａ、または３．０×１０５Ｄａ〜１．０×１０６Ｄａの範囲であり得る。本発明のＨＡ誘導体を製造するためのＨＡ出発物質は、その他の点では限定されず、例えば、１．０×１０６Ｄａ未満の第１の平均分子量および１．０×１０６Ｄａ超の第２の平均分子量などの異なる平均分子量を有するＨＡ調製物の混合物を含み得、ここで、第１の分子量と第２の分子量との間の差は、好ましくは０．１×１０６Ｄａ超、０．５×１０６Ｄａ超、または１．０×１０６Ｄａ超である。
本発明の枠組みの範囲内で、ＨＡポリマーの平均分子量は、粘度測定法によってＭａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋ方程式により求めることが好ましい。Ｍａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋ方程式は、固有粘度（η）と粘度平均分子量との間の関係を与え、固有粘度に関するデータからポリマーの平均分子量を求めることを可能にし、その逆も可能にする。本発明において、固有粘度は、European Pharmacopoeia 7.0 （Hyaluronic Acid monograph No. 1472, 01/2011）に規定されている手順に従って測定することが好ましい。固有粘度データからＨＡの平均分子量を計算するために、以下のＭａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋが本発明の枠組みの範囲内で使用され、
［η］＝Ｋ×Ｍａ
式中、［η］＝ｍ３／ｋｇで表す固有粘度、Ｍ＝粘度平均分子量、Ｋ＝２．２６×１０−５、ａ＝０．７９６である。本発明において、ＨＡ出発物質の固有粘度は、通常、１．３５０ｍ３／ｋｇ（１３５０ｍｌ／ｇ）〜４．５００ｍ３／ｋｇ（４５００ｍｌ／ｇ）、特に２．０ｍ３／ｋｇ〜４．０ｍ３／ｋｇの範囲である。
［η］＝Ｋ×Ｍａ
式中、［η］＝ｍ３／ｋｇで表す固有粘度、Ｍ＝粘度平均分子量、Ｋ＝２．２６×１０−５、ａ＝０．７９６である。本発明において、ＨＡ出発物質の固有粘度は、通常、１．３５０ｍ３／ｋｇ（１３５０ｍｌ／ｇ）〜４．５００ｍ３／ｋｇ（４５００ｍｌ／ｇ）、特に２．０ｍ３／ｋｇ〜４．０ｍ３／ｋｇの範囲である。
本発明のＨＡ誘導体を製造するために使用される出発ＨＡは、上記の平均分子量を有し得るが、最終ＨＡ誘導体は、ＨＡ誘導体の合成が水溶液中でアルカリ性条件下で行われるという事実に起因して、より低い平均分子量を有し得る。したがって、本発明のＨＡ誘導体のＨＡ（ＨＡポリマー部分またはＨＡ「骨格」のみ）は、約２．０×１０３Ｄａ〜１．０×１０６Ｄａまたは３．０×１０３Ｄａ〜０．５×１０６Ｄａまたは５．０×１０３Ｄａ〜０．２×１０６Ｄａまたは１．０×１０４Ｄａ〜１．０×１０５Ｄａの平均分子量を有し得る。最終ＨＡ誘導体（すなわち、グリシドール置換ＨＡ）は、グラフト化（ポリ）グリセロール部分の程度および所与のＨＡ誘導体の鎖長に依存して、典型的には、約０．５×１０６Ｄａ〜約３．５×１０６Ｄａ、具体的には１．０×１０６Ｄａ〜３．０×１０６Ｄａ、より具体的には１．３×１０６Ｄａ〜２．５×１０６Ｄａ、最も具体的には１．５×１０６Ｄａ〜２．０×１０６Ｄａの平均分子量を有する。
Ｍａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋ関係はＨＡおよび対応するＨＡ誘導体について同じではないが、本発明のＨＡ誘導体の平均分子量を求めるために、上記のＭａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋ方程式およびパラメータ（Ｋ、ａ）を使用し得る。本発明のＨＡ誘導体の固有粘度は、０．０２０ｍ３／ｋｇ（２０ｍｌ／ｇ）〜１．５００ｍ３／ｋｇ（１５００ｍｌ／ｇ）の範囲内、具体的には０．１００ｍ３／ｋｇ（１００ｍｌ／ｇ）〜１．０００ｍ３／ｋｇ（１０００ｍｌ／ｇ）の範囲内であり得る。ＨＡ誘導体の複素粘度は、０．０４Ｐａ・ｓ〜１．０Ｐａ・ｓまたは０．１Ｐａ・ｓ〜０．５Ｐａ・ｓの範囲であり得る。
第２の態様において、本発明は、本発明に係るヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩の製造方法であって、
（ａ）アルカリ性水溶液中でＨＡを可溶化して可溶化ＨＡを得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の可溶化ＨＡにグリシドールを添加するステップと、
（ｃ）グリシドールとＨＡを反応させてグリセロール修飾ＨＡ誘導体を得るステップと、
（ｄ）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を精製するステップ。
を含んでなる前記方法に関する。
（ａ）アルカリ性水溶液中でＨＡを可溶化して可溶化ＨＡを得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の可溶化ＨＡにグリシドールを添加するステップと、
（ｃ）グリシドールとＨＡを反応させてグリセロール修飾ＨＡ誘導体を得るステップと、
（ｄ）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を精製するステップ。
を含んでなる前記方法に関する。
本発明において、ヒアルロン酸誘導体またはその塩の製造方法は、「グラフティングフロム（grafting from）」アプローチまたは「グラフティングオンツウ（grafting onto）」アプローチに基づき得るが、特定のグラフト化アプローチに特に限定されない。
ステップ（ａ）では、ＨＡ（ＨＡ出発物質）を可溶化する。好ましくは、ＨＡをまず水溶液（例えば、蒸留水）に所定時間（例えば、０．５時間〜１２時間）溶解させてＨＡを溶液にし、それを膨潤させる。次いで、塩基（例えば、ＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨ溶液）を添加することにより、混合物のｐＨをアルカリ性ｐＨ（例えば、９〜１２、具体的には１０〜１１）に調整する。次いで、ステップ（ｂ）において、所定量のグリシドール（典型的には過剰量、例えば２当量，モル／モル）を可溶化ＨＡに添加する。反応混合物中に存在するＨＡの量は、１０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲内、または具体的には２０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの範囲内であり得る。ステップ（ｃ）では、混合物を所定の温度（例えば４０℃〜５５℃）で所定時間（例えば、０．５時間〜５時間）反応させる。最後に、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）から得られた反応混合物に含まれるグリセロール修飾ＨＡ誘導体を精製する。
本発明において、当該方法のステップ（ｄ）は、グリセロール修飾ＨＡ誘導体を含んでなるステップ（ｃ）から得られた反応混合物を中和するサブステップ（ｄ１）、もしくは反応混合物からグリセロール修飾ＨＡ誘導体を単離してグリセロール修飾ＨＡ誘導体を精製形態で得るサブステップ（ｄ２）、または（ｄ１）および（ｄ２）の両方を含んでなり得る。サブステップ（ｄ１）において、中和は、例えば塩酸のような酸を用いた酸性化によって行い得る。好都合にも、当業者に知られているように、サブステップ（ｄ２）の（同時に精製ステップを含む）単離は、透析および／または沈殿によって行い得る。
第３の態様において、本発明は、本発明に係る方法により得られるヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体に関する。グラフト化（ポリ）グリセロール構造のため、ＨＡ誘導体は親水性が高い。さらに、超分岐ポリグリセロール構造は、ＨＡポリマーの絡み合いを減少させ、それによって非修飾ＨＡと比較して粘度が低下すると考えられる。
第４の態様において、本発明は、皮膚充填剤組成物を製造するための、本発明に係るヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩の使用に関する。好ましくは、ＨＡ誘導体またはその塩を、非架橋形態、具体的には溶液の形態で、予め形成された架橋ＨＡゲル、特にＢＤＤＥ架橋ＨＡゲルに添加して、架橋ＨＡゲルと比較して変化した特性を有する皮膚充填材を得る。したがって、ＨＡ誘導体またはその塩は、「修飾潤滑相」のように作用し得る。
本明細書で使用される場合、用語「皮膚充填剤」は、軟組織欠損の領域にボリュームを加えるように設計された材料を広く指す。用語「皮膚充填剤」は、用語「軟組織充填剤」と同じ意味を持ち、本明細書では互換的に使用される。これは、用語「皮膚充填剤」が、美容/麻酔の用途に適した、またはそれらに使用される「軟組織充填剤」以外の注射の位置およびタイプに関して何らの制限も課さないことが意図されている。用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、皮膚充填剤として使用されるか、または皮膚充填剤としての使用に適する組成物を意味することが意図されている。本発明の意味における「皮膚充填剤組成物」は、通常、皮膚下のボリュームを追加、置換、または増強して、皮膚のしわを伸ばすこと、唇の増大、皮膚の外観の改善、または瘢痕の治療などをもたらす物質である。「皮膚充填剤組成物」は、表皮の下または真皮の上などの真皮領域において通常使用され、それ自体、皮下（subcutaneously）に、皮下（hypodermically）に、もしくは皮内に、またはいくつかの組み合わせで注射され得る。
