TW201805008A - 修飾透明質酸與其製造方法及其用途 - Google Patents
修飾透明質酸與其製造方法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201805008A TW201805008A TW106107945A TW106107945A TW201805008A TW 201805008 A TW201805008 A TW 201805008A TW 106107945 A TW106107945 A TW 106107945A TW 106107945 A TW106107945 A TW 106107945A TW 201805008 A TW201805008 A TW 201805008A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- glycerol
- composition
- derivative
- modified
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 362
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 255
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 251
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 229920000223 polyglycerol Chemical group 0.000 claims description 25
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 claims description 4
- 206010068737 Facial asymmetry Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003796 beauty Effects 0.000 claims description 3
- 210000000033 corpus adiposum buccae Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 abstract description 32
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 77
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 50
- -1 glycerol modified hyaluronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 22
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical group OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical group OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 5
- 102000009066 Hyaluronoglucosaminidase Human genes 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Chemical group CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Chemical group 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- GJKFYRPLSHDATG-KQTDWGMTSA-N 1-[(4R,5S,6R)-3,3-diamino-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethanone Chemical group NC1(C(O)(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO)C(C)=O)N GJKFYRPLSHDATG-KQTDWGMTSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AUYJUAQYRWEVQH-IANFNVNHSA-N 2-amino-1-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethanone Chemical group NCC(=O)C1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N AUYJUAQYRWEVQH-IANFNVNHSA-N 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Chemical group 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 2
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Chemical group 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl]piperidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-[6-(3-methylbutoxy)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(OCCC(C)C)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710106625 Chondroitinase-AC Proteins 0.000 description 1
- NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N Cocaethylene Chemical group O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N Ecgonine Natural products C1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N N-phenylcarbamic acid [2-[anilino(oxo)methoxy]-3-(1-piperidinyl)propyl] ester Chemical compound C1CCCCN1CC(OC(=O)NC=1C=CC=CC=1)COC(=O)NC1=CC=CC=C1 YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N Stovaine Chemical compound CN(C)CC(C)(CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N [(4r,6s)-2,2,6-trimethylpiperidin-4-yl] benzoate Chemical compound C1C(C)(C)N[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- RFPVXZWXDPIKSD-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylamino)-4-methylpentyl] 4-aminobenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCN(CC)C(CC(C)C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 RFPVXZWXDPIKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229950008211 ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 229950009452 amolanone Drugs 0.000 description 1
- HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N amolanone Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C1(CCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000806 amylocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012653 anionic ring-opening polymerization Methods 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid [2-methyl-2-(propylamino)propyl] ester Chemical compound CCCNC(C)(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N betoxycaine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)C=C1N CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005028 betoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001290 butanilicaine Drugs 0.000 description 1
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009376 butethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002463 butoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000008278 cosmetic cream Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N cyclomethycaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1CCCCC1 YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004741 cyclomethycaine Drugs 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N d-Pseudoekgonin Natural products C1C(O)C(C(O)=O)C2CCC1N2C PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002228 diperodon Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950008467 euprocin Drugs 0.000 description 1
- DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N fenalcomine Chemical compound C1=CC(C(O)CC)=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009129 fenalcomine Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229950003548 levoxadrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007594 meprylcaine Drugs 0.000 description 1
- 229950004316 metabutoxycaine Drugs 0.000 description 1
- LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N metabutoxycaine Chemical compound CCCCOC1=C(N)C=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N myrtecaine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000739 myrtecaine Drugs 0.000 description 1
- 229950009121 naepaine Drugs 0.000 description 1