本発明において、皮膚充填剤組成物は、通常、ゲルまたはヒドロゲルの形態で存在する。用語「ゲル」は、本明細書で使用される場合、通常、液体と固体の間の室温または体温での流動性を有する材料を指す。さらに、用語「ゲル」は、水を吸収することができる材料を意味することが意図されており、したがって、本明細書では「ヒドロゲル」と呼ばれる場合もある。本発明の範囲内で、皮膚充填剤組成物は、通常、生理的に許容される担体流体、具体的には非発熱性等張緩衝液、より具体的には生理食塩水または緩衝化生理食塩水を含んでなる。
さらに、本発明の皮膚充填剤組成物は、通常、「注射可能」である。これは、皮膚充填剤組成物が、軟組織充填剤組成物を所望の標的部位に届けるための皮膚または他の組織への注射に適していることを意味する。本発明の意味における「注射可能」な組成物は、通常の条件下で、常圧下でシリンジから投薬することができる。さらに、本発明の皮膚充填剤組成物は、「無菌」であることが好ましい。滅菌は、好ましくはシリンジに充填した後に、皮膚充填剤組成物をオートクレーブなどにより湿熱に付すことによって、達成され得る。
第５の態様では、本発明は、架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）または本発明に係るＨＡ誘導体を含んでなる、本発明に係る皮膚充填剤組成物に関する。ＨＡ誘導体は通常架橋されておらず、（既存の）架橋ＨＡ相に添加される別個の相として使用される。
本発明において、架橋ヒアルロン酸は決して限定されず、単一のヒアルロン酸、または分子量が異なる２種以上のヒアルロン酸から調製された架橋ヒアルロン酸を含む（例えば、参照により本明細書に援用される、米国第２０１０／０３１６６８３Ａ１号または国際公開第２０１３／１８５９３４Ａ１号を参照）。また、本発明の範囲内において、架橋ヒアルロン酸は、ゲル内の架橋度のバリエーションによって特徴付けられる「多重密度化」ゲルを形成し得、すなわち、「多重密度化」ゲルは、より高密度の部分（より高い架橋度）およびより低密度の部分（より低い架橋度）を有する（少なくとも）２つの異なる密度レベルを有する。
多重密度化ゲルは、例えば、第１の多糖を架橋させる第１の架橋反応、続いて第２の多糖を架橋して二重架橋ゲルを形成する第２の架橋反応によって調製することができる。前記第１および第２の多糖は、例えば、独立して、同一のヒアルロン酸、または平均分子量が異なる２つの異なるヒアルロン酸（例えば、低分子量および高分子量のヒアルロン酸）であり得る。二重架橋プロセス（動的架橋技術）は、当技術分野において公知であり、例えば、参照により本明細書に援用される欧州第１７１１５５２Ｂ１号に記載されている。
架橋ＨＡは、組成物中に重量／体積または重量／重量（ヒドロゲルの密度が１ｇ／ｍｌに近いため、重量／体積に類似する）で０．１％〜４．０％、好ましくは０．５％〜３．５％、より好ましくは１．０％〜３．０％または１．５％〜２．８％、最も好ましくは２．０％〜２．５％の濃度で存在し得る。本発明において、架橋ヒアルロン酸は、単一のヒアルロン酸を架橋することによって、または第１のヒアルロン酸と第２のヒアルロン酸と、必要に応じて１種以上の他のヒアルロン酸とを架橋することによって調製され得、ここで、第１、第２、および１種以上の他のヒアルロン酸は平均分子量が異なる。
本発明において、ＨＡは、好ましくは、０．５×１０６Ｄａ〜４．０×１０６Ｄａ、具体的には１．０×１０６Ｄａ〜３．０×１０６Ｄａ、または１．５×１０６Ｄａ〜２．５×１０６Ｄａの平均分子量を有する。２つの異なるＨＡが使用される場合、第１のヒアルロン酸は、１．０×１０５Ｄａ〜５．０×１０６Ｄａ、好ましくは０．５×１０６Ｄａ〜２．０×１０６Ｄａ、より好ましくは１．０×１０６Ｄａ〜１．５×１０６Ｄａの平均分子量（または１．３５ｍ３／ｋｇ〜１．８ｍ３／ｋｇの固有粘度）を有し得る。第２のヒアルロン酸は、好ましくは、１．０×１０６Ｄａ超５．０×１０６Ｄａ以下、具体的には１．５×１０６Ｄａ〜４．０×１０６Ｄａ、好ましくは２．０×１０６Ｄａ〜４．０×１０６Ｄａ、最も好ましくは２．８×１０６Ｄａ〜３．２×１０６Ｄａの平均分子量（または２．８ｍ３／ｋｇ〜３．２ｍ３／ｋｇ）を有する。
架橋ＨＡは、好ましくは、ＢＤＤＥ（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）架橋である。ＢＤＤＥ架橋ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸二糖単位の合計に対する単結合および二重結合ＢＤＤＥ架橋の合計の比として表される修飾度が、０．５％〜２５％、好ましくは１．０％〜１５％、より好ましくは２．０％〜１０％、最も好ましくは３．０％〜８．０％または４．０％〜７％であり得る。
修飾度は、当技術分野で公知の方法（Edsman et al., Gel Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, Dermatol.Surg.2012, 38:1170-1179; Guarise et al., SEC determination of cross-link efficiency in hyaluronan fillers, Carbohydrate Polymers 2012, 88:428-434; Kenne et al., Modification and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydrogels - Definitions and analytical methods, Carbohydrate Polymers 2013, 91:410-418）に従ってＮＭＲにより求めることができる。
手短に言えば、透析され滅菌されたゲルを、ＮＭＲ測定を行う前に分解する。分解は、コンドロイチナーゼＡＣ（上記Edsman et al.; 上記Kenne et al.）、ＮａＯＨ（上記Guarise et al.）、ヒアルロニダーゼの添加（例えば、１５０Ｕのヒツジヒアルロニダーゼをゲル１ｇに添加）によって、または９０℃で３５時間以上インキュベートすることによって行うことができる。次いで、得られた溶液を凍結乾燥し、Ｄ２Ｏに溶解し、よくホモジナイズする。
ＮＭＲ測定は、適当な解像度を有するスペクトルを受けるように、例えば５００ＭＨｚ、２０度のパルスで、周囲温度で数回繰り返して行うことができる。文献に従って、修飾度（ＭｏＤ）を、ＢＤＤＥのメチレンシグナルに対するＨＡのＮ−アセチルシグナルの比を計算することによって評価する。Ｄ２Ｏに可溶化した場合、ＨＡのＮ−アセチルについては、クリティカルシグナルは、約２．０ｐｐｍに位置し、ＢＤＤＥについては、約１．６ｐｐｍに位置する。修飾度を計算するために、文献（上記Edsman et al.および上記Kenne et al.）に従って、積分値を同定し、メチレン（ＣＨ２ＣＨ２）の４Ｈに対するＮ−アセチル（ＣＨ３）の３Ｈのプロトンの比を考慮に入れる必要がある。
本発明において、ＨＡ誘導体は、皮膚充填剤組成物中に体積／体積で０．１％以上、例えば０．１％〜５０％、好ましくは１．０％〜３０％、より好ましくは５％〜２５％、最も好ましくは１０％〜２０％の濃度で存在する。あるいは、ＨＡ誘導体は、皮膚充填剤組成物中に重量／重量で０．００１％〜２．０％、０．０１％〜１．０％、０．０５％〜０．５％、または０．１％〜０．３％の濃度で存在し得る。さらに、ＨＡ誘導体の平均分子量および粘度は、上文に定義した通りであり得る。
皮膚充填剤組成物は、麻酔剤、ポリオール、ビタミン、アミノ酸、金属、酸化防止剤、ヒドロキシアパタイト粒子、および無機塩（例えばＺｎ塩）からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含んでなり得る。好ましくは、皮膚充填剤組成物は、少なくとも１つの局所麻酔剤、好ましくはリドカイン（例えば、リドカインＨＣｌ）を含んでなる。局所麻酔剤、具体的にはリドカインは、皮膚充填剤組成物中に、例えば０．０５重量％〜５．０重量％、０．１重量％〜４．０重量％、０．２重量％〜３．０重量％、０．３重量％〜２．０重量％、または０．４重量％〜１．０重量％の濃度で存在し得る。