- UYXHCVFXDBNRQW-UHFFFAOYSA-N naepaine Chemical compound CCCCCNCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 UYXHCVFXDBNRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009333 octacaine Drugs 0.000 description 1
- HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N octacaine Chemical compound CCN(CC)C(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000986 oxetacaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960003899 parethoxycaine Drugs 0.000 description 1
- OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N parethoxycaine Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950001038 piridocaine Drugs 0.000 description 1
- BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N piridocaine Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)OCCC1NCCCC1 BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002557 polyglycidol polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950008865 propanocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 description 1
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003255 propoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N pyrrocaine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000332 pyrrocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000037075 skin appearance Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 230000036548 skin texture Effects 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N tolycaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C(=O)OC UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006609 tolycaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000000196 viscometry Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 235000019159 vitamin B9 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011727 vitamin B9 Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960003434 xenysalate Drugs 0.000 description 1
- HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N xenysalate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N zolamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=NC=CS1 KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006211 zolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明係有關於一種修飾透明質酸與其製造方法，特別是關於一種將縮水甘油接枝至透明質酸上而製備之(聚)甘油修飾透明質酸衍生物。本發明亦有關於一種使用透明質酸衍生物以製備一皮膚填充物之組合物，一種水凝膠包括交聯的透明質酸以及(聚)甘油修飾之透明質酸衍生物，和一種製備此水凝膠之方法。再者，本發明亦關於使用此水凝膠做為一美容和/或美觀用之產品，特別是做為組織填充、取代和/或增量之一皮膚填充物。
Description
本發明是有關於一種修飾透明質酸(a modified hyaluronic acid (HA))及其製造方法，特別是接枝縮水甘油而製備的一(聚)甘油修飾透明質酸衍生物((poly)glycerol-modified HA derivative)。本發明亦關於使用透明質酸衍生物以製備一皮膚填充物之組合物(dermal filler composition)，使用包括交聯之透明質酸和(聚)甘油修飾透明質酸衍生物之一水凝膠(hydrogel)，以及一種製備所述水凝膠的方法。此外，本發明亦關於使用此水凝膠作為一美容和/或美觀用品，特別是關於作為組織填充、取代和/或增量(augmenting)用之一種皮膚填充物的用途。
透明質酸(Hyaluronic acid，HA)是一種天然存在且非免疫原性的糖胺聚醣(glycosaminoglycan)，由N-乙醯基-D-葡萄糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)和D-葡萄醣醛酸(D-glucuronic acid)連接的重複單元([α-1,4-D-葡萄醣醛酸-β-1,3-N-乙醯基-D-葡萄糖胺]n
)所組成。由於其具有高的持水能力(water-binding capacity)和獨特的黏彈性(viscoelastic properties)，HA用於許多應用中，例如於治療中(例如，作為關節炎中關節液的補充或作為傷口癒合的促進劑)以及美容用途中，用以藥物傳遞和組織工程。
近年來，HA已經越來越大量地用來做為皮膚填充物，因為它們提供了以前只能通過手術實現的美觀上之改進(aesthetic improvements)，而且可以通過較低的成本和更方便安全的方式來完成。今日，HA是歐洲和美國使用最廣泛的可降解的皮膚填充材料(degradable dermal filler material)。由於HA可被身體快速降解和再吸收，所以HA通常被交聯以將體內停留時間(in vivo residence time)增加到約6-18個月。交聯可以通過許多方式進行，包括以二環氧基(diepoxy)、碳二亞胺介導的(carbodiimide-mediated)、醛(aldehyde)和二乙烯基砜(divinyl sulfone)交聯，與1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether，BDDE)，是”黃金標準”(golden standard)。
基於交聯透明質酸的皮膚填充物可用於恢復面部體積，創造年輕的面部輪廓，增加唇部和臉頰的體積，填充褶皺和皺紋，平滑並減少細紋、皺紋和褶皺的外觀(例如法令紋、皺眉紋、木偶紋和線木偶線和頰部連合)等。此美容/美觀治療是在非手術設置中進行的，並且隨著時間的推移，其效用隨著透明質酸被身體吸收而消退。
在本領域中進一步已知的是，根據其特定用途而可用許多不同的方式修飾HA去改變HA基底填充物(HA-based fillers)的機械和/或化學性質。化學修飾(Chemical modifications)也可用於製備能夠在體內聚合(vivo polymerization)的HA衍生物，這些衍生物例如是自發性地生成或是有諸如UV光或熱的外部觸發劑(external trigger)存在下生成。可以修飾的HA的三個官能基團是伯醇羥基和仲醇羥基(primary and secondary hydroxyl groups)，葡萄醣醛酸碳酸基和N-乙醯基(之後脫氨基)。與傳統的BDDE交聯HA凝膠相比，其性質主要受到HA含量和交聯度所控制，HA的化學修飾可延伸並改善其物理特性，從而產生了新的自由度（例如，化學修飾的HA相較於傳統HA具有，高粘度對低粘度，或是單相/凝聚的(monophasic/cohesive)對雙相/顆粒的(biphasic/particulate)之特性比較）。
專利US 2010/0035838 A1揭露一種組合的交聯的方法，其中HA是在BDDE交聯劑(cross-linking agent)和縮水甘油(glycidol)作為遮蔽劑(masking agent)的存在下反應，以製備在生理條件下具有抗酶促降解(enzymatic degradation)特性的一交聯HA凝膠(a cross-linked HA gel)。由於這兩種環氧化物化合物(即BDDE和縮水甘油)是在交聯過程期間存在，此過程導致一未定義的聚合物網絡(undefined polymer network)。
專利WO 2014/152632 A1揭露一種HA基底之組合物(a HA-based composition)，適合用以作為一親水性醫療裝置之塗層。該組合物是HA和一修飾縮水甘油氨基甲酸叔丁酯之環氧化物結構(a modified glycidol carbamate (GC) epoxide structure)的反應產物。
專利JP 5022618 B2 揭露一種羥烷基化HA(hydroxyalkylated HA)具有化學通式如下：
其中R1至R6為氫或是醚鍵結之羥烷基，但是並非全部的R1至R6是氫，R7是氫或一鹼金屬，n為1-10,000之整數，其中羥烷基較佳地為2-羥基丙基(2-hydroxypropyl group)、2-羥基丁基(2-hydroxybutyl group)和2,3-二羥基丙基(2,3-dihydroxypropyl group)之中的一或多者。羥烷基化HA具有皮膚保濕效果，可作為一種保濕劑(humectant)，例如美容霜的局部製劑和保濕霜(topical formulations and moisturizers)。
再者，已有研究提出通過結合各種物質，例如可發揮皮膚健康的促進作用的維他命，多元醇，礦物鹽及其類似物等，而賦予皮膚填充物額外的好處。例如，專利US 2012/0108674 A1描述了一種具有特定的流變學性質的無菌交聯HA水凝膠，其允許在一段長時間內延遲釋放甘油。然而，對於延長甘油的連續釋放，仍有改進的空間。
雖然目前已有多種具不同物理和化學特性的皮膚填充物可取得，具有改善特性的新的皮膚填充物仍然持續受到關注。理想的皮膚填充物應該是耐受性良好的，具有越少的副作用越好，並且可提供一合理的長效持久性(壽命)，一種有效的豐盈能力(an effective volumizing capacity)和易於注射的特性。另外，皮膚填充物希望還能提供額外的益處，例如可摻入局部麻醉劑以改善患者的舒適度，或摻入維他命、多元醇、礦物鹽和類似物。HA基底的皮膚填充物提供了許多符合需求的特性。HA不具有抗原性(antigenicity)，表現出優異的耐受性，並且當交聯時具有良好的抬升能力(lifting capacity)以及可穩定地留在體內一段長的時間。
然而，HA基底之凝膠往往難以注射，因為通過細針注射HA皮膚填充物所需要的擠出力(extrusion forces)過高。因此，滅菌前，一潤滑相(lubrication phase)例如自由的(未交聯的)HA，通常會與交聯的HA相混合，以降低擠出力。再者，HA填充物並不總是具有性質上所需求的最佳平衡，例如於一給定的應用中，壽命、抬升能力和易於注射性的最佳平衡。此外，合併(摻入)其它物質可能會劣化皮膚填充物凝膠產物的物理/化學特性，和/或可能不提供所期望的效果，或只短暫地造成影響。
發明目的
鑑於上述，本發明的目的是提供一種改進的皮膚填充物(dermal filler)，其不僅可呈現長期的體內持久性(long-lasting in vivo persistence)和高度的抬升能力(high lifting capacity)，還可提供易於注射和額外的優點。
上述目的是通過提供一種甘油修飾的透明質酸衍生物(glycerol-modified HA derivative)及其用於一皮膚填充物之組合物(a dermal filler composition)而達成，其包括交聯HA和所述甘油修飾的未交聯之HA作為"經修飾的潤滑相"(modified lubrication phase)。這種新型的HA基底皮膚填充物(HA-based dermal filler)係提供了良好的壽命和改進的流變性質，而導致一可增加體積之優異能力但同時仍然易於注射的。再者，所述HA基底皮膚填充物係提供了甘油分子可緩慢且連續釋放的額外益處，致使甘油可以長期的補充皮膚。
根據第一方面，本發明提供一種甘油修飾之HA衍生物或其鹽類，其HA的所有或部分的氨基乙醯基-D-葡糖胺單元(N