本発明において、局所麻酔剤の添加は、注射時の痛みを和らげるその能力の点から特に望ましい。例示的な局所麻酔剤には、限定はされないが、アンブカイン（ambucaine）、アモラノン（amolanone）、アミロカイン（amylocaine）、ベノキシネート（benoxinate）、ベンゾカイン（benzocaine）、ベノキシカイン（betoxycaine）、ビフェナミン（biphenamine）、ブピバカイン（bupivacaine）、ブタカイン（butacaine）、ブタンベン（butamben）、ブタニリカイン（butanilicaine）、ブテタミン（butethamine）、ブトキシカイン（butoxycaine）、カルカイン（carticaine）、クロロプロカイン（chloroprocaine）、コカエチレン（cocaethylene）、コカイン（cocaine）、シクロメチカイン（cyclomethycaine）、ジブカイン（dibucaine）、ジメチソキン（dimethisoquin）、ジメトカイン（dimethocaine）、ジペロドン（diperodon）、ジシクロミン（dicyclomine）、エクゴニジン（ecgonidine）、エクゴニン（ecgonine）、塩化エチル、エチドカイン（etidocaine）、ベータ−ユーカイン（beta-eucaine）、ユープロシン（euprocin）、フェナルコミン（fenalcomine）、フォルモカイン（formocaine）、ヘキシルカイン（hexylcaine）、ヒドロキシテトラカイン（hydroxytetracaine）、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル（isobutyl p-aminobenzoate）、メシル酸ロイシノカイン（leucinocaine mesylate）、レボキサドロール（levoxadrol）、リドカイン（lidocaine）、メピバカイン（mepivacaine）、メプリルカイン（meprylcaine）、メタブトキシカイン（metabutoxycaine）、塩化メチル、ミルテカイン（myrtecaine）、ネーパイン（naepaine）、オクトカイン（octocaine）、オルトカイン（orthocaine）、オキセサゼイン（oxethazaine）、パレトキシカイン（parethoxycaine）、フェナカイン（phenacaine）、フェノール、ピペロカイン（piperocaine）、ピリドカイン（piridocaine）、ポリドカノール（polidocanol）、プラモキシン（pramoxine）、プリロカイン（prilocaine）、プロカイン（procaine）、プロパノカイン（propanocaine）、プロパラカイン（proparacaine）、プロピポカイン（propipocaine）、プロポキシカイン（propoxycaine）、プソイドコカイン（pseudococaine）、ピロカイン（pyrrocaine）、ロピバカイン（ropivacaine）、サリチルアルコール、テトラカイン（tetracaine）、トリカイン（tolycaine）、トリメカイン（trimecaine）、ゾラミン（zolamine）、およびそれらの塩が含まれる。
本明細書で使用するのに適したポリオールとしては、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトールが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における使用に特に適しているのは、マンニトールおよびグリセロールである。さらに、ポリオールは、好ましくは、必要に応じて１種以上の上記ポリオール化合物、具体的にはマンニトールと組み合わされる、グリコールである。ポリオールは、例えば、皮膚充填剤組成物中に体積／体積で０．１％〜２５％または１％〜２０％または２％〜１５％の濃度で、具体的には体積／体積で５％〜１０％の濃度で含まれ得る。
好適なビタミンには、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびＢ群のビタミン、すなわち、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、およびＢ１２ビタミンのうちの１種以上が含まれる。ビタミンＣまたはビタミンＥの濃度は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５．０ｍｇ／ｍｌであり、Ｂ群のビタミンの総濃度は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５．０ｍｇ／ｍｌである。ビタミンは、細胞代謝を刺激し、維持し、それによりコラーゲン産生を促進するために存在し得る。ここで使用するのに特に好ましいのは、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびビタミンＢ６である。
本明細書では、皮膚充填剤組成物が非架橋ＨＡを含み得ることが、さらに企図されている。具体的には、皮膚充填剤組成物は、体積／体積で０．００１％〜１５％、具体的には１％〜１０％の非架橋ヒアルロン酸をさらに含んでなり得る。前記非架橋ヒアルロン酸の分子量は、好ましくは３．０×１０５Ｄａ〜４．０×１０６Ｄａ、具体的には１．０×１０６Ｄａ〜３．０×１０６Ｄａである。好ましくは、本発明の皮膚充填剤組成物は、本明細書に記載の架橋ＨＡ以外の架橋ポリマーを欠いており、より好ましくは、ＨＡ誘導体および／または非架橋（すなわちフリー）ＨＡ以外の非架橋ポリマーも欠いている。
さらに、皮膚充填剤組成物は、通常、ｐＨを調整するための緩衝液、例えばリン酸緩衝液を含んでなる。ｐＨは、通常、６．５〜７．５，６．５〜７．４、もしくは６．５〜７．１の範囲内であるか、または６．８〜７．４の範囲内であり得る。
第６の態様において、本発明は、本発明に係る皮膚充填剤組成物の製造方法であって、
（ｉ）請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体を製造するステップと、
（ｉｉ）架橋ＨＡを製造するステップと、
（ｉｉｉ）ＨＡ誘導体と架橋ＨＡとを混合して前記皮膚充填剤組成物を得るステップと、
を含んでなる前記方法に関する。
（ｉ）請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体を製造するステップと、
（ｉｉ）架橋ＨＡを製造するステップと、
（ｉｉｉ）ＨＡ誘導体と架橋ＨＡとを混合して前記皮膚充填剤組成物を得るステップと、
を含んでなる前記方法に関する。
方法は、必要に応じてシリンジに充填した後、好ましくはオートクレーブなどによる湿熱により、得られた皮膚充填剤組成物を滅菌するステップをさらに含んでなり得る。
第７の態様において、本発明は、本発明に係る皮膚充填剤組成物と、必要に応じて使用説明書とを含んでなるキットに関する。好ましい実施形態では、キットは、本発明の皮膚充填剤組成物が予め充填されたシリンジを含んでなる。使用説明書は、好ましくは、キットの意図された使用が、美容用途用、具体的には以下に記載の用途用であることを規定する。
第８の態様において、本発明は、本発明に係る皮膚充填剤組成物の美容用途のための、例えば外観の改善のための、具体的には顔の外観の改善のための使用に関する。美容用途には、限定はされないが、皮膚のしわおよびライン、具体的には顔のラインおよび顔のしわ（例えば、眉間のしわ、ホウレイ線、顎の溝、マリネットライン、頬の交連、口の周囲のしわ、およびカラスの足跡）の増強または補填が含まれる。他の例示的な美容用途には、皮膚の窪みを埋めること、瘢痕および側頭のマスキング、前額、頬、および頬脂肪体の皮下支持を与えること、下眼瞼のくぼみ、鼻、顎、および下顎の輪郭の矯正の治療、唇のボリュームの増加、頬の増強、口周囲の領域、眼窩下の領域、および顔の非対称性の治療、および／または皮膚の水和性および皮膚のきめの改善が含まれる。
第９の態様では、本発明は、美容目的のための生体組織の置換もしくは充填または生体組織のボリュームの増加のための方法であって、有効量の本発明に係る皮膚充填剤組成物を、投与を必要とする対象に投与することを含んでなる、前記方法に関する。
本発明の皮膚充填剤組成物は、通常、対象に、皮下または皮内注射などの注射によって有効量で投与される。例えば、組成物は、逐次穿刺技術を用いて皮内または皮下に注射され得る。用語「有効量」は、有益な、または所望の美容（審美的）結果または治療結果を発揮するのに十分な（注射可能な）軟組織充填剤組成物の量を指す。本発明の意味における「対象」は、特定の状態または疾患の治療を必要とする個体または患者、通常ヒトである。
ここで以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。
以下の実施例は、本発明のグリセロール修飾ヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体が、優れた物理的（例えば、機械的およびレオロジー的）特性を有するＨＡ系ゲルの製造を可能にすることを実証する。
略語
略語
以下の略語が以下のセクションで使用される。
材料
細菌発酵由来のヒアルロン酸（ＭＷ＝１．５×１０６Ｄａ）、１Ｍ ＨＣｌ溶液、および２Ｍ ＮａＯＨ溶液、およびグリシドールを実験に使用した。溶媒およびＨＡは、さらなる精製または乾燥をすることなく、受けとったままで使用した。全ての反応は、特に明記しない限り、室温で通常の大気条件下で実施した。
ＮＭＲ測定
ＮＭＲ測定
ＮＭＲ測定はＢｒｕｋｅｒ分光計で室温で記録した。１Ｈ ＮＭＲ測定値を５００ＭＨｚで収集した。化学シフト（δ）（シグナルまたは１Ｈ ＮＭＲシグナルとも呼ばれる）を百万分率（ｐｐｍ）で報告する。消化された状態の測定試料を用いて、ＨＡおよび修飾ＨＡの全てのスペクトルを記録した。これらの消化された測定試料は、試料をイソプロパノールに沈殿させ、沈殿した試料を乾燥させ、得られた試料を水溶液中で５０Ｕヒアルロニダーゼを用いて４０℃で１２時間消化し、最後に消化された試料を凍結乾燥することによって調製した。ＮＭＲ測定の前に、試料を均一になるまで約２０ｍｇ／ｍｌの濃度までＤ２Ｏ中に溶解した。ＮＭＲ測定値を用いて修飾度（ＭｏＤ）を求めた。
レオロジー測定
レオロジー測定
レオロジー測定は、直径５０ｍｍ、角度１°、ギャップ０．１ｍｍの円錐平板形状寸法を備えたAnton Paar MRC 302レオメータ（オーストリアのグラーツのAnton Paar）を用いて、周波数範囲１０〜０．１Ｈｚで０．１％の変形で、行った。示されたレオロジー値は１Ｈｚでの値である。全ての測定は、特に明記しない限り、２５℃の一定温度で行った。