-acetyl-D-glucosamine units)之C6碳原子上的至少伯醇羥基(primary hydroxyl group)被改質成醚鍵結的含甘油部分(ether-bonded glycerol-containing moieties)。特別是，醚鍵結的含甘油部分為樹枝狀超支化聚缩水甘油醚部分(dendrimetric hyperbranched polyglycerol moieties)形態的聚甘油結構(polyglycerol structure)。
根據第二方面，本發明提供一種製造一HA衍生物(HA derivative)或其鹽類之方法，包括步驟如下：
(a) 將HA溶解在一鹼性水溶液中以獲得溶解的HA；
(b) 加入縮水甘油(glycidol)至步驟(a)之溶解的HA；
(c) 使縮水甘油和HA反應得到一甘油修飾之HA衍生物(glycerol-modified HA derivative)；以及
(d) 純化該甘油修飾之HA衍生物。
純化步驟(d)係可使製備之甘油修飾HA衍生物在一純化狀態而適合進一步的使用。此步驟一般包括一中和步驟(neutralization step)和一分離步驟(isolation step)，以自步驟(c)所得到之反應混合物而分離/純化甘油修飾HA衍生物。
根據第三方面，本發明係提供由本發明之製造一HA衍生物或其鹽類的方法，而製得之一種HA衍生物或其鹽類。
所獲得的接枝（聚）甘油HA衍生物是高度親水性的(highly hydrophilic)，且由於（聚）甘油部分會再生物體內降解成内源代谢的甘油然後在肝臟中被代謝，因此被認為是安全的。並不影響HA原先優異的安全性。
根據第四方面，本發明提供一種本發明之HA衍生物或其鹽類之使用，以製備一皮膚填充物之組合物(dermal filler composition)。較佳地，HA衍生物或其鹽類係以未交聯形態，特別是一溶液狀態，添加至一預先形成之交聯的HA凝膠，特別是一BDDE交聯的HA凝膠，以得到一皮膚填充物之材料，相較於交聯的HA凝膠，本發明所得到之皮膚填充物材料具有性質變化。因此，HA衍生物或其鹽類可如一”經修飾的潤滑相”(modified lubrication phase)的作用。
根據第五方面，本發明提供一種皮膚填充物之組合物，包括交聯的HA或其鹽類和本發明之一HA衍生物或其鹽類。
根據第六方面，本發明提供一種製備根據本發明之一皮膚填充物之組合物的方法，包括步驟：
(i)提供如本發明之一縮水甘油修飾之HA衍生物或其鹽類；
(ii)提供一交聯的HA；
(iii)結合HA衍生物與交聯的HA，以獲得該皮膚填充物之組合物。
根據第七方面，本發明提供一種套組(kit)，包括如本發明之一皮膚填充物之組合物，其包括交聯HA或其鹽類以及一HA衍生物或其鹽類，以及選擇性地(optionally)包括使用說明(instructions for use)。
根據第八方面，本發明提供一種皮膚填充物之組合物於美容應用(cosmetic applications)之用途。美容應用包括，但不限制是，面部線條、面部皺紋、皺眉紋(glabellar lines)、法令紋(nasolabial folds)、雙下巴(chin folds)、木偶紋(marionette lines)、頰部連合(buccal commissures)、唇周皺紋(peri-lip wrinkles)、魚尾紋(crow’s feet)、眉毛的皮下支撐(subdermal support of the brows)、顴頰脂肪墊(malar and buccal fat pads)、淚溝(tear troughs)、鼻子、嘴唇、臉頰、口周區域(perioral region)、眶下區域(infraorbital region)、面部不對稱、下顎和下巴等之美容處理。
根據第九方面，本發明提供一種因美容目的而取代(replacing)或填充一生物組織(biological tissue)或增加該生物組織之體積的方法，包括對有需要的受試者施打一有效量(effective amount)之本發明之皮膚填充物之組合物，其包括如文中所述之交聯HA或其鹽類，以及一HA衍生物或其鹽類。
於文中係配合所請申請專利範圍提出本發明之特別實施例。本發明之其餘實施例和其他目的、優點和特徵，從下文敘述和特舉示例中，會變得清楚明顯而有更佳的瞭解。
已經發現，透明質酸(hyaluronic acid，HA)通過縮水甘油(glycidol)的修飾可改變所得到的透明質酸衍生物的性質，並導致獨特和有趣的性質，但仍保有其已知所需特性例如它優異的粘彈性(流變)屬性以及其生物相容性(biocompatibility)和非免疫原性(non-immunogenicity)。另外，一皮膚填充物(dermal filler)包括本發明的透明質酸衍生物和交聯的透明質酸係提供了活體內一延長的持久度(a prolonged in vivo persistence)和優異的豐盈能力(volumizing capacity)，但仍然是容易通過細針進行注射的。
不受理論所束縛的，據認為，在縮水甘油接枝於HA上所得到的聚醚-多元醇結構(polyether-polyalcohol structure)帶有一重複的甘油部分(有時也稱為“聚縮水甘油結構”)，其賦予相對於至HA優異的物理特性，例如濕度、溶脹性(swelling)、黏聚性(cohesiveness)和/或水合作用(hydration)。特別是，一般相信所形成的聚醚-聚甘油結構(polyether-polyglycerol structure)為樹枝狀(dendrimeric)超支化聚甘油分子(hyperbranched polyglycerol molecule)可以類似於以下(但是，其並沒有結合到HA)所示聚甘油結構：
再者，不受理論所束縛的，一般相信聚甘油結構的體內水解降解(in vivo hydrolytic degradation of the polyglycerol structure)導致穩定或逐步釋放甘油到周圍組織中。甘油是一種內源性分子(endogenous molecule)，並對於皮膚的水合保濕、皮膚彈性和表皮屏障的修復扮演一重要角色。然而，有報導稱皮膚的甘油含量會隨著年齡的增長而降低。甘油對表皮的各種有益效果特別包括角質層(stratum corneum)的水合保濕（皮膚的最外層）、皮膚的屏障功能、皮膚的機械性質、保護皮膚對抗刺激物之刺激和加速皮膚的再生過程。
一旦釋放，甘油會從皮膚填充物注射之區域遷移至角質層，以發揮對皮膚的有益作用。換句話說，甘油修飾的HA衍生物，當注射到皮膚，其作用如同一甘油的“蓄水池”(reservoir)或“貯庫”(depot)，提供了甘油的連續長期補充（i.e.補充數週，例如至少4週和高達數月)。因此，甘油從本發明之皮膚填充物水凝膠(dermal filler hydrogel)中的甘油修飾HA衍生物逐步的體內釋放，可用於皮膚保濕、恢復表皮細胞活動、維持住皮膚的緊實(firmness)和彈性(elasticity)等機械性能(mechanical properties) 、刺激皮膚再生和/或防止皮膚老化，這是本發明之皮膚填充物組合物的主要優點和額外的好處。
本發明的另一個優點是，它提高了已知之交聯的HA基底(cHA)皮膚填充物((cHA)-based dermal fillers)的物理和/或化學性質，而不會犧牲cHA皮膚填充物現有的良好性質和效果表現，因為所述本發明之HA衍生物係在滅菌前以非交聯形式之一分離相(separate phase)加入至一cHA皮膚填充物水凝膠(預先存在的)(例如，Belotero®，Etermis®等)。因此，該方法也允許維持如習知已經建立的（例如，BDDE）交聯的HA填充物的生產步驟。此外，在一給定應用中，這種策略允許定制和/或微調一HA基底之皮膚填充物(a HA-based dermal filler)所需或所期望的性質。
在第一方面，本發明係關於甘油修飾之透明質酸(HA)衍生物或其鹽類，其透明質酸的所有或部分的氨基乙醯基-D-葡糖胺單元(N
-acetyl-D-glucosamine units)之C6碳原子上的至少伯醇羥基(primary hydroxyl group)被改質成醚鍵結的含甘油部分(ether-bonded glycerol-containing moieties)。
本揭露文中所使用的詞語"衍生物"，當與透明質酸一起使用時，係指藉由化學修飾例如醚化(etherification)或酯化(esterification)反應，而從自然之透明質酸所衍生出來的透明質酸。如文中使用，詞語"透明質酸"或"HA"意指透明質酸、透明質酸鹽(hyaluronate)和其任何鹽類，例如透明質酸鈉(sodium hyaluronate)。再者，文中使用的詞語"HA衍生物"，係欲以包括HA的任何鹽類，特別是HA衍生物之鈉鹽。
本發明的HA衍生物是"甘油修飾的"(glycerol-modified)，這是指任何共價鍵結，特別是醚鍵合(ether-bonded)，的含甘油之部分。更具體地，詞語"甘油修飾的"，如文中所使用，是指HA是由通過一醚鍵而連接到透明質酸之所有或部分的氨基乙醯基-D-葡糖胺單元(N
-acetyl-D-glucosamine units)之C6碳原子上。再者，詞語"縮水甘油修飾的"或類似詞語係具有相同含義，並於文中使用時與詞語"甘油修飾的"或類似詞語等可互換使用，除非另有說明。
如文中所表達使用的，被修飾的透明質酸之"所有或部分"(all or a part)的氨基乙醯基-D-葡糖胺單元，並非意指施加任何特別的限制，而僅僅是反映了一個事實，即化學合成可能不會產生100％所需的反應產物。換句話說，如果在C6上的OH基團只有"一部分"被修飾改質為醚鍵結的含甘油之部分(ether-bonded glycerol-containing moieties)，這意味著仍有未經歷醚化反應的OH基團，因此存在有"自由"的伯醇羥基之基團("free" primary OH groups)。
較佳地，根據本發明的甘油修飾的HA衍生物的含甘油部分(glycerol-containing moieties)，其連接到的HA的氨基乙醯基-D-葡糖胺單元之C6碳原子的含量是，該透明質酸衍生物於每100個透明質酸之重複二糖單位(per 100 repeating disaccharide unit of the HA)包括1至100，較佳的是2至50，更較佳的是5至20，並且最佳的是10至20之間。值得注意的是，在本發明的含義範圍內，這不排除HA的其它官能基團；i.e. COOH基團和其它OH等基團，特別是其它（次級）OH基團，儘管甘油修飾的程度相較而言是低得多的程度。因此，雖然根據本發明第一方面的HA衍生物是指C6醚化反應，但是也有可能的，本文未明確排除在外，是優選地將含甘油部分(glycerol-containing moieties)連結到HA之重複二糖單元的任何一個其他OH基團。然而，在本發明中，含聚甘油部分(polyglycerol-containing moiety)係，只優選地(preferably only)、僅基本上地(essentially only)或主要地(predominantly)經由一醚鍵而連接到GlcNac
的C6碳原子。
文中所使用的"含甘油部分"(glycerol-containing moiety)一詞，係指鍵結到HA的一部分，優選地或主要地經由一醚鍵而連接到透明質酸的氨基乙醯基-D-葡糖胺單元之C6碳原子上(i.e. HA-C6GlcNAc
-O-"glycerol-containing moiety")，而且可能包括、或由一單一甘油單元(single glycerol unit) (例如-O-CH2
-CHOH-CH2
-OH)、或二個或更多個醚鍵結之甘油單元(ether-bonded glycerol units)所組成。聚甘油結構(polyglycerol structure)係由前述二個或更多個甘油單元形成；特別是，當由前述五個或更多個甘油單元形成時，聚甘油結構可能或典型地具有一樹枝狀超支化聚缩水甘油醚結構(dendrimetric hyperbranched polyglycerol structure)(例如是，-O-CH2
-CHOR1
-CH2
-OR2
，其中R1
和R2
係各自獨立地為一氫原子或一分支的或線性的聚甘油部分(polyglycerol moiety)，但非R1
和R2
兩者皆為氫原子，且其中所述分支或線性的聚甘油部分例如可能包括1至50、5至30或10至20的醚化甘油單元(etherified glycerol units))。
文中所使用的"甘油單元"( glycerol unit)一詞，係指具有甘油骨架的化學基團，特別是，可能是指一個–CH2
-CHOH-CH2
OH單元("末端單元"，T)、一個–CH2
-CHOH-CH2
O–單元(線性單元，L)、一個–CH2
-CH(O–)-CH2
O–單元(分支或"樹枝狀"(dendritic)單元，D)以及上述組合，這些單元都衍生自甘油，一種三個碳和三個羥基(three carbon and three hydroxyl group)的化合物，其具有通式HOCH2
CHOHCH2
OH。因此，在“含甘油部分”僅由一個單一的甘油單元組成之情況下，該結構係為：HA-T。在“含甘油部分”由兩個甘油單元組成之情況下，該結構係為：HA-L-T，即HA-(CH2
-CHOH-CH2
O-R)，其中R=T。在“含甘油部分”由三個甘油單元組成之情況下，該結構係為：HA-L-L-T或HA-D(T)-T。
本揭露中，含甘油部分較佳地包含n個甘油單元，其中n為至少5或至少10或至少15。n的上限可根據所使用的特別合成情況而定。通常，n不超過40或30或20個甘油單元。根據本發明，一含甘油部分具有三個或更多個甘油單元，較佳地和主要地，係具有一分支的或一超支化聚甘油結構(a branched or a hyperbranched polyglycerol structure)，特別是當n等於或大於5。
本發明之透明質酸衍生物一般係自透明質酸或其鹽類衍生而來，其具有一平均分子量為1.0 x 104
Da到5.0 x 106
Da範圍之間，較佳地在1.0 x 106
Da到4.5 x 106
Da範圍之間，更較佳地在2.0 x 106
Da到4.0 x 106
Da範圍之間。HA平均分子量可能是在5.0 x 104
Da到3.0 x 106
Da範圍之間，更較佳地在1.0 x 105
Da到2.0 x 106
Da，或在3.0 x 105
Da到1.0 x 106
Da範圍之間。用來製造本發明之透明質酸衍生物的HA起始材料並沒有特別限制，而可能是，例如包括具有不同平均分子量的HA製備(HA preparations)之一混合物，例如一第一平均分子量係低於1.0 x 106
Da以及一第二平均分子量係高於1.0 x 106
Da，其中第一平均分子量和第二平均分子量之間的差異係較佳地超過0.1 x 106
Da、超過 0.5 x 106
Da、或是更超過1.0 x 106
Da。
在本發明之框架中，透明質酸(HA)聚合物的平均分子質量(average molecular mass)係優選地由通過馬克-霍溫克(Mark-Houwink)方程式的粘度測定法(viscometry)進行測定。馬克-霍溫克方程式定出了特性粘度(η)(intrinsic viscosity)和粘度平均分子量之間的關係，並且允許從特性粘度的數據來決定一聚合物的平均分子量，反之亦然。在本發明文中，特性粘度係較佳地根據歐洲藥典7.0(透明質酸專論1472, 01/2011)中定義的方法進行量測。為了由特性粘度數據計算HA的平均分子量，係使用Mark-Houwink方程式如下：
[h] = K x Ma，
其中[h]=特性粘度m3
/kg，M=粘度平均分子量，K = 2.26 x 10-5
以及a = 0.796。根據本揭露，HA起始材料之特性粘度通常是在1.350 m3
/kg (1350 ml/g)至4.500 m3
/kg (4500 ml/g)範圍之間，特別是在2.0 m3
/kg至4.0 m3
/kg。
雖然用於製造本發明之HA衍生物的起始HA可能具有如上面所指出的平均分子量，但是由於該HA衍生物的合成是在鹼性條件之一水溶液中進行的事實，最終HA衍生物可能具有較低的平均分子量。因此，HA在本發明的HA衍生物的（只有HA聚合物部分或HA“骨架”(backbone)）可能具有約2.0×103
Da(道爾頓)至1.0 x 106
Da之間，或3.0 x 103
Da至0.5 x 106
Da之間，或5.0 x 103
Da至0.2 x 106
Da之間，或1.0 x 104
Da至1.0 x 105
Da之間的平均分子量。最終HA衍生物(i.e. the 縮水甘油取代之HA)一般係具有一平均分子量約在0.5 x 106
Da至約3.5 x 106
Da，特別是在1.0 x 106
Da至3.0 x 106
Da，更特別是在1.3 x 106
Da至2.5 x 106
Da，最特別是在1.5 x 106
Da至2.0 x 106
Da，視接枝的（聚）甘油部分的程度(grafted (poly)glycerol moieties)以及給定的一HA衍生物之鏈長而定。
雖然馬克-霍溫克(Mark-Houwink)關係對於HA和相關的HA衍生物並不相同，但上述Mark-Houwink方程式和參數(K, a)可以用來決定本發明之HA衍生物的平均分子量。HA衍生物的特性粘度可能是在0.020 m3
/kg (20 ml/g)至1.500 m3
/kg (1500 ml/g)，特別是在0.100 m3
/kg (100 ml/g)至1.000 m3
/kg (1000 ml/g)。HA衍生物的複數黏度(complex viscosity)例如是在0.04 Pa·s到1.0 Pa·s或從0.1 Pa·s到0.5 Pa·s的範圍之間。
在本發明第二方面，係關於一種製造一透明質酸衍生物(HA derivative)或其鹽類之方法，包括步驟如下：
(a) 將透明質酸溶解在一鹼性水溶液中以獲得溶解的透明質酸(solubilized HA)；
(b) 加入縮水甘油(glycidol)至步驟(a)之溶解的透明質酸；
(c) 使縮水甘油和透明質酸反應得到一甘油修飾之透明質酸衍生物(glycerol-modified HA derivative)；以及
(d) 純化該甘油修飾之透明質酸衍生物。
在本文中，製備透明質酸衍生物或其鹽類之方法可以基於”從主鏈接枝”(grafting from)方法或”接枝支鏈”(grafting onto)的方法，但不特別局限於特定的接枝方式。
於步驟(a)中，HA (HA起始材料)是溶解的。較佳地，HA先溶解在一水溶液(e.g.,蒸餾水)中一段時間(例如0.5小時至12小時)，以將HA帶進溶液中並使其溶漲。之後，藉由添加一基質(例如氫氧化鈉，較佳地為一氫氧化鈉溶液)，調整混合物的pH值至一鹼性pH值(例如9到12，特別是10到11)。之後，於步驟(b)中，一個給定量的縮水甘油的（通常是過量的，例如，2當量，mol/mol）被添加到溶解的HA。HA存在於反應混合物中的量可以是在10毫克/毫升(mg/ml)到100 mg/ml，或，特別地，在20 mg/ml至50 mg/ml範圍內。在步驟（c）中，混合物被允許在給定溫度下（例如，40℃至55℃）反應一段時間（例如，0.5小時至5小時）。最後，在步驟（d）中，係對於包含在來自步驟（c）所得之反應混合物中的甘油修飾HA衍生物進行純化。
根據本發明，製備方法之步驟(d)可包括：子步驟(sub-step)(d1)中和由步驟(c)所得到之包括該甘油修飾之透明質酸衍生物的一反應混合物；或子步驟(d2)自反應混合物分離出該甘油修飾之透明質酸衍生物，以得到純化形態的甘油修飾之透明質酸衍生物；或子步驟(d1)和(d2)。在子步驟(d1)中，In sub-step (d1) 中和(neutralization)可通過酸化(acidification)來實現，例如，使用像鹽酸的酸。便利地，前述子步驟(d2)之隔離（其同時包括純化步驟）可以通過透析和/或沉澱來進行，如本領域技術人員已知之技術。
在本發明第三方面，係關於一種由本發明之製造方法所製得之透明質酸衍生物。由於接枝的（聚）甘油結構，HA衍生物是高度親水性的(highly hydrophilic)。再者，相較於未修飾的HA，所述超支化聚丙三醇結構(hyperbranched polyglycerol structures)被認為是可減少HA聚合物的鏈纏結(entanglements)，因而可導致較低的粘度。
在本發明第四方面，係關於之一種本發明之透明質酸衍生物或其鹽類之使用，以製備一皮膚填充物之組合物(dermal filler composition)。較佳地，透明質酸衍生物或其鹽類係以未交聯形態，特別是一溶液狀態，添加至一預先形成之交聯的HA凝膠，特別是一BDDE交聯的HA凝膠，以得到一皮膚填充物之材料，相較於交聯的HA凝膠，所得到之皮膚填充物材料具有性質變化。因此，透明質酸衍生物或其鹽類可像一”經修飾的潤滑相”(modified lubrication phase)的作用。
文中所使用之詞語"皮膚填充物"(dermal filler)廣泛地意指設計用來增加軟組織不足區域的體積的一種材料。"皮膚填充物"一詞係與"軟組織填充物"一詞具有相同意義，且於文中可以互相置換。因此，除了"軟組織填充物"適合用於或使用於美容/麻醉應用以外，"皮膚填充物"一詞並非意圖對其例如位置和施打形態等賦予任何限制。"組合物"一詞在文中意指使用於或適合用於做為一皮膚填充物之一組成。"皮膚填充物"在文中含義範圍內通常是在皮膚下方添加、取代或增加體積的一種物質，而可導致例如平滑皮膚皺紋、豐盈嘴唇、改善皮膚外觀或治療疤痕。它通常可在真皮區域(dermis area)中使用，例在表皮下方或皮下組織(hypodermis)以上使用，因此可以採皮下或皮內注射，或某些組合。
根據本發明，皮膚填充物之組合物係通常地以凝膠或水凝膠形態呈現。文中使用之"凝膠"一詞，通常係指一種於常溫或體溫下具有流動性之材料，介於液體和固體之間。再者，"凝膠"一詞意指一種可吸水的材料，因此文中又可稱為"水凝膠"。在本發明中，所述皮膚填充物之組合物通常包含生理上可接受的載體流體，特別是不致熱的等滲緩衝液(apyrogenic isotonic buffer)，更特別地是為一生理鹽水溶液或一緩衝生理鹽水溶液。
再者，本發明之皮膚填充物之組合物通常是"可注射"的("injectable")。這意味著，皮膚填充物之組合物適合用來注射到皮膚或其它組織內，以將軟組織填充物之組合物帶到所希望的目標部位。在本發明的含義內，"可注射的"組合物是可以在常壓下和在正常條件經由注射器進行分配(dispensed from syringes)。再者，優選地，本發明的皮膚填充物之組合物是“無菌的”(sterile)。滅菌(Sterilization)可以通過使皮膚填充物之組合物，較佳地是在其填充到注射器中之後，例如通過高壓滅菌(autoclaving)來實現濕熱滅菌。
在本發明第五方面，係關於一種本發明之皮膚填充物之組合物，包括交聯的透明質酸(crosslinked HA)和本發明之一透明質酸衍生物。透明質酸衍生物通常不交聯且在一分離相(separate phase)下添加至所述(預先存在的)交聯的HA。
在本發明文中，交聯的透明質酸不以任何方式限制，且包括由單一的透明質酸或從兩個或更多的透明質酸製備，其分子量不相同（請參見，例如不同製備的交聯透明質酸，US 2010/0316683A1或WO 2013/185934A1，其通過引用併入本文）。再者，本發明的範圍內，交聯的透明質酸可形成"多密度的"(polydensified)凝膠，其特徵在於凝膠內交聯程度的變化，即"多密度的"(polydensified)凝膠具有具有較密集的部分（較高的交聯程度）和較不密集的部分（較低的交聯程度）的（至少）兩個不同的密度程度(density levels)。
多密度的凝膠可以由以下方式製備，例如，通過第一次交聯反應(a first crosslinking reaction)以交聯第一多醣，接著進行第二次交聯反應(a second crosslinking reaction)以交聯第二多醣(second polysaccharide(s))，而形成一個雙重交聯的凝膠。所述第一和第二多醣可以例如獨立地為相同的透明質酸或兩個不同的透明質酸，其在它們的平均分子量不同(例如，低分子量和高分子量的透明質酸)。雙交聯製程(動態交聯技術)在本領域中是已知技術，並且描述於例如專利EP 1711552 B1文中，其通過引用併入本文。
交聯的HA可以存在於組合物中為0.1％到4.0％的濃度，優選地為0.5％至3.5％的濃度，更優選地為1.0％至3.0％或1.5％至2.8％的濃度，並且最優選從2.0％至2.5％的濃度，其百分比為重量/體積(weight/volume)或重量/重量(volume/volume) (其類似於重量/體積百分比，因為水凝膠的密度接近1 g/ml)。在本發明中，交聯的透明質酸可以通過交聯一單一透明質酸、或通過交聯第一透明質酸和第二透明質酸而製備，且，可以選擇性地(optionally)再包括至少一個另外的透明質酸，其中第一、第二和至少一個另外的透明質酸都具有不同的平均分子量。
在本發明文中，透明質酸較佳地具有一平均分子量為0.5 x 106
Da至4.0 x 106
Da，特別是1.0 x 106
Da至3.0 x 106 Da 或1.5 x 106 Da至2.5 x 106 Da。在使用兩種不同HA之例子中，第一透明質酸可具有一平均分子量為1.0 x 105
Da至5.0 x 106
Da, preferably 0.5 x 106
Da至2.0 x 106
Da, more preferably 1.0 x 106
Da至1.5 x 106
Da(或一特性黏度為1.35 m3
/kg至1.8 m3/kg)。第二透明質酸具有一平均分子量為大於1.0 x 106
Da到高達5.0 x 106
Da，特別是在1.5 x 106
Da到4.0 x 106
Da之間，特別是在2.0 x 106
Da到4.0 x 106
Da之間，更特別是2.8 x 106
Da至3.2 x 106
Da (或2.8 m3/kg至3.2 m3/kg)。
交聯的透明質酸係例如是被1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether，BDDE)交聯。BDDE-交聯的透明質酸具有一修飾程度(degree of modification)，可表示為單-和雙交聯的BDDE-交聯劑之總量相對於透明質酸二糖單元之總量的比例，該比例為0.5％至25％，優選地為1.0％至15％，更優選地為2.0％至10％，並且最優選地為3.0％至8.0％或4.0％至7％。
修飾程度可由已知之核磁共振(NMR)方法決定 (Edsman et al.,透明質酸皮膚填充物之膠體性質(Gel Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers), Dermatol. Surg. 2012, 38:1170-1179；Guarise et al., SEC測定透明質酸填充物之交聯效率(SEC determination of cross-link efficiency in hyaluronan fillers), Carbohydrate Polymers 2012, 88:428-434；Kenne et al.,透明質酸水凝膠之修飾和交聯的參數-定義和分析方法(Modification and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydrogels - Definitions and analytical methods), Carbohydrate Polymers 2013, 91:410-418)。