押出力の測定
押出力の測定
ゲルの押出力は、テクスチャー分析装置TA.XTPLUSを使用し、標準１．０ｍｌガラスシリンジ（BD Hypak SCF、１ｍｌの長さのＲＦ−ＰＲＴＣ、ＩＳＯ １１０４０、内径６．３５ｍｍ）を用いて、約０．２１ｍｍ／秒の押出速度で、３０Ｇ １／２ ”針（TSK Laboratory）を通して測定した。
修飾ヒアルロン酸の合成
修飾ヒアルロン酸の合成
グリセロール修飾ＨＡ誘導体（Ｇｌｙ−ＨＡ）は、以下の（ハイパー）グラフト化手順によって合成した。まず、原材料ＨＡ（固有粘度３．１ｍ３／ｋｇ）を完全に均一になるまで水に溶解させる。水酸化ナトリウム溶液を加えた。次に、グリシドールを分子量（ＨＡ＝４０２ｇ／ｍｏｌ、グリシドール＝７４ｇ／ｍｏｌ）で計算して例えば１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ ｅｑ）の量で添加し、約５０℃で約３時間ＨＡと反応させて、グリシドールをＨＡ骨格にグラフト化し、必要に応じて過剰のグリシドールモノマーを（ＨＡ骨格にグラフト化されたグリシドールに）添加することによってグラフト化側鎖を成長させた。４０℃などのより穏和な反応条件を約１．５時間〜２．０時間使用することも可能である。あるいは、原材料ＨＡ（例えば３．１ｍ３／ｋｇの乾燥ＨＡ繊維）をＮａＯＨ／グリシドール水溶液に加え、その後上記の反応条件下で反応させ得る。
この「グラフティングフロム（grafting from）」タイプの反応は、最終的に、直鎖状超分岐グラフトコポリマー（ＬＨＧＣ）、すなわちヒアルロン酸−グラフト−超分岐ポリグリセロール（ＨＡ−ｇ−ｈｂＰＧ）の生成をもたらした。記載された合成経路は、下記のスキーム１に示されている。
スキーム１
スキーム１
示されているように、「グラフティングフロム（grafting from）」アプローチは、ＨＡ鎖に樹木状の超分岐ポリグリセロール構造を有するグリセロール修飾ヒアルロン酸をもたらす。鎖長ｎは、原材料の分子量およびアルカリ性処理条件に依存するが、末端モノエーテルｍ＊＊＊、分子内ジエーテルｍ＊＊、または分子内トリエーテルｍ＊のいずれかであるであるグリシドールの単位ｍは、ＨＡの繰り返し二糖単位に対するグリシドールの化学量論比の結果である。目的の（ポリ）グリセロール構造は、ｍ＊の量に依存し、他方、単位ｍ＊＊およびｍ＊＊＊は、水素受容体およびドナー官能基の量を生成および増加させるために必須である。
ＨＡの最も求核性の基はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）のＣ６位のヒドロキシル基であるので、（ポリ）グリセロール構造はＨＡポリマーのこの位置に形成される可能性が非常に高い。そのｐＫａに起因して、Ｃ６のヒドロキシル基は、ピラノースの二級ＯＨと比較して最初に脱プロトン化され、樹木状（ポリ）グリセロールは主にＣ６位で形成される。グリシドールを添加すると直ちに、生じるアルコキシドはグリシドールのオキシラン環のメチレン炭素原子を攻撃し、開環および新しいアルコール（またはアルコキシド）官能基の形成（アニオン性開環重合機構）をもたらす。新しく形成された一級アルコール（アルコラート）は、ＨＡの一級Ｃ６アルコール（アルコラート）基と競合し、ＨＡ重合鎖の立体障害およびピラノースの固定構造のために、Ｃ６の位置を介してＨＡ骨格に結合した初発のグリセロール部分上でのポリグリセロール構造の成長をもたらすと考えられている。
次いで、グリシドール−ＨＡ反応生成物をＨＣｌを用いて中和し（ｐＨ＝７）、希釈し、攪拌／分散によって均質化した。次いで、生成物をエタノール添加／ふるい分け／プレスのサイクルによって脱水し、続いてオーブン中で真空、高温（４５℃）下で乾燥させた。
グリシドールの使用量の関数としてのＨＡの修飾度を調べるために、種々の量のグリシドールを用いることによって、上記で概説した合成手順に従って、以下のグリシドール修飾ＨＡ（Ｇｌｙ−ＨＡ）試料を調製した（表１参照）。
表１ Ｇｌｙ−ＨＡ試料 Ｓ１〜Ｓ３
表１ Ｇｌｙ−ＨＡ試料 Ｓ１〜Ｓ３
ヒドロゲルの製造
ＢＤＤＥ架橋ＨＡヒドロゲルに対するグリシドールの影響を調べるために、表２に要約されているように、４つの異なるＨＡ系ヒドロゲルを調製した。
ＢＤＤＥ架橋ＨＡヒドロゲルに対するグリシドールの影響を調べるために、表２に要約されているように、４つの異なるＨＡ系ヒドロゲルを調製した。
ゲルＡの場合、ＨＡのＢＤＤＥとの予備架橋の後にグリシドールを一段階手順で添加する。
ゲルＢを先行技術米国第２０１０／００３５８３８ Ａ１号に従って調製し、この際、ＢＤＤＥおよびグリシドールをＨＡに同時に添加して、架橋ヒドロゲルを生じさせる（競合条件）。
標準のＢＤＤＥ架橋ＨＡヒドロゲルと同じ方法でゲルＣを製造する。
ゲルＤを本発明の手順を用いて調製したが、Ｇｌｙ−ＨＡは最終ＢＤＤＥ架橋ＨＡヒドロゲルとは別個の相として添加する。
表２ ＨＡ系ヒドロゲル Ａ〜Ｄ
表２ ＨＡ系ヒドロゲル Ａ〜Ｄ
結果および議論
グリシドールのグラフト化
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）測定により、グリシドールのＨＡへのグラフト化を確認した。最初に、スパイクされた架橋ＨＡスペクトルを測定して、グリセロール部分の存在をグリシドールグラフト化の結果として確認した。グリセロールの決定的なシグナルは、3.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H)で見ることができる。これらのシグナルの特定のカップリングおよびシフトは、反復単位ｍの分岐に依存する（上記のスキーム１を参照）。しかしながら、残念なことに、これらの特徴的なシグナルは、ヒアルロン酸繰り返し単位のグリコピラノース環のシグナルと完全に重なることが分かった（結果は示さず）。
グリシドールのグラフト化
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）測定により、グリシドールのＨＡへのグラフト化を確認した。最初に、スパイクされた架橋ＨＡスペクトルを測定して、グリセロール部分の存在をグリシドールグラフト化の結果として確認した。グリセロールの決定的なシグナルは、3.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H)で見ることができる。これらのシグナルの特定のカップリングおよびシフトは、反復単位ｍの分岐に依存する（上記のスキーム１を参照）。しかしながら、残念なことに、これらの特徴的なシグナルは、ヒアルロン酸繰り返し単位のグリコピラノース環のシグナルと完全に重なることが分かった（結果は示さず）。
有意差は、グリシドールが超分岐構造の形成を可能にする十分な量で添加されたときにのみ検出可能であった。結果として、グラフト化の絶対量は、ＮＭＲデータに基づいて計算することはできないが、グリシドールの組み込みを証明し、相対的な尺度として計算することができる。したがって、グリシドール特異的シグナルのＮＭＲ積分値は、成功したグラフト化およびＨＡ骨格上に存在するポリグリセロール構造の量を確認するための重要なパラメータである。
より詳細には、約３．９０ｐｐｍ〜３．９６ｐｐｍ（〜３．９０ｐｐｍ）および約３．６０ｐｐｍ〜３．５５ｐｐｍ（〜３．６０ｐｐｍ）で起こると予想されるポリグリセロールの決定的なシグナルを比較することによって、記録された１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析した。ここでは、２．０８ｐｐｍのＨＡのＮ−アセチル（３Ｈ）のシグナルを３．００に設定した。３Ｈシグナルを３．００に設定した結果、４．６２および４．５１（２Ｈ）のアノマープロトンのシグナルは、約２．００の積分値を与えると予想され、ＨＡの３．４０ｐｐｍ（１Ｈ）のシグナルは、ＨＡの２つのモノマーのプロトンに起因して約１．００と予想された。さらに、グラフト化グリシドールシグナルの積分値は、グラフト化グリシドールの量が多いほど高くなると予想されたが、一方、ＨＡ骨格に起因するシグナルの積分値は一定のままであるはずである。表３に示されるように、このことは、３つの合成されたＧｌｙ−ＨＡ試料について実際に観察された。
表３ Ｇｌｙ−ＨＡ試料Ｓ１〜Ｓ３の関連シグナルのＮＭＲ積分値
表３ Ｇｌｙ−ＨＡ試料Ｓ１〜Ｓ３の関連シグナルのＮＭＲ積分値
グリシドール修飾ＨＡのレオロジー特性
グリシドールグラフト化の影響は、貯蔵弾性率Ｇ’および複素粘度μを測定することによって評価した。合成されたＧｌｙ−ＨＡ誘導体に徹底的な透析を施し、続いてＧｌｙ−ＨＡの濃度を２０ｍｇ／ｍｌに調整することにより、グリシドール修飾ＨＡ試料（ＨＡ ＋０．５当量、１．０当量、または２．０当量のグリシドール）を調製した。Ｇ’およびμはともに低いことが分かったが（結果は示さず）、これはＨＡ出発物質のアルカリ（ＮａＯＨ）分解の結果であると考えられる。したがって、ｐＨの変動、具体的にはｐＨを１０未満の値に下げることは、グリコシド開裂を制限する可能性が高く、そのため、グリシドール修飾ＨＡの最終特性をさらに改変する追加の選択肢を与える。