簡單地說，在進行NMR測量前，透析並滅菌的凝膠係劣化。劣化程度(degradation)可通過硫酸軟骨素AC酶(chondroitinase AC)(Edsman等人，同上；Kenne等人，同上)、NaOH (Guarise等人，同上)、添加透明質酸酶(e.g., 150 U ovine 透明質酸酶至1g凝膠)或通過在90℃下溫育至少35小時來執行。將得到的溶液冷凍乾燥，溶解在重水(D2
O)並良好地均質化。
NMR測量，例如可在500兆赫，脈衝20度，在環境溫度下重複幾次的進行，以接收到一適當解析度之頻譜。根據文獻，修飾程度（MOD）係通過計算HA的N
-乙醯基訊號相對於BDDE的亞甲基(methylene)訊號的比值來評估。溶解於重水時，相對於BDDE，HA的N
-乙醯基其關鍵訊號(critical signals)位於約2.0ppm，和約1.6 ppm。根據文獻（Edsman等人，同上和Kenne等人，同上），計算修飾程度，積分值被確定，並需要將N
-乙醯基(CH3
)的3H相對於亞甲基(CH2
CH2)的4H之比例列入計算。
根據本發明，在皮膚填充物之組合物中的透明質酸衍生物，係以至少0.1%,的濃度存在，例如0.1%至50%，較佳地為1.0%至30%，更佳地為5%至25%，最佳地為10%至20%之體積/體積(volume/volume)百分比。另外，在皮膚填充物之組合物中的透明質酸衍生物也可能以0.001%至2.0%、0.01%至1.0%、 0.05%至0.5%或0.1%至0.3%重量/重量(weight/ weight)百分比的濃度存在。再者，透明質酸衍生物的平均分子量和黏度例如是如上敘述所定義。
皮膚填充物之組合物可更包括一或多個化合物，其選自由麻醉劑(anesthetics)、多元醇(polyols)、維他命(vitamins)、氨基酸、金屬、抗氧化劑(antioxidants)、羥基磷灰石顆粒(hydroxyapatite particles)和礦物鹽(mineral salts)(例如一鋅鹽)所組成之群組。特別是，皮膚填充物之組合物包括至少一局部麻醉劑(local anaesthetic agent)，特別是利多卡因(lidocaine)(例如鹽酸利多卡因)。所述局部麻醉劑，特別是利多卡因，可能以一濃度，例如0.05 wt.%至5.0 wt.%、0.1 wt.%至4.0 wt.%、0.2 wt.%至3.0 wt.%、0.3 wt.%至2.0 wt.%或0.4 wt.%至1.0 wt.%之濃度，而存在於皮膚填充物之組合物中。
在本發明文中，鑑於其注射時能減輕疼痛的能力，添加一局部麻醉劑是特別理想的。局部麻醉劑的示例包括，但不限制是，氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、奧布卡因(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、貝托卡因(betoxycaine)、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、氨苯丁酯(butamben)、甲氯卡因(butanilicaine)、 丁胺卡因(butethamine)、丁托西卡因(butoxycaine)、卡鐵卡因(carticaine)、氣普魯卡因(chloroprocaine)、己基苯酸愛康因(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環美卡因(cyclomethycaine)、二丁卡因(dibucaine)、二甲異喹(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地呱冬(diperodon)、雙環胺(dicyclomine)、去水芽子鹼(ecgonidine)、芽子鹼(ecgonine)、氯乙烷(ethyl chloride)、依替卡因(etidocaine)、優卡因(beta-eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、海克卡因(hexylcaine)、輕丁卡因(hydroxytetracaine)、對氨基苯甲酸異丁酯(isobutyl p-aminobenzoate)、甲橫酸亮氨卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲脈卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氣甲烷(methyl chloride)、麥替卡因(myrtecaine)、納依卡因(naepaine)、奧他卡因(octacaine)、奧索卡因(orthocaine)、輕乙卡因(oxethazaine)、對乙氧卡因(parethoxycaine)、非那卡因(phenacaine)、酚(phenol)、脈羅卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇 (polidocanol)、丙嗎卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙洋卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙脈卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(psuedococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅脈卡因(ropivacaine)、水楊醇(salicyl alcohol)、丁卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、左拉敏(zolamine)、及其鹽類。
於文中適合應用的多元醇(polyols)包括，但不限制是，甘油(glycerol)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、丙二醇(propylene)、乙二醇(glycol)、赤蘚糖醇(erythritol)、木糖醇(xylitol)、麥芽糖醇(maltitol)和乳糖醇(lactitol)。特別適合應用的是甘露醇和甘油。再者，多元醇係較佳地為乙二醇，可任意地與上述之一或多個多元醇成分結合，特別是甘露醇。皮膚填充物之組合物中的多元醇特別是0.1%至25%或1%至20%或2%至15% 體積/體積(volume/volume)之濃度，特別是5%至10%體積/體積(volume/volume)之濃度。
適合應用的維他命包括維他命C、維他命E和維他命B群，即維他命B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9和B12之一或多者。維他命C或維他命E的濃度例如是自約0.01 mg/ml至約10.0 mg/ml，更佳地自約0.1 mg/ml至約5.0 mg/ml，維他命B群之總濃度較佳地自約0.01 mg/ml至約10.0 mg/ml，更佳地自約0.1 mg/ml至約5.0 mg/ml。維他命的存在可刺激和維持細胞代謝，因而促進膠原蛋白的生成(collagen production)。在此係特別是優選地選用維他命C、維他命E和維他命B6。
皮膚填充物之組合物可更包括未交聯的透明質酸。特別是，皮膚填充物之組合物可更包括0.001%至15%，特別是1%至10%體積/體積(volume/volume)之濃度的未交聯透明質酸。所述未交聯的透明質酸之分子量係較佳地在3.0 x 105
Da至4.0 x 106
Da，特別是在1.0 x 106
Da至3.0 x 106
Da。較佳地，除了本文所描述的交聯的HA之外，本發明的皮膚填充物之組合物缺乏任何交聯聚合物；並且，更佳地，也缺乏HA衍生物和/或所述非交聯的（即自由的）HA以外的任何非交聯聚合物。
此外，皮膚填充物之組合物通常包含一緩衝液，例如一磷酸鹽緩衝液，以調節pH值。其pH值通常是在6.5至7.5的範圍內、或6.5至7.4的範圍內、或6.5至7.1的範圍內，或可以是在6.8至7.4的範圍內。
在本發明第六方面，係關於一種製備根據本發明之一皮膚填充物之組合物的方法，包括步驟：
(i)提供如申請專利範圍第1-3和6項任一項所定義之一透明質酸衍生物；
(ii)提供一交聯的透明質酸；
(iii)結合透明質酸衍生物與交聯的透明質酸，以獲得該皮膚填充物之組合物。
此方法可更包括對所製得之皮膚填充物之組合物進行滅菌之一步驟，選擇性地可在填充至一針筒內之後進行，較佳地可用濕熱方式進行滅菌例如高壓蒸汽滅菌(autoclaving)。
在本發明第七方面，係關於一種套組(kit)，包括如本發明之一皮膚填充物之組合物，以及選擇性地(optionally)包括使用說明(instructions for use)。於一較佳實施例中，所述套組 更包括一針筒預先填充有本發明之皮膚填充物之組合物。使用說明較佳地係敘述此套組的用途是美容應用，特別是如下所述內容之應用。
在本發明第八方面，係關於一種本發明之皮膚填充物之組合物於美容應用(cosmetic applications)之用途，例如，以改善外觀(visual appearance)，特別是臉部。美容應用包括，但不限制是，豐盈或填充皺紋和皮膚線條，特別是面部線條和面部皺紋(例如，皺眉紋(glabellar lines)、法令紋(nasolabial folds)、雙下巴(chin folds)、木偶紋(marionette lines)、頰部連合(buccal commissures)、口周皺紋(peri-oral wrinkles)和魚尾紋(crow’s feet))。其他美容應用例如包括，填充皮膚凹陷(cutaneous depressions)、掩蔽疤痕和太陽穴(temples)、眉毛的皮下支撐(subdermal support of the brows)、顴頰脂肪墊(malar and buccal fat pads)、淚溝(tear troughs)、鼻子、下巴和下巴輪廓矯正、增加嘴唇的體積、豐頰、處理口周區域(perioral region)、眶下區域(infraorbital region)和面部不對稱，以及/或改善皮膚水分和皮膚紋理。
在本發明第九方面，係關於一種因美容目的而取代(replacing)或填充一生物組織(biological tissue)或增加該生物組織之體積的方法，包括對有需要的受試者施打一有效量(effective amount)之本發明之皮膚填充物之組合物。
本發明之皮膚填充物之組合物通常是通過注射施用一有效量(effective amount)給受試者，例如通過皮下或皮內注射。例如，所述組合物可以是使用連續穿刺注射法(serial puncture technique)進行皮內或皮下注射。"有效量"(effective amount)指的是(可注射的)軟組織填充物組合物的量足以實現有益的或需要的美容(美觀)或治療上的效果。"受試者"(subject)在本發明的意義上是指需要治療某種特定病症或疾病的任何個體或患者，通常是人。
以下係以一些示例進一步敘述本揭露，但該些示例並不限制本揭露。 示例(EXAMPLES)
下面提供的示例說明了，本發明之甘油修飾透明質酸衍生物(glycerol-modified hyaluronic acid (HA) derivative)致使製備一HA為基底的凝膠具有優異的物理(例如機械和流變)性質。
縮寫(Abbreviations)
文中所使用的縮寫說明如下：
材料和方法(Materials and Methods)
材料
從細菌發酵的透明質酸Hyaluronic acid from bacterial fermentation (MW=1.5x106
Da)、1M 鹽酸溶液和2M 氫氧化鈉溶液，以及縮水甘油係在實驗中使用。使用的溶劑和HA都照所收到的原樣作為使用，無需進行任何進一步的純化或乾燥步驟。所有反應均在室溫下正常大氣條件下進行，除非另有說明。
核磁共振量測(NMR measurements)
核磁共振量測是在室溫下以布魯克光譜儀(Bruker spectrometer)進行紀錄量測。在500兆赫下進行1H NMR量測。化學位移(Chemical shifts (d))(也稱為訊號或1 H NMR訊號)的記錄係以在百萬分之幾(ppm)表示。在消化狀態(digested state)下，記錄HA和修飾HA之量測試樣的所有光譜，這些消化的量測樣品係通過以下方式製備：沉澱樣品於異丙醇中、乾燥沉澱的樣品、使所得到的樣品用5 0單位的透明質酸酶在40℃下在水溶液中12小時以消化、最後冷凍乾燥被消化的樣品。在NMR測量之前，該些樣品係溶解在重水(D2
O)中至約20 mg/ml的濃度直到均質化。NMR測量可用於確定修飾程度(MOD)。
流變量測(Rheological measurements)
使用配置有錐板幾何形狀(直徑50mm，角度0.1°，和測量間隙(gap size) 0.1 mm)的流變儀(Anton Paar Physica MCR 302 Rheometer, Anton Paar GmbH)在頻率範圍從10Hz至0.1Hz和變形0.1%，進行流變量測。所指出的流變值是在1Hz頻率。所有的測量都在25°C恆溫下進行，除非另有說明。
擠出力量測(Measurement of extrusion force)
使用配備有1.0 ml玻璃注射器(BD Hypak SCF, 1 ml long RF-PRTC, ISO 11040, 內徑6.35 mm)和一質地分析儀(Texture analyzer TA.XTPLUS)，使凝膠於一0.21 mm/sec擠出速率下通過一30G針頭(TSK Laboratory)，來量測凝膠之擠出力。
修飾透明質酸之合成(Synthesis of modified hyaluronic acid)
甘油修飾的HA衍生物（甘氨酸(Gly)-HA）係以下述（超）接枝過程而合成。首先，將原料HA（具有3.1 m3
/kg的特性粘度）溶解於水中直到充分均質化。加入一氫氧化鈉溶液。然後，加入縮水甘油，例如1.0當量（mol/mol當量）的量，由分子質量計算(HA=402 g/mol，縮水甘油=74 g/mol)，並在約50°C下與HA進行約3小時的反應，以接枝縮水甘油至HA主鏈(backbone)，而且選擇性地，通過加入過量的縮水甘油單體的（以接枝到HA主鏈上的縮水甘油）而生成接枝的側鏈(grafted side chain)。另外，也可以使用更溫和的反應條件，例如，在溫度40℃下進行約1.5小時至2.0小時的反應。可替換地，原料HA（例如，具3.1 m3
/kg的乾燥HA纖維）可以被添加到含水的氫氧化鈉/縮水甘油溶液(NaOH/glycidol solution)，接著在上述反應條件下進行反應。
此“從主鏈接枝”(grafting from)類型的反應最終導致一線型超支化接枝共聚物(a linear-hyperbranched graft-copolymer，LHGC)的生成，即透明質酸-接枝-超支化聚甘油(hyaluronic acid-graft-hyperbranched polyglycerol，HA-g-hbPG)。其合成路徑係如方案1所述。
方案1(Scheme 1)
如上述可見的，“從主鏈接枝”方法造成甘油修飾透明質酸具有樹枝狀超支化聚甘油結構(dendrimetric hyperbranched polyglycerol structure)於HA鏈上。鏈長n取決於原料的分子量和鹼性處理條件，其縮水甘油的單元m，不是一個末端單醚(terminal mono-ether) m***就是一個分子內三醚m* (intramolecular tri-ether m*)，為縮水甘油對HA之重複二糖單元的化學計量比(stoichiometric ratio)的結果。預得的（聚）甘油結構被稱為m*的量，而單元m**和m***對於創造和增加氫受體(hydrogen acceptor)和供體(donor)的量是不可少的。
由於HA最親核的基團是在氨基乙醯基-D-葡糖胺單元(GlcNAc)之C6碳原子上的羥基基團(hydroxyl group)，因此（聚）甘油的結構很可能在HA聚合物的該位置形成。相較於吡喃糖的二級OHs，由於它的pKa值(酸度係數)，其在C6上的羥基首先被去質子化(deprotonated)，並且在C6位置初步形成樹枝狀的（聚）甘油。一旦縮水甘油加入，所得到的醇鹽(alkoxide)攻擊縮水甘油的環氧乙烷環(oxirane ring)上的亞甲基碳原子(methylene carbon atoms)，而造成開環和形成一個新的醇(或醇鹽)基團(陰離子開環聚合機制)。由於HA聚合物鏈的空間位阻和吡喃糖的固定結構，新形成的伯醇(醇化物)會與C6伯醇(醇化物)基團競爭，據信，會導致一生長的聚甘油結構(growing polyglycerol structure)，其經由C6位置在附著於HA主鏈的初始甘油部分處生長。
之後，以鹽酸中和(pH=7)縮水甘油-HA 反應產物，並稀釋和藉由攪拌/分散而均質化。然後將產物脫水，例如用乙醇的加入/篩析/擠壓(addition/sieving/pressing)等循環數次，接著在真空和升高溫度(45°C)下的烘箱中乾燥。
為研究了HA的修飾程度，其為縮水甘油使用量的函數，以下根據上面概述的合成方法，藉由使用不同量的縮水甘油，來製備縮水甘油修飾的HA（甘氨酸(Gly)-HA）的樣品(請見表1)。
表1. Gly-HA樣品S1至S3
水凝膠之製造(Manufacturing of Hydrogels)
為研究了縮水甘油對BDDE交聯之HA水凝膠的影響，係製備四種不同的HA基底之水凝膠(HA-based hydrogels)，如表2所列。
關於凝膠A，係在BDDE預先交聯之HA (pre-cross-linking of HA with BDDE)之後，以一次性步驟添加縮水甘油。
凝膠B係根據專利案US 2010/0035838 A1製備，其中BDDE和縮水甘油係同時加到HA，以形成一交聯之水凝膠(競爭的情況(competitive conditions))。
凝膠C係根據一BDDE交聯之HA水凝膠的標準方法製備。
凝膠D係根據本發明之程序製備，其中Gly-HA係以分離相(separate phase)加入至一最終的BDDE交聯之HA水凝膠。
表二 HA基底之水凝膠A至D
結果和討論(Results and Discussion)
縮水甘油的接枝(Grafting of glycidol)
縮水甘油接枝於HA係通過質子核磁共振(1H NMR)量測證實。首先，對交聯的HA進行測定以得到光譜，以檢查甘油部分(glycerol moieties)的存在，其為縮水甘油接枝的結果。可以在3.71(d，J = 4.3 Hz, 1H)、3.69(s，1H)、3.61 (d，J = 6.5 Hz, 2H)、3.59 (d，J = 6.5 Hz, 1H)找到甘油的決定性信號。這些信號的特定耦合和位移(coupling and shift)係視重複單元m的分支而定(參見方案1，如上)。然而不幸的是，這些特徵信號與所述透明質酸重複單元的吡喃葡萄糖環(glycopyranose ring)的信號完全重疊(未示出結果)。
僅在當縮水甘油以足夠的量添加而使超支化結構形成時，才有顯著的差異能被檢測到。因此，接枝的絕對量不能根據NMR數據計算的，但縮水甘油的加入是可以被證明的並且可計算做為一相對量測。因此，特別的縮水甘油訊號之NMR積分值是用於確認成功接枝和聚甘油結構存在於HA主鏈的量之關鍵參數。
更具體地，所記錄的1H NMR光譜，可通過比較被期望在約3.90ppm至3.96ppm的聚甘油決定性訊號和在約3.60ppm至3.55ppm（〜3.60 ppm）的訊號，來進行分析，其中在2.08 ppm的HA（3H）的N-乙醯基的訊號被設置為3.00。由於HA的兩種單體的質子，作為3H訊號設置為3.00的結果，在4.62和4.51（2H）的異頭質子(anomeric protons)之訊號如預期地得到約2.00的積分值，並且HA的3.40 ppm（1H）的訊號如預期地得到約1.00的積分值。再者，接枝縮水甘油的量越高，接枝縮水甘油訊號的積分值被預期要越高，其中歸屬於HA主鏈的訊號積分值應保持不變。如表3所示，在三個合成觀察甘氨酸-HA樣品的確觀察到此現象。
表三 Gly-HA樣品S1至S3之相關訊號的NMR積分值(NMR integration values)
縮水甘油修飾之流變特性(Rheological properties of glycidol-modified HA)
縮水甘油接枝的影響通過測量儲存模數(Storage '和複數(storage modulus)G'和複數粘度u評估。縮水甘油修飾的HA樣品(HA+0.5當量、1.0當量或2.0當量的縮水甘油)係通過對所述合成的甘氨酸-HA衍生物徹底透析、隨後通過調節甘氨酸-HA的濃度至20mg/ ml而製備。結果發現，G'和u兩者都是低數值（結果未顯示)，其被認為是鹼性（NaOH）HA起始材料降解的結果。因此，pH值的變化，特別是將pH值降低到低於10，可能限制了糖苷切割並且因而提供了額外的選項，以進一步修改了縮水甘油修飾HA的最終性質。
此外，還觀察到一趨勢，其在甘氨酸(Gly)-HA的合成中使用較大量的縮水甘油會產生較低的粘度值（結果未示出)。因此，鹼性降解步驟中的pH值變化和縮水甘油的量係提供了一個優化潛力(optimization potential)，以產生具有改進的和/或微調性質之皮膚填充物。
縮水甘油修飾之HA的持水能力(Water-binding capacity of glycidol-modified HA)
藉由表面測量系統有限公司(Surface Measurement Systems Ltd)之動態水蒸氣吸附分析儀(Dynamic Vapor Sorption)的動態水蒸氣吸附之手段，來研究縮水甘油修飾之HA和天然的HA(亦即”自由的”，無交聯或未修飾之HA)的持水能力。所使用之樣品如下：
― 未修飾之HA(修飾程度MoD=0 mol%)，和
― 縮水甘油修飾之HA(修飾程度MoD=12.8 mol%)。
將樣品在室溫下於真空中乾燥過夜。為了測量水蒸汽吸附行為，之後將樣品暴露於大氣中並在恆定溫度(25℃)下增加相對濕度。相對濕度從0％至95％之間以5％為一階段逐步地增加。在每一增加階段中，都在達到恆值後再測量樣品重量的增加。兩種樣品皆一式兩份進行測定，並取其平均值做分析。在測量過程中樣品重量的增加表示從大氣中吸附的水。
結果發現，比起天然的HA，縮水甘油修飾之HA在高相對濕度下(＞85%；在相對濕度90%下吸附約5-10%或更多，以及在相對濕度95%下吸附約15-20%)吸附更多的水分。因此，縮水甘油的修飾增加了HA的持水能力。
HA基底凝膠A至D的流變特性(Rheological properties of HA-based gels A to D)
係對四個不同的凝膠(如上述之凝膠A、B、C和D) 進行檢驗，以研究添加縮水甘油修飾的HA對於HA基底之水凝膠的流變特性所造成的影響。其結果列於表4。
表4 HA基底凝膠A至D的流變特性
其結果顯示了，HA以BDDE和/或縮水甘油修飾所造成HA基底凝膠之流變特性會有不同。一標準BDDE交聯之HA水凝膠，如凝膠C所示，係為一具有標準皮膚填充物性質之水凝膠。製備凝膠B時，於交聯反應中縮水甘油的存在會干擾交聯過程因而明顯地"弱化"(weakens)了凝膠。
在連續反應中以縮水甘油進行BDDE交聯HA的附加處理，係導致一個在抬升能力(lifting capacity)上“更強”的凝膠，如結果中增加的G'值所示(見凝膠A)。然而，由於BDDE具有與縮水甘油和/或HA反應的能力，因此凝膠A的情況有縮水甘油和BDDE的競爭存在會導致不確定的結果。因此形成了不想要的一未定義網絡，它基本上是無法再現的，因此無法建立一個強大的生產製程。
將一個縮水甘油修飾的HA衍生物摻混到（預先形成）標準BDDE交聯的水凝膠，如本發明凝膠D的情況，造成一期望中的潤滑效果，如一降低的注射力17.1 N所指示的，以及一個類似於標準BDDE交聯HA凝膠之適當的複數粘度(見凝膠C)。
以注射力(injection force)、儲存模數(storage modulus)和損耗角正切(loss tangent)等方面，比較cHA/Gly-HA和cHA/未修飾HA(free HA)水凝膠
此示例之目的是評估，以未交聯的甘油修飾HA(Gly-HA)來取代自由的HA(未交聯的HA)，其於交聯的HA基底水凝膠成分配方中做為潤滑劑的能力。據此，係對注射力(IF)，儲存模數(G')和損耗角正切(tand=G''/G')進行評估。
係對以下試樣進行量測：
― BDDE-交聯的HA水凝膠("網絡"(matrix)；HA平均分子量Mw =2.8 MDa)，無潤滑相(no lubrication phase)，
― 具5%未交聯HA(平均分子量Mw=1.5 MDa)潤滑相(lubrication phase)之"網絡"，
― 具2% (w/w) Gly-HA潤滑相之"網絡"，
― 具5% (w/w) Gly-HA潤滑相之"網絡"，和
― 具8% (w/w) Gly-HA潤滑相之"網絡"，
其中Gly-HA潤滑相係按照上述程序製備(平均分子量=2.88 MDa，修飾程度(MoD)＝11.8，特性粘度＝1.9 m3
/kg，複數粘度(20 mg/ml於水中，頻率1 Hz)＝28 Pa·s)。
注射力和流變量測的結果係如表5所示。從表5可以看出，對於無潤滑相（lubrication phase，"Lub"）的純基質，其觀察到的注射力(IF)是比具潤滑相的基質的注射力高得多。此外，對於自由的HA和的5％(w/w，重量/重量)Gly-HA，係觀察到相同的低注射力，即相同的潤滑效果(lubrifying effect)。若使用2％(w/w)Gly-HA，則注射力稍微增加，而8％(w/w)的Gly-HA導致了稍微降低的注射力。因此，於網絡中Gly–HA的內容物與注射力(或潤滑效果)之間似乎存在著一反線性關係(inverse linear correlation)。
表5自由的HA與Gly-HA對於一cHA基底凝膠在機械和流變性質上之比較
如可從表5中可進一步看到的，如自由HA(free HA)，Gly-HA僅導致相對低之降低的儲存模數（或彈性模數）G'。事實上，在5％(w/w，重量/重量)時，自由HA和Gly-HA兩者的G'基本上相同。此外，加入5％Gly-HA導致損耗角正切(tand)的相對小幅度地增加，且在自由HA和Gly-HA的情況下損耗角正切的增加是相同的。
這些結果表示，Gly-HA相比於作為潤滑劑用途的自由HA具有相等性。因此，通過Gly-HA賦予的機械和物理性能可與自由HA賦予的機械和物理性能相比，而且因為Gly-HA之聚甘油結構接枝到HA主鏈的原因，Gly-HA還額外提供了優異的水結合之親和力(water binding affinity)。
縮水甘油修飾的HA與包括縮水甘油修飾HA之HA基底凝膠的酶促降解(Enzymatic degradation)。
係對於縮水甘油修飾的HA(Gly-HA)的酶促降解之潛力和一包括Gly-HA作為潤滑相的HA填充物成分之潛力進行了研究，以與未修飾的(或"自由")HA和一包括自由HA(或"天然HA")為潤滑相的HA填充物成分做比較。使用的樣品如下：
― 甘油修飾的HA(平均分子量Mw=1.7 MDa；修飾程度：15 mol%)；20 mg/ml於0.9% NaCl溶液
― 自由(free)HA (平均分子量Mw=1.3 MDa；修飾程度：0 mol%)；20 mg/ml於0.9% NaCl溶液
― cHA/GmHA凝膠：BDDE-交聯的HA具有未交聯的甘油修飾的HA潤滑相
― cHA/free HA凝膠：BDDE-交聯的HA具有未交聯的甘油修飾的HA潤滑相
藉由量測儲存模數G'評估水凝膠的剛性，可用於監測隨時間的消化過程(digestion process)。酶促降解是通過透明質酸酶(hyaluronidase)觸發，其催化在HA之1,4-糖苷鍵的水解。此實驗係使用Anton Paar公司MCR302旋轉流變儀(變形0.1％，溫度36℃，頻率1.0 Hz)進行。500毫克的水凝膠係以50單位之透明質酸酶消化並溶解在150μL的注射用水中。以一式兩份(in duplicate)的方式進行，並取其平均值進行分析。
令人驚訝地發現，Gly-HA的酶促降解是可與具有類似分子量的一天然HA相比擬的（未示出結果）。同樣地，具有天然或Gly-HA作為潤滑相之BDDE交聯HA的所述兩個凝膠成分配方，係顯示出一種類似的酶促降解行為。因此，在相同的時間區段里，甘油修飾的HA是可能與天然HA達成相同的酶促降解。
包含甘油修飾的HA做為潤滑相之HA基底凝膠成分配方的熱穩定性(Thermal stability)
為檢查相比於未交聯(或"自由")的甘油修飾-HA，("Gly-HA")作為潤滑對於一交聯HA(cHA)成分配方在穩定性上的影響，係以滅菌之前和之後的凝膠在40°C (1和3個月)下的流變學數據(rheological data)進行評估。使用Anton Paar公司MCR 302旋轉流變儀進行流變測量。儲存模數G'係以一式兩份，使用0.1％的變形和1Hz的頻率，在25℃下進行測量。檢查樣品如下：
― 交聯HA/自由HA(cHA/free HA)：1.805% (w/w) BDDE-交聯的HA加上0.095% (w/w)未交聯HA (批次(Batches)1、2和3)，以及
― 交聯HA/自由Gly-HA(cHA/free Gly-HA)：1.805% (w/w) BDDE-交聯的HA加上0.095% (w/w)未交聯Gly-HA
根據結果發現，對於兩種成分配方，經過滅菌處理(127°C，6.5分鐘)後的儲存模數G'下降皆類似地大約是50％(請見表5)。同樣地，1個月和3個月的穩定性研究發現在G'中有類似的下降。總之，所獲得的數據顯示，甘油修飾的潤滑相與自由HA(free HA)對於成分的穩定性基本上具有相同有益之效果(請見表6)。
表6 具未交聯HA或未交聯Gly-HA之HA基底水凝膠的流變特性
如上述實驗結果顯示，添加一縮水甘油修飾的透明質酸衍生物至一傳統BDDE交聯HA凝膠，是一種可發展出具有優異的物理、機械和流變性質的新皮膚填充物的方法。
綜上所述，雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。因此，本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
無
無
Claims (15)
- 一種甘油修飾透明質酸衍生物(glycerol-modified hyaluronic acid (HA) derivative)或其鹽類，其透明質酸的所有或部分的氨基乙醯基-D-葡糖胺單元(N -acetyl-D-glucosamine units)之C6碳原子上的至少伯醇羥基(primary hydroxyl group)被改質成醚鍵結的含甘油部分(ether-bonded glycerol-containing moieties)。
- 如申請專利範圍第1項所述之透明質酸衍生物，其中經由一醚鍵而鍵結於該透明質酸之該C6碳原子之該含甘油部分係為二個或更多個多醚鍵結之甘油殘基(two or more multi-ether-bonded glycerol residues)的一單一甘油殘基(single glycerol residue)或一聚甘油結構(polyglycerol structure)，特別是一樹枝狀超支化聚甘油結構(dendrimetric hyperbranched polyglycerol structure)。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之透明質酸衍生物，其中該透明質酸衍生物係為透明質酸或其鹽類，其具有一平均分子量為1.0 x 104 Da到4.0 x 106 Da範圍之間，和/或其中該含甘油部分鍵結於透明質酸之氨基乙醯基-D-葡糖胺單元之該C6碳原子的含量是，該透明質酸衍生物於每100個透明質酸之重複二糖單位(per 100 repeating disaccharide unit of the HA)包括1到100，特別是5-50的該含甘油部分。
- 一種如申請專利範圍第1-3項任一項所述之透明質酸衍生物(HA derivative)或其鹽類之製造方法，包括步驟如下： (a) 將透明質酸溶解在一鹼性水溶液中以獲得溶解的透明質酸； (b) 加入縮水甘油(glycidol)至步驟(a)之該溶解的透明質酸； (c) 使縮水甘油和透明質酸反應得到一甘油修飾之透明質酸衍生物；以及 (d) 分離該甘油修飾之透明質酸衍生物。
- 如申請專利範圍第4項所述之製造方法，其中步驟(d)包括以下子步驟： (d1) 中和由步驟(c)所得到之包括該甘油修飾之透明質酸衍生物的一反應混合物；和 (d2) 自中和的該反應混合物分離出該甘油修飾之透明質酸衍生物，以得到純化的該甘油修飾之透明質酸衍生物或其鹽類。
- 一種透明質酸衍生物或其鹽類，以如申請專利範圍第5項所述之製造方法所製得。
- 一種使用如申請專利範圍第1-3和6項任一項所述之透明質酸衍生物或其鹽類，以製備一皮膚填充物之組合物(dermal filler composition)之用途。
- 一種皮膚填充物之組合物，包括交聯的透明質酸(crosslinked HA)或其鹽類以及如申請專利範圍第1-3和6項任一項所述之一透明質酸衍生物或其鹽類。
- 如申請專利範圍第8項所述之皮膚填充物之組合物，其中該交聯的透明質酸以0.1％至4.0％之重量/體積(weight/volume)百分比的濃度存在，和/或其中該透明質酸衍生物以0.1％至30.0％之體積/體積(volume/volume)百分比的濃度存在。
- 如申請專利範圍第8或9項所述之皮膚填充物之組合物，其中該交聯的透明質酸係與1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether，BDDE)交聯。
- 如申請專利範圍第8-10項任一項所述之皮膚填充物之組合物，更包括選自麻醉劑(anesthetics)、多元醇(polyols)，維他命(vitamins)、氨基酸、金屬、抗氧化劑、羥基磷灰石顆粒(hydroxyapatite particles)和礦物鹽所組成之群組的一或多個化合物，其中該組合物較佳地包括一局部麻醉劑(local anaesthetic agent)例如利多卡因(lidocaine)。
- 一種製備如申請專利範圍第8-11項任一項所述之皮膚填充物之組合物之方法，包括步驟： 提供如申請專利範圍第1-3和6項任一項所述之透明質酸衍生物或其鹽類； 提供一交聯的透明質酸或其鹽類(crosslinked HA)； 使該透明質酸衍生物或其鹽類與該交聯的透明質酸或其鹽類結合，以得到該皮膚填充物之組合物。
- 一種套組(kit)，包括如申請專利範圍第8-11項任一項所述之皮膚填充物之組合物，以及選擇性地(optionally)包括使用說明(instructions for use)。
- 一種如申請專利範圍第8-11項任一項所述之皮膚填充物之組合物於美容應用(cosmetic applications)之用途，包括面部線條、面部皺紋、皺眉紋(glabellar lines)、法令紋(nasolabial folds)、木偶紋(marionette lines)、頰部連合(buccal commissures)、唇周皺紋(peri-lip wrinkles)、魚尾紋(crow’s feet)、眉毛的皮下支撐(subdermal support of the brows)、顴頰脂肪墊(malar and buccal fat pads)、淚溝(tear troughs)、鼻子、嘴唇、臉頰、口周區域、眶下區域(infraorbital region)、面部不對稱、下巴輪廓(jawlines)和下巴(chin)的美容治療。
- 一種因美容目的而取代或填充一生物組織或增加該生物組織之體積的方法，包括對有需要的受試者施打一有效量之如申請專利範圍第8-11項任一項所述之可注射的該皮膚填充物之組合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ??16000715.9 | 2016-03-24 | ||
| EP16000715 | 2016-03-24 | ||
| EP16000715.9 | 2016-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201805008A true TW201805008A (zh) | 2018-02-16 |
| TWI727014B TWI727014B (zh) | 2021-05-11 |
Family
ID=55642206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106107945A TWI727014B (zh) | 2016-03-24 | 2017-03-10 | 修飾透明質酸與其製造方法及其用途 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10640578B2 (zh) |
| EP (1) | EP3433284A1 (zh) |
| JP (1) | JP6946323B2 (zh) |
| KR (1) | KR102316644B1 (zh) |
| CN (1) | CN108779185B (zh) |
| AR (1) | AR107967A1 (zh) |
| AU (1) | AU2017237457B2 (zh) |
| BR (1) | BR112018068559B8 (zh) |
| CA (1) | CA3016272A1 (zh) |
| IL (1) | IL261574B2 (zh) |
| MX (1) | MX2018011053A (zh) |
| RU (1) | RU2733444C2 (zh) |
| SG (1) | SG11201807185UA (zh) |
| TW (1) | TWI727014B (zh) |
| WO (1) | WO2017162676A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201805424B (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111194218B (zh) * | 2017-09-19 | 2024-02-20 | 香港科技大学 | 生物可相容材料以及用于制备和使用所述生物可相容材料的方法 |
| WO2019175036A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Porous biomaterials for tissue regeneration |
| WO2020127407A1 (en) * | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Aldehyde-modified hyaluronic acid, method for preparing same and applications thereof |
| AU2019401735B2 (en) * | 2018-12-20 | 2022-08-25 | Lg Chem, Ltd. | Filler having excellent filler properties comprising hyaluronic acid hydrogel |
| KR20220075334A (ko) * | 2019-10-01 | 2022-06-08 | 바이오폴리메리 에스.알.엘. | 고분지 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르 및 그의 다당류를 위한 가교제로서의 용도 |
| FR3111903B1 (fr) | 2020-06-24 | 2022-12-02 | Lab Vivacy | Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel |
| FR3113522A1 (fr) | 2020-08-20 | 2022-02-25 | Laboratoires Vivacy | procédé d’évaluation des caractéristiques rhéologiques d’un gel |
| TW202317214A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 德商莫茲製藥有限兩合公司 | 以絲蛋白交聯多醣及所得材料之用途 |
| AR128245A1 (es) | 2022-01-11 | 2024-04-10 | Gpq S R L | Nuevos derivados de ácido hialurónico como rellenos innovadores |
| ES2947097A1 (es) * | 2022-02-01 | 2023-08-01 | Martinez Miguel Angel Gomariz | Metodo cosmetico de rejuvenecimiento de la piel |
| FR3135399A1 (fr) | 2022-03-30 | 2023-11-17 | Laboratoires Vivacy | émulsion comprenant un hydrogel et de la graisse ou un dérivé de graisse |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61150844A (ja) | 1984-12-21 | 1986-07-09 | Meidensha Electric Mfg Co Ltd | 電鉄用回生インパ−タの制御方法 |
| TWI251596B (en) * | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
| FR2865737B1 (fr) | 2004-02-03 | 2006-03-31 | Anteis Sa | Gel reticule biocompatible |
| WO2006025556A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Showa Denko K.K. | Surface-modified packing material for liquid chromatography and production method thereof |
| JP5022618B2 (ja) | 2005-04-05 | 2012-09-12 | 株式会社 資生堂 | ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸 |
| KR100849185B1 (ko) * | 2006-01-19 | 2008-07-30 | 서울산업대학교 산학협력단 | 키토산 또는 히알루론산-폴리에틸렌옥사이드 및키토산-히알루론산-폴리에틸렌옥사이드를 기저로 하는하이드로젤과 이의 제조방법 |
| US20100035838A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-02-11 | Geoffrey Kenneth Heber | Cross-linked polysaccharide gels |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| CN101502677B (zh) * | 2008-02-04 | 2013-06-26 | 凌沛学 | 一种注射用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN101538377A (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-23 | 上海昊海生物科技有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
| US8357795B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| US20100261893A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Scivision Biotech Inc. | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| US9371402B2 (en) * | 2009-04-09 | 2016-06-21 | Scivision Biotech Inc. | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| FR2945949B1 (fr) | 2009-05-26 | 2011-05-13 | Anteis Sa | Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme. |
| AU2010276574B2 (en) * | 2009-07-30 | 2015-08-20 | Carbylan Therapeutics, Inc. | Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods |
| WO2011102462A1 (ja) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | キユーピー株式会社 | 修飾ヒアルロン酸および／またはその塩、ならびにその製造方法およびこれを含む化粧料 |
| BR112013003895A2 (pt) * | 2010-08-19 | 2016-07-12 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | composição de enchimento e seu uso, processo para a preparação da composição de enchimento, kit e dispositivo de injeção |
| RU2496793C1 (ru) * | 2012-06-14 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана |
| PL2861626T3 (pl) | 2012-06-15 | 2019-05-31 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Sposób przygotowywania kompozycji na bazie kwasu hialuronowego |
| US20140275340A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lake Region Manufacturing, Inc. d/b/a Lake Region Medical | Modified hyaluronate hydrophilic compositions, coatings and methods |
| FR3006689A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Benedicte Vincente Tauzin | Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu |
| AR099900A1 (es) | 2014-04-01 | 2016-08-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso |
| CN104194008B (zh) | 2014-08-08 | 2017-09-15 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶微粒及其制备方法 |
-
2017
- 2017-03-10 TW TW106107945A patent/TWI727014B/zh active
- 2017-03-21 AU AU2017237457A patent/AU2017237457B2/en active Active
- 2017-03-21 KR KR1020187026925A patent/KR102316644B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-21 BR BR112018068559A patent/BR112018068559B8/pt active IP Right Grant
- 2017-03-21 CN CN201780018177.6A patent/CN108779185B/zh active Active
- 2017-03-21 JP JP2018548401A patent/JP6946323B2/ja active Active
- 2017-03-21 EP EP17710992.3A patent/EP3433284A1/en active Pending
- 2017-03-21 CA CA3016272A patent/CA3016272A1/en active Pending
- 2017-03-21 MX MX2018011053A patent/MX2018011053A/es unknown
- 2017-03-21 WO PCT/EP2017/056701 patent/WO2017162676A1/en active Application Filing
- 2017-03-21 US US16/087,248 patent/US10640578B2/en active Active
- 2017-03-21 RU RU2018129659A patent/RU2733444C2/ru active
- 2017-03-21 SG SG11201807185UA patent/SG11201807185UA/en unknown
- 2017-03-21 IL IL261574A patent/IL261574B2/en unknown
- 2017-03-23 AR ARP170100730A patent/AR107967A1/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-14 ZA ZA2018/05424A patent/ZA201805424B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112018068559A2 (pt) | 2019-04-16 |
| EP3433284A1 (en) | 2019-01-30 |
| SG11201807185UA (en) | 2018-09-27 |
| AU2017237457B2 (en) | 2021-04-08 |
| CN108779185A (zh) | 2018-11-09 |
| RU2018129659A (ru) | 2020-04-24 |
| TWI727014B (zh) | 2021-05-11 |
| KR20180127983A (ko) | 2018-11-30 |
| ZA201805424B (en) | 2019-04-24 |
| MX2018011053A (es) | 2019-03-28 |
| US20190100605A1 (en) | 2019-04-04 |
| RU2018129659A3 (zh) | 2020-05-27 |
| RU2733444C2 (ru) | 2020-10-01 |
| JP2019509385A (ja) | 2019-04-04 |
| AU2017237457A1 (en) | 2018-09-06 |
| BR112018068559B8 (pt) | 2022-11-01 |
| WO2017162676A1 (en) | 2017-09-28 |
| IL261574B2 (en) | 2024-03-01 |
| CN108779185B (zh) | 2021-09-17 |
| AR107967A1 (es) | 2018-07-04 |
| IL261574A (en) | 2018-10-31 |
| BR112018068559B1 (pt) | 2022-09-20 |
| US10640578B2 (en) | 2020-05-05 |
| KR102316644B1 (ko) | 2021-10-26 |
| IL261574B1 (en) | 2023-11-01 |
| JP6946323B2 (ja) | 2021-10-06 |
| CA3016272A1 (en) | 2017-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI727014B (zh) | 修飾透明質酸與其製造方法及其用途 | |
| JP6749993B2 (ja) | 抗酸化物質を含む皮膚充填剤組成物 | |
| US20180318203A1 (en) | In situ cross-linkable polysaccharide compositions and uses thereof | |
| EP3125961B1 (en) | Polysaccharide soft tissue fillers with improved persistence | |
| EP3538066B1 (en) | Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with citric acid, method for making same and uses thereof | |
| AU2019407867A1 (en) | Aldehyde-modified hyaluronic acid, method for preparing same and applications thereof | |
| EP2747747B1 (en) | Dermal filler compositions including antioxidants | |
| US10836840B2 (en) | Method for producing crosslinked hyaluronic acid | |
| WO2023275278A1 (en) | Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with polyethylene glycol diglycidyl ether, method for making same and uses thereof |