グリシドールグラフト化の影響は、貯蔵弾性率Ｇ’および複素粘度μを測定することによって評価した。合成されたＧｌｙ−ＨＡ誘導体に徹底的な透析を施し、続いてＧｌｙ−ＨＡの濃度を２０ｍｇ／ｍｌに調整することにより、グリシドール修飾ＨＡ試料（ＨＡ ＋０．５当量、１．０当量、または２．０当量のグリシドール）を調製した。Ｇ’およびμはともに低いことが分かったが（結果は示さず）、これはＨＡ出発物質のアルカリ（ＮａＯＨ）分解の結果であると考えられる。したがって、ｐＨの変動、具体的にはｐＨを１０未満の値に下げることは、グリコシド開裂を制限する可能性が高く、そのため、グリシドール修飾ＨＡの最終特性をさらに改変する追加の選択肢を与える。
さらに、Ｇｌｙ−ＨＡの合成に使用されるグリシドールの量が多いほど粘度値が低くなる傾向が見られた（結果は示さず）。したがって、アルカリ分解ステップのｐＨおよびグリシドールの量の変動は、特性が改善および／または微調整された皮膚充填剤の作製の最適化可能性を与える。
グリシドール修飾ＨＡの水結合能
グリシドール修飾ＨＡの水結合能
グリシドール修飾ＨＡおよび天然（すなわち、「フリー」、非架橋または非修飾ＨＡ）の水結合能を、Surface Measurement Systems Ltdの器具Dynamic Vapor Sorption Intrinsicを用いて動的蒸気吸着によって調べた。以下の試料を使用した：
−非修飾ＨＡ（修飾度，ＭｏＤ＝０ｍｏｌ％）および
−グリセロール修飾ＨＡ（ＭｏＤ＝１２．８ｍｏｌ％）
−非修飾ＨＡ（修飾度，ＭｏＤ＝０ｍｏｌ％）および
−グリセロール修飾ＨＡ（ＭｏＤ＝１２．８ｍｏｌ％）
試料を室温で真空下で一晩乾燥させた。水蒸気吸着挙動を測定するために、試料を次に一定温度（２５℃）で相対湿度を増加させながら大気に曝した。相対湿度は、５％の段階で０％から９５％に増加させた。各段階で、一定値に達した後に試料重量の増加を測定した。両方の試料を二重に測定し、平均値を分析に使用した。測定中の試料重量の増加は、大気からの水の取り込みを示す。
グリセロール修飾ヒアルロン酸は、高い相対湿度で天然ＨＡよりも多くの水（＞８５％；相対湿度９０％で約５〜１０％多い、相対湿度９５％で約１５〜２０％）を取り込むことが分かった。したがって、グリセロールによる修飾は、ヒアルロン酸が水に結合する能力を増加させる。
ＨＡ系ゲルＡ〜Ｄのレオロジー特性
ＨＡ系ゲルＡ〜Ｄのレオロジー特性
ＨＡ系ヒドロゲルのレオロジー特性に対するグリシドール修飾ＨＡの添加の影響に関して、４つの異なるゲル（上記のゲルＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）を試験した。結果を表４に示す。
表４ ＨＡ系ヒドロゲルＡ〜Ｄのレオロジー特性
表４ ＨＡ系ヒドロゲルＡ〜Ｄのレオロジー特性
結果は、ＢＤＤＥおよび／またはグリシドールで処理されたＨＡによって付与されたＨＡ系ゲルのレオロジー特性の差異を実証する。ゲルＣによって例示される標準的なＢＤＤＥ架橋ＨＡゲルは、典型的な皮膚充填剤特性を有するヒドロゲルをもたらす。ゲルＢの調製における架橋反応中のグリシドールの存在は、架橋プロセスを妨害し、そのためゲルを著しく「弱くする」。
連続反応におけるＢＤＤＥ架橋ＨＡのグリシドールによるさらなる処理は、Ｇ’値の増加によって示されるように、リフティング能力に関して「より強い」ゲルをもたらす（ゲルＡ参照）。しかしながら、ＢＤＤＥはグリシドールおよび／またはＨＡと反応する能力を有するので、ゲルＡの場合のグリシドールおよびＢＤＤＥの競合的存在は、不定の結果をもたらす。したがって、望ましくない不定のネットワークが形成され、これは本質的に再現性がなく、そのためロバストな生産プロセスを確立することが不可能になる。
本発明のゲルＤの場合のように、（予備形成された）標準的なＢＤＤＥ架橋ヒドロゲルにグリシドール修飾ＨＡ誘導体を混合すると、１７．１Ｎの減少した注射力によって示されるように、望ましい潤滑効果がもたらされ、標準的なＢＤＤＥ架橋ＨＡゲル（ゲルＣ参照）と同様の十分な複素粘度がもたらされる。
ｃＨＡ／Ｇｌｙ−ＨＡおよびｃＨＡ／フリーＨＡヒドロゲルの注射力、貯蔵弾性率、および損失正接に関する比較
ｃＨＡ／Ｇｌｙ−ＨＡおよびｃＨＡ／フリーＨＡヒドロゲルの注射力、貯蔵弾性率、および損失正接に関する比較
本実施例の目的は、架橋ＨＡ系ゲル製剤中で潤滑剤としてフリーＨＡ（非架橋ＨＡ）の代わりとなる非架橋グリセロール修飾ＨＡ（Ｇｌｙ−ＨＡ）の能力を評価することであった。この点で、注射力（ＩＦ）、貯蔵弾性率（Ｇ’）、および損失正接（ｔａｎδ＝Ｇ’’／Ｇ’）を評価した。
以下の試料を測定した：
−ＢＤＤＥ架橋ＨＡヒドロゲル（「マトリックス」；ＨＡのＭｗ＝２．８ＭＤａ）−潤滑相なし、
−５％フリーＨＡ（Ｍｗ＝１．５ＭＤａ）潤滑相を有する「マトリックス」、
−２％（ｗ／ｗ）Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相を有する「マトリックス」、
−５％（ｗ／ｗ）Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相を有する「マトリックス」、
−８％（ｗ／ｗ）Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相を有する「マトリックス」、
ここで、Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相は、上に概説した手順に従って調製した（Ｍｗ＝２．８８ＭＤａ、修飾度（ＭｏＤ）：１１．８，固有粘度：１．９ｍ３／ｋｇ，複素粘度（１ＨｚでＨ２Ｏ中２０ｍｇ／ｍｌ）：２８Ｐａ・ｓ）。
−ＢＤＤＥ架橋ＨＡヒドロゲル（「マトリックス」；ＨＡのＭｗ＝２．８ＭＤａ）−潤滑相なし、
−５％フリーＨＡ（Ｍｗ＝１．５ＭＤａ）潤滑相を有する「マトリックス」、
−２％（ｗ／ｗ）Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相を有する「マトリックス」、
−５％（ｗ／ｗ）Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相を有する「マトリックス」、
−８％（ｗ／ｗ）Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相を有する「マトリックス」、
ここで、Ｇｌｙ−ＨＡ潤滑相は、上に概説した手順に従って調製した（Ｍｗ＝２．８８ＭＤａ、修飾度（ＭｏＤ）：１１．８，固有粘度：１．９ｍ３／ｋｇ，複素粘度（１ＨｚでＨ２Ｏ中２０ｍｇ／ｍｌ）：２８Ｐａ・ｓ）。
注射力およびレオロジー測定の結果を表５に示す。示されているように、潤滑相（「Ｌｕｂ」）を有しない純粋なマトリックスについての注射力（ＩＦ）は、潤滑相を有するマトリックスについて観察されるものよりもはるかに高い。さらに、５％（ｗ／ｗ）でのフリーＨＡおよびＧｌｙ−ＨＡについても、同じ低い注射力、すなわち同じ潤滑効果が観察された。２％（ｗ／ｗ）のＧｌｙ−ＨＡを使用した場合、注射力は幾分増加したが、８％（ｗ／ｗ）のＧｌｙ−ＨＡは注射力のわずかな減少をもたらした。したがって、マトリックス中のＧｌｙ−ＨＡの含有量と注射力（または、潤滑効果）との間には逆の線形相関が存在するようである。
表５ ｃＨＡ系ゲルの機械的特性およびレオロジー特性に関するフリーＨＡおよびＧｌｙ−ＨＡの比較
表５ ｃＨＡ系ゲルの機械的特性およびレオロジー特性に関するフリーＨＡおよびＧｌｙ−ＨＡの比較
表５からさらに分かるように、フリーＨＡのように、Ｇｌｙ−ＨＡは、貯蔵弾性率（または弾性係数）Ｇ’の比較的低い減少のみをもたらす。実際、５％（ｗ／ｗ）では、Ｇ’はフリーＨＡおよびＧｌｙ−ＨＡについて本質的に同一である。さらに、５％Ｇｌｙ−ＨＡの添加は、損失正接（ｔａｎδ）の比較的小さい増加をもたらした。フリーＨＡおよびＧｌｙ−ＨＡの場合、ｔａｎδの増加は同一であることが分かった。
これらの結果は、潤滑剤としての意図された使用に関して、フリーＨＡと比較したＧｌｙ−ＨＡの同等性を実証する。したがって、Ｇｌｙ−ＨＡによって付与される機械的および物理的特性は、フリーＨＡによって付与されるものに匹敵するが、Ｇｌｙ−ＨＡは、ＨＡ骨格にグラフト化されたそのポリグリセロール構造に起因して、優れた水結合親和性をさらに与える。
グリシドール修飾ＨＡおよびグリシドール修飾ＨＡを含むＨＡ系ゲルの酵素分解
グリシドール修飾ＨＡおよびグリシドール修飾ＨＡを含むＨＡ系ゲルの酵素分解
グリシドール修飾ＨＡ（Ｇｌｙ−ＨＡ）の酵素分解の可能性およびＧｌｙ−ＨＡを含有するＨＡ充填製剤の潤滑相としての可能性を、非修飾（または「フリー」）ＨＡおよび潤滑相としてのフリーＨＡ（または「天然ＨＡ」）を含有するＨＡ充填製剤と比較して調べた。以下の試料を使用した：
−グリセロール修飾ＨＡ（Ｍｗ＝１．７ＭＤａ；ＭｏＤ：１５ｍｏｌ％）；０．９％ＮａＣｌ溶液中２０ｍｇ／ｍｌ
−フリーＨＡ（Ｍｗ＝１．３ＭＤａ；ＭｏＤ：０ｍｏｌ％）；０．９％ＮａＣｌ溶液中２０ｍｇ／ｍｌ
−ｃＨＡ／ＧｍＨＡゲル：非架橋グリセロール修飾ＨＡ潤滑相を有するＢＤＤＥ架橋ＨＡ
−ｃＨＡ／フリーＨＡゲル：非架橋グリセロール修飾ＨＡ潤滑相を有するＢＤＤＥ架橋ＨＡ
−グリセロール修飾ＨＡ（Ｍｗ＝１．７ＭＤａ；ＭｏＤ：１５ｍｏｌ％）；０．９％ＮａＣｌ溶液中２０ｍｇ／ｍｌ
−フリーＨＡ（Ｍｗ＝１．３ＭＤａ；ＭｏＤ：０ｍｏｌ％）；０．９％ＮａＣｌ溶液中２０ｍｇ／ｍｌ
−ｃＨＡ／ＧｍＨＡゲル：非架橋グリセロール修飾ＨＡ潤滑相を有するＢＤＤＥ架橋ＨＡ
−ｃＨＡ／フリーＨＡゲル：非架橋グリセロール修飾ＨＡ潤滑相を有するＢＤＤＥ架橋ＨＡ
貯蔵弾性率Ｇ’を測定することによって評価されるヒドロゲルの硬性を、経時的な消化プロセスをモニタリングするために使用する。酵素分解は、ＨＡ中の１，４−グリコシド結合の加水分解を触媒するヒアルロニダーゼによって引き起こされる。実験は、Anton Paar MCR 302 Rotational Rheometer（変形０．１％、温度３６℃、周波数１．０Ｈｚ）を用いて行った。５００ｍｇのヒドロゲルを、１５０μＬの注射用水に溶解した５０Ｕヒアルロニダーゼで消化した。測定を二重に行い、平均値を分析のために報告する。
驚くべきことに、Ｇｌｙ−ＨＡの酵素分解は、類似の分子量を有する天然のＨＡの酵素分解に匹敵することが分かった（結果は示さず）。同様に、潤滑相としての天然またはＧｌｙ−ＨＡを有するＢＤＤＥ架橋ＨＡの２つのゲル製剤は、同様の酵素分解挙動を示す。したがって、天然のヒアルロン酸と同じ時間枠内で、グリセロール修飾ＨＡの酵素分解が可能である。
潤滑剤としてグリセロール修飾ＨＡを含有するＨＡ系ゲル製剤の熱安定性
潤滑剤としてグリセロール修飾ＨＡを含有するＨＡ系ゲル製剤の熱安定性
架橋ＨＡ（ｃＨＡ）製剤の安定性に対する非架橋（または「フリー」）ＨＡと比較した潤滑相としてのグリセロール修飾ＨＡ（「Ｇｌｙ−ＨＡ」）の影響を調べるために、ゲルの滅菌前後のレオロジーデータおよび４０℃（１および３ヶ月）での安定性試験からのデータを評価した。レオロジー測定は、Anton Paar MCR 302 Rotational Rheometerを用いて行った。貯蔵弾性率Ｇ’は、０．１％の変形および１Ｈｚの周波数を用いて２５℃で二重に測定した。以下の試料を調べた：
−ｃＨＡ／フリーＨＡ：１．８０５％（ｗ／ｗ）のＢＤＤＥ架橋ＨＡおよび０．０９５％（ｗ／ｗ）の非架橋ＨＡ（バッチ１、２、および３）、ならびに
−ｃＨＡ／フリーＧｌｙ−ＨＡ：１．８０５％（ｗ／ｗ）のＢＤＤＥ架橋ＨＡおよび０．０９５％（ｗ／ｗ）の非架橋Ｇｌｙ−ＨＡ）
−ｃＨＡ／フリーＨＡ：１．８０５％（ｗ／ｗ）のＢＤＤＥ架橋ＨＡおよび０．０９５％（ｗ／ｗ）の非架橋ＨＡ（バッチ１、２、および３）、ならびに
−ｃＨＡ／フリーＧｌｙ−ＨＡ：１．８０５％（ｗ／ｗ）のＢＤＤＥ架橋ＨＡおよび０．０９５％（ｗ／ｗ）の非架橋Ｇｌｙ−ＨＡ）
滅菌プロセス（１２７℃、６．５分）後の貯蔵弾性率Ｇ’の低下は、約５０％であり、両試験製剤について同様であることが分かった（表５参照）。同様に、１および３ヶ月の安定性試験により、Ｇ’も同様に低下した。要約すると、得られたデータは、グリセロール修飾潤滑相が、製剤の安定性に対してフリーＨＡと本質的に同じ有益な効果を発揮することを示している（表６参照）。
表６ 非架橋ＨＡまたは非架橋Ｇｌｙ−ＨＡを有するＨＡ系ヒドロゲルのレオロジー特性
表６ 非架橋ＨＡまたは非架橋Ｇｌｙ−ＨＡを有するＨＡ系ヒドロゲルのレオロジー特性
上記の実験結果は、従来のＢＤＤＥ架橋ＨＡゲルにグリシドール修飾ヒアルロン酸誘導体を添加することが、優れた物理的、機械的、およびレオロジー的特性を有する新規の皮膚充填剤の開発のための有望なアプローチであることを示している。
Claims (13)
- ＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位の全部または一部のＣ６炭素原子の少なくとも一級ヒドロキシル基がエーテル結合グリセロール含有部分に修飾されている、非架橋グリセロール修飾ヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩。
- エーテル結合を介してＨＡのＣ６炭素原子に結合している前記グリセロール含有部分が、単一グリセロール残基、または好ましくは樹木状超分岐ポリグリセロール構造の形態の２以上のマルチエーテル多結合グリセロール残基のポリグリセロール構造である、請求項１に記載のＨＡ誘導体。
- 平均分子量が１．０×１０４Ｄａ〜４．０×１０６ＤａであるＨＡまたはその塩であり、かつ／または、前記グリセロール含有部分が、ＨＡのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位のＣ６炭素原子に、前記誘導体がＨＡの１００の繰り返し二糖単位当り１〜１００、特に５〜５０の前記グリセロール含有部分を含んでなるような量で、結合している、請求項１または２に記載のＨＡ誘導体。
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩の製造方法であって、
（ａ）アルカリ性水溶液中でＨＡを可溶化して可溶化ＨＡを得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の可溶化ＨＡにグリシドールを添加するステップと、
（ｃ）グリシドールとＨＡを反応させてグリセロール修飾ＨＡ誘導体を得るステップと、
（ｄ）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を単離するステップ。
を含んでなる、前記方法。 - ステップ（ｄ）が、以下のサブステップ：
（ｄ１）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を含んでなるステップ（ｃ）から得られた反応混合物を中和するサブステップと、
（ｄ２）グリセロール修飾ＨＡ誘導体を中和した反応混合物から単離して、精製形態のグリセロール修飾ＨＡ誘導体またはその塩を得るサブステップと、
を含んでなる、請求項４に記載の方法。 - 皮膚充填剤組成物を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩の使用。
- 架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）またはその塩ならびに請求項１〜３のいずれか一項に記載のＨＡ誘導体またはその塩を含んでなる皮膚充填剤組成物。
- 架橋ＨＡが重量／体積で０．１％〜４．０％の濃度で存在し、かつ／またはＨＡ誘導体が体積／体積で０．１％〜３０．０％の濃度で存在する、請求項７に記載の皮膚充填剤組成物。
- 前記架橋ＨＡが、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）で架橋されている、請求項７または８に記載の皮膚充填剤組成物。
- 麻酔剤、ポリオール、ビタミン、アミノ酸、金属、酸化防止剤、ヒドロキシアパタイト粒子、および無機塩からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含んでなる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の皮膚充填剤組成物。
- リドカインなどの局所麻酔剤を含む請求項１０に記載の皮膚充填剤組成物。
- 請求項７〜１１のいずれか一項に記載の皮膚充填剤組成物の製造方法であって、
（ｉ）請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体またはその塩を製造するステップと、
（ｉｉ）架橋ＨＡまたはその塩を製造するステップと、
（ｉｉｉ）ＨＡ誘導体またはその塩と架橋ＨＡまたはその塩とを混合して前記皮膚充填剤組成物を得るステップと、
を含んでなる、前記方法。 - 請求項７〜１１のいずれか一項に記載の皮膚充填剤組成物と、必要に応じて使用説明書とを含んでなるキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16000715 | 2016-03-24 | ||
| EP16000715.9 | 2016-03-24 | ||
| PCT/EP2017/056701 WO2017162676A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-03-21 | Modified hyaluronic acid, method for making same and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019509385A JP2019509385A (ja) | 2019-04-04 |
| JP6946323B2 true JP6946323B2 (ja) | 2021-10-06 |
Family
ID=55642206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018548401A Active JP6946323B2 (ja) | 2016-03-24 | 2017-03-21 | 修飾ヒアルロン酸、その製造方法、およびそれらの使用 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10640578B2 (ja) |
| EP (1) | EP3433284A1 (ja) |
| JP (1) | JP6946323B2 (ja) |
| KR (1) | KR102316644B1 (ja) |
| CN (1) | CN108779185B (ja) |
| AR (1) | AR107967A1 (ja) |
| AU (1) | AU2017237457B2 (ja) |
| BR (1) | BR112018068559B8 (ja) |
| CA (1) | CA3016272A1 (ja) |
| IL (1) | IL261574B2 (ja) |
| MX (1) | MX2018011053A (ja) |
| RU (1) | RU2733444C2 (ja) |
| SG (1) | SG11201807185UA (ja) |
| TW (1) | TWI727014B (ja) |
| WO (1) | WO2017162676A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201805424B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3684379A4 (en) * | 2017-09-19 | 2021-06-09 | The Hong Kong University Of Science And Technology | BIOCOMPATIBLE MATERIAL AND METHODS FOR MANUFACTURING AND USING THE SAME |
| EP3765103A1 (en) | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Porous biomaterials for tissue regeneration |
| JP2022512363A (ja) * | 2018-12-19 | 2022-02-03 | メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー | アルデヒド変性ヒアルロン酸、それを調製するための方法およびその用途 |
| BR112021012042A2 (pt) * | 2018-12-20 | 2021-09-21 | Lg Chem, Ltd. | Preenchedor com excelentes propriedades de preenchedor compreendendo hidrogel de ácido hialurônico |
| AR121176A1 (es) * | 2019-10-01 | 2022-04-27 | Biopolimeri S R L | Un éter poliglicidílico de poliglicerol hiperramificado y su uso como reticulante de polisacáridos |
| FR3111903B1 (fr) | 2020-06-24 | 2022-12-02 | Lab Vivacy | Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel |
| FR3113522A1 (fr) | 2020-08-20 | 2022-02-25 | Laboratoires Vivacy | procédé d’évaluation des caractéristiques rhéologiques d’un gel |
| TW202317214A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 德商莫茲製藥有限兩合公司 | 以絲蛋白交聯多醣及所得材料之用途 |
| IL314231A (en) | 2022-01-11 | 2024-09-01 | Wiqo S P A | New histories of hyaluronic acid as innovative fillers |
| ES2947097A1 (es) * | 2022-02-01 | 2023-08-01 | Martinez Miguel Angel Gomariz | Metodo cosmetico de rejuvenecimiento de la piel |
| FR3135399A1 (fr) | 2022-03-30 | 2023-11-17 | Laboratoires Vivacy | émulsion comprenant un hydrogel et de la graisse ou un dérivé de graisse |
| WO2024126649A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Injectable gel comprising botulinum toxin and uses thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61150844A (ja) | 1984-12-21 | 1986-07-09 | Meidensha Electric Mfg Co Ltd | 電鉄用回生インパ−タの制御方法 |
| TWI251596B (en) * | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
| FR2865737B1 (fr) | 2004-02-03 | 2006-03-31 | Anteis Sa | Gel reticule biocompatible |
| WO2006025556A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Showa Denko K.K. | Surface-modified packing material for liquid chromatography and production method thereof |
| JP5022618B2 (ja) * | 2005-04-05 | 2012-09-12 | 株式会社 資生堂 | ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸 |
| KR100849185B1 (ko) * | 2006-01-19 | 2008-07-30 | 서울산업대학교 산학협력단 | 키토산 또는 히알루론산-폴리에틸렌옥사이드 및키토산-히알루론산-폴리에틸렌옥사이드를 기저로 하는하이드로젤과 이의 제조방법 |
| WO2008034176A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Ultraceuticals R & D Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide gels |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| CN101502677B (zh) * | 2008-02-04 | 2013-06-26 | 凌沛学 | 一种注射用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN101538377A (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-23 | 上海昊海生物科技有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
| US8357795B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| US20100261893A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Scivision Biotech Inc. | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| US9371402B2 (en) * | 2009-04-09 | 2016-06-21 | Scivision Biotech Inc. | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| FR2945949B1 (fr) | 2009-05-26 | 2011-05-13 | Anteis Sa | Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme. |
| KR101551681B1 (ko) * | 2009-07-30 | 2015-09-09 | 카르빌란 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 히알루론산 폴리머 조성물 및 관련방법 |
| WO2011102462A1 (ja) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | キユーピー株式会社 | 修飾ヒアルロン酸および／またはその塩、ならびにその製造方法およびこれを含む化粧料 |
| EP2605746A2 (en) * | 2010-08-19 | 2013-06-26 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Filler composition comprising beta-glucans |
| RU2496793C1 (ru) * | 2012-06-14 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана |
| JP6174690B2 (ja) | 2012-06-15 | 2017-08-02 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン | ヒアルロン酸に基づく組成物の調製方法 |
| US20140275340A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lake Region Manufacturing, Inc. d/b/a Lake Region Medical | Modified hyaluronate hydrophilic compositions, coatings and methods |
| FR3006689A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Benedicte Vincente Tauzin | Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu |
| AR099900A1 (es) * | 2014-04-01 | 2016-08-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso |
| CN104194008B (zh) * | 2014-08-08 | 2017-09-15 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶微粒及其制备方法 |
-
2017
- 2017-03-10 TW TW106107945A patent/TWI727014B/zh active
- 2017-03-21 JP JP2018548401A patent/JP6946323B2/ja active Active
- 2017-03-21 MX MX2018011053A patent/MX2018011053A/es unknown
- 2017-03-21 KR KR1020187026925A patent/KR102316644B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-21 SG SG11201807185UA patent/SG11201807185UA/en unknown
- 2017-03-21 BR BR112018068559A patent/BR112018068559B8/pt active IP Right Grant
- 2017-03-21 AU AU2017237457A patent/AU2017237457B2/en active Active
- 2017-03-21 US US16/087,248 patent/US10640578B2/en active Active
- 2017-03-21 EP EP17710992.3A patent/EP3433284A1/en active Pending
- 2017-03-21 CN CN201780018177.6A patent/CN108779185B/zh active Active
- 2017-03-21 RU RU2018129659A patent/RU2733444C2/ru active
- 2017-03-21 WO PCT/EP2017/056701 patent/WO2017162676A1/en active Application Filing
- 2017-03-21 CA CA3016272A patent/CA3016272A1/en active Pending
- 2017-03-21 IL IL261574A patent/IL261574B2/en unknown
- 2017-03-23 AR ARP170100730A patent/AR107967A1/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-14 ZA ZA2018/05424A patent/ZA201805424B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI727014B (zh) | 2021-05-11 |
| IL261574B2 (en) | 2024-03-01 |
| KR20180127983A (ko) | 2018-11-30 |
| TW201805008A (zh) | 2018-02-16 |
| CN108779185B (zh) | 2021-09-17 |
| CN108779185A (zh) | 2018-11-09 |
| MX2018011053A (es) | 2019-03-28 |
| RU2018129659A3 (ja) | 2020-05-27 |
| RU2018129659A (ru) | 2020-04-24 |
| KR102316644B1 (ko) | 2021-10-26 |
| IL261574B1 (en) | 2023-11-01 |
| US10640578B2 (en) | 2020-05-05 |
| EP3433284A1 (en) | 2019-01-30 |
| ZA201805424B (en) | 2019-04-24 |
| RU2733444C2 (ru) | 2020-10-01 |
| AU2017237457B2 (en) | 2021-04-08 |
| BR112018068559B8 (pt) | 2022-11-01 |
| AU2017237457A1 (en) | 2018-09-06 |
| US20190100605A1 (en) | 2019-04-04 |
| BR112018068559B1 (pt) | 2022-09-20 |
| IL261574A (en) | 2018-10-31 |
| SG11201807185UA (en) | 2018-09-27 |
| BR112018068559A2 (pt) | 2019-04-16 |
| AR107967A1 (es) | 2018-07-04 |
| WO2017162676A1 (en) | 2017-09-28 |
| JP2019509385A (ja) | 2019-04-04 |
| CA3016272A1 (en) | 2017-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6946323B2 (ja) | 修飾ヒアルロン酸、その製造方法、およびそれらの使用 | |
| JP6749993B2 (ja) | 抗酸化物質を含む皮膚充填剤組成物 | |
| EP3538066B1 (en) | Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with citric acid, method for making same and uses thereof | |
| US20120071437A1 (en) | Tunable crosslinked polysaccharide compositions | |
| US20110077737A1 (en) | Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions | |
| AU2019407867A1 (en) | Aldehyde-modified hyaluronic acid, method for preparing same and applications thereof | |
| US20190269582A1 (en) | Method for preparing hyaluronic acid dermal fillers, dermal fillers obtained thereby and their use | |
| EP3316921B1 (en) | Method for producing crosslinked hyaluronic acid | |
| US20240307590A1 (en) | Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with polyethylene glycol diglycidyl ether, method for making same and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191227 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201002 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210104 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210107 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210129 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210430 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210514 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210728 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210903 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210915 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6946323 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |