CN111544758A - 一种载光敏剂的可溶性微针和微针阵列及制备方法 - Google Patents

一种载光敏剂的可溶性微针和微针阵列及制备方法 Download PDF

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Abstract

一种载光敏剂的可溶性微针，微针包括一体成型的基座、位于基座上可溶性聚合物针体以及载有光敏剂的针尖。一种载光敏剂的可溶性微针阵列的制备方法，包括以下步骤：1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备；2)激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模；3)制备含光敏剂与可溶性聚合物的混合液；4)将步骤2)得到的阴模用氧等离子体处理后，取步骤3)得到的混合液涂在阴模的表面，在真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述模具上加入可溶性聚合物溶液，在真空下使可溶性聚合物填满模具；静置后干燥，随后将聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离。本发明可解决光动力治疗中给药方式不合理的技术问题，也解决了载光敏剂可溶性微针阵列制备问题。

Description

一种载光敏剂的可溶性微针和微针阵列及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，更具体地，涉及一种载光敏剂的可溶性微针和微针阵列及制备方法。
背景技术
光动力治疗是一种通过在特定波长光波的作用下使靶细胞中内源性或外源性光敏剂与氧发生一系列光化学反应，生成单态氧、氧离子、过氧化物、含氧自由基等活性氧，诱导细胞死亡，从而有选择性地破坏靶组织的治疗方法。目前光动力治疗中光敏剂的给药方式多为外用(如5-ALA)或静脉注射(如海姆泊芬)。光敏剂外用常以溶液、软膏、凝胶等剂型外敷，然而由于皮肤角质层的屏障作用，无论上述何种剂型，均存在透皮效率低、药物分布不均、需要以高浓度光敏剂长时间敷药等问题，导致治疗效果不佳，患者依从性差。而静脉注射方式存在药物利用率低、靶向性差、副作用大等问题，不利于光动力治疗的进行。因此光动力治疗如何给药是一项亟待解决的课题。
微针是由硅、金属、聚合物等制成的长度为25–2000μm、针尖呈锥形的三维阵列。微针是生物医药领域里的一种新型微创给药工具，可以透过皮肤表皮和真皮层，从而增强皮肤给药效果。微针以其高效、安全、无痛感等优势在经皮给药领域中得到了广泛的应用。
可溶性微针阵列是以可溶性、可降解高分子材料制备的微针阵列。在给药过程中，药物在可溶性微针阵列中高分子材料溶解或者降解后被释放出来。可溶性微针阵列的制备方法简单温和、安全性好、载药效率高，是一类非常有前景的给药方式。
因此，将微针应用于光动力治疗是一项有意义的课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载光敏剂的可溶性微针和微针阵列及制备方法，解决光动力治疗中给药方式不合理的技术问题，同时解决了载光敏剂的可溶性微针阵列的制备问题。
本发明采用以下技术手段：
一种载光敏剂的可溶性微针，所述微针包括基座、位于基座上可溶性聚合物针体以及载有光敏剂的针尖；所述基座、针体以及针尖为一体成型。
所述光敏剂为卟啉类分子、卟啉类分子前体、二氢卟吩类分子、细菌卟吩类分子、三碳菁类分子、酞菁类分子、吩噻嗪类分子、玫瑰红类分子、方酸菁类分子、硼-二吡咯亚甲基类染料、芴酮类分子、过渡金属化合物、天然活性产物、竹红菌素、核黄素、姜黄素、合成染料或载光敏剂纳米粒子中的一种或多种。
所述卟啉类分子及卟啉类分子前体包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)及其酯化物，所述二氢卟吩类分子包括二氢卟吩e6(Ce6)，所述三碳菁类分子包括吲哚箐绿(ICG)，所述天然活性产物包括金丝桃素。
所述针体具备良好的生物相容性；所述可溶性聚合物包括透明质酸、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸中的一种或多种。
所述微针阵列由一根以上的微针组成，所述可溶性微针呈棱锥形、圆锥形或类锥形，所述微针的长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻针尖间距为100–5000μm，所载光敏剂的含量为1-1000μg/cm2微针阵列。
一种载光敏剂的可溶性微针阵列的制备方法，包括以下步骤：
1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和固化剂置于烧杯中，搅拌均匀，然后置于超声清洗机中除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，平铺；将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空以除尽所述混合物中气泡，加热，使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)从培养皿剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板；
2)激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，去除材料多余材料得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模；
3)将光敏剂和可溶性聚合物均匀分散到超纯水中得到含有光敏剂与可溶性聚合物的混合液；
4)将步骤2)得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理后，取步骤3)得到的含有光敏剂的可溶性聚合物溶液涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，在真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有光敏剂的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入可溶性聚合物溶液，在真空下使可溶性聚合物填满模具；静置后干燥，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离。
所述光敏剂为5-ALA；所述可溶性聚合物为透明质酸；所述微针阵列的制备方法包括以下步骤：
1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷(PDMS))和固化剂按质量比10:1置于烧杯中，搅拌5min左右，然后置于超声清洗机中约10min，除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，使其厚度约为3-4mm。将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空至真空度为-0.08MPa以除尽所述混合物中气泡。80℃下加热2h使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)与剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板。
2)激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，制备聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模，使该微针矩阵模对应的微针阵列含10*10共100根微针，针高830μm，针底宽310μm，针心间距700μm。
3)将5-ALA、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有5-ALA的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中5-ALA的浓度为20％，所述透明质酸的浓度为300mg/mL，所述透明质酸的数均分子量为10kDa；
4)将所述步骤2)得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理1min，然后，取所述步骤3)得到的所述含有5-ALA的透明质酸水溶液60mg涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，25℃下在-0.08MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有5-ALA的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入300mg/mL的透明质酸溶液，在真空下使透明质酸溶液填满模具；放置10min后取出，然后在25℃下干燥12h，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离，即得到载有5-ALA的透明质酸微针阵列。
步骤2)中，微针矩阵阴模对应的微针贴片长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻所述微针针尖间距为100–5000μm。
本发明的有益效果是：
1)与现有的光敏剂递送方式相比，采用本发明微针阵列的制备方法，通过将光敏剂负载在可溶性微针中，可有效地穿透皮肤角质层，从而将光敏剂直接递送至皮损部位。光敏剂在可溶性聚合物溶解后保留在患处，明显改善了光敏剂的透皮效率，使光敏剂在患处均匀分布；该类递送方式处理时间短，药物利用率高，且由于是局部给药，避免了毒副作用的发生。
2)本发明通过将光敏剂载入可溶性微针之中，将药物精准快速地递送至皮损部位，克服了传统的通过溶液、软膏或凝胶给药的光动力治疗的敷药时间长、光敏剂透皮效率低、分布不均匀等弊端，能以更少光敏剂剂量达到更佳的疗效。
附图说明
图1：负载5-ALA的可溶性透明质酸微针示意图；
图2：负载5-ALA的可溶性透明质酸微针透皮效果图；
图3：负载5-ALA的可溶性透明质酸微针对肿瘤细胞的杀伤效果；
图4：负载5-ALA的可溶性透明质酸微针在635nm波长光照下对小鼠乳腺癌中各组肿瘤生长曲线；
图5是负载5-ALA的可溶性透明质酸微针在635nm波长光照下对小鼠乳腺癌治疗后的离体肿瘤照片；
图6：微针阵列结构示意图；
图7：微针阵列结构三维示意图。
附图编号：1-基座，2-针体，3-针尖。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
一种载光敏剂的可溶性微针，所述微针包括基座1、位于基座1上可溶性聚合物针体2以及载有光敏剂的针尖3；所述基座1、针体2以及针尖3为一体成型。
所述光敏剂为卟啉类分子、卟啉类分子前体、二氢卟吩类分子、细菌卟吩类分子、三碳菁类分子、酞菁类分子、吩噻嗪类分子、玫瑰红类分子、方酸菁类分子、硼-二吡咯亚甲基类染料、芴酮类分子、过渡金属化合物、天然活性产物、竹红菌素、核黄素、姜黄素、合成染料或载光敏剂纳米粒子中的一种或多种。
所述卟啉类分子及卟啉类分子前体包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)及其酯化物，所述二氢卟吩类分子包括二氢卟吩e6(Ce6)，所述三碳菁类分子包括吲哚箐绿(ICG)，所述天然活性产物包括金丝桃素。
所述针体2具备良好的生物相容性；所述可溶性聚合物包括透明质酸、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸中的一种或多种。
所述微针阵列由一根以上的微针组成，所述可溶性微针呈棱锥形、圆锥形或类锥形，所述微针的长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻针尖间距为100–5000μm，所载光敏剂的含量为1-1000μg/cm2微针阵列。
一种载光敏剂的可溶性微针阵列的制备方法，包括以下步骤：
1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和固化剂置于烧杯中，搅拌均匀，然后置于超声清洗机中除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，平铺；将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空以除尽所述混合物中气泡，加热，使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)从培养皿剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板；
2)激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，去除材料多余材料得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模；
3)将光敏剂和可溶性聚合物均匀分散到超纯水中得到含有光敏剂与可溶性聚合物的混合液；
4)将步骤2)得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理后，取步骤3)得到的含有光敏剂的可溶性聚合物溶液涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，在真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有光敏剂的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入可溶性聚合物溶液，在真空下使可溶性聚合物填满模具；静置后干燥，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离。
所述光敏剂为5-ALA；所述可溶性聚合物为透明质酸；所述微针阵列的制备方法包括以下步骤：
1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷(PDMS))和固化剂按质量比10:1置于烧杯中，搅拌5min左右，然后置于超声清洗机中约10min，除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，使其厚度约为3-4mm。将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空至真空度为-0.08MPa以除尽所述混合物中气泡。80℃下加热2h使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)与剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板。
2)激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，制备聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模，使该微针矩阵模对应的微针阵列含10*10共100根微针，针高830μm，针底宽310μm，针心间距700μm。
3)将5-ALA、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有5-ALA的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中5-ALA的浓度为20％，所述透明质酸的浓度为300mg/mL，所述透明质酸的数均分子量为10kDa；
4)将所述步骤2)得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理1min，然后，取所述步骤3)得到的所述含有5-ALA的透明质酸水溶液60mg涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，25℃下在-0.08MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有5-ALA的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入300mg/mL的透明质酸溶液，在真空下使透明质酸溶液填满模具；放置10min后取出，然后在25℃下干燥12h，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离，即得到载有5-ALA的透明质酸微针阵列。
步骤2)中，微针矩阵阴模对应的微针贴片长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻所述微针针尖间距为100–5000μm。
所述光敏剂为在特定波长光波的照射下其本身或代谢产物能发生光动力反应生成活性氧的物质。本发明的卟啉类分子及卟啉类分子前体如5-氨基酮戊酸(5-ALA)及其酯化物等，天然活性产物如金丝桃素。
本发明可溶性微针应用于光动力治疗的步骤包括：(1)将所述载光敏剂的可溶性微针扎于患处，按压一定时间至微针针尖溶解后取下；(2)一定时间后对施针处给予特定波长激发光照射。按压时间为1s至10min，从开始按压到给予激发光照射的时间间隔为10min至24h。
本发明的载光敏剂可溶性微针可应用于光动力治疗，其适应症包括如下几种：
(1)良性肿瘤及癌前病变，如脂溢性角化、日光性角化、鲍恩样丘疹病、角化棘皮瘤、增殖性红斑、婴幼儿血管瘤和血管畸形等；
(2)皮肤浅表感染：病毒感染(如尖锐湿疣、寻常疣、扁平疣等)、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染(如皮肤利什曼病等)；
(3)皮脂腺相关疾病：如痤疮、头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎、化脓性汗腺炎、皮脂溢出等；
(4)皮肤恶性肿瘤：如黑素瘤、皮肤淋巴瘤、基底细胞癌、鲍温病、皮肤鳞状细胞癌、乳房外Paget病；
(5)其它皮肤病：如扁平苔藓、硬化性萎缩性苔藓、硬皮病、银屑病、皮肤光老化、光线性唇炎等；
(6)皮肤浅表肿瘤和感染的检测。
实施例1：负载5-ALA的可溶性透明质酸微针阵列的制备
1、聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷(PDMS))和固化剂按质量比10:1置于烧杯中，搅拌5min左右，然后置于超声清洗机中约10min，除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，使其厚度约为3-4mm。将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空至真空度为-0.08MPa以除尽所述混合物中气泡。80℃下加热2h使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)与剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板。
2、激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，制备聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模，使该微针矩阵模对应的微针阵列含10*10共100根微针，针高830μm，针底宽310μm，针心间距700μm。
3、将5-ALA、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有5-ALA的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中5-ALA的浓度为20％，所述透明质酸的浓度为300mg/mL，所述透明质酸的数均分子量为10kDa；
4、将所述步骤2得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理1min，然后，取步骤3得到的所述含有5-ALA的透明质酸水溶液60mg涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，25℃下在-0.08MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有5-ALA的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入300mg/mL的透明质酸溶液，在真空下使透明质酸溶液填满模具；放置10min后取出，然后在25℃下干燥12h，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离，即得到载有5-ALA的透明质酸微针阵列(如图1)。
实施例2–6：不同参数的载光敏剂的可溶性微针
此外，按照实施例1的方法，通过调整聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模的结构和光敏剂溶液浓度，得到了如表1所示的具有多种不同参数的微针。
表1列出了使用本发明实施例1的方法制备的具有不同长度、底径、相邻针尖间距、光敏剂类型、光敏剂含量的载光敏剂的可溶性微针：
Figure BDA0002006735780000091
Figure BDA0002006735780000101
实施例7：检测负载5-ALA和罗丹明6G的可溶性透明质酸微针的透皮能力
1、聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷(PDMS))和固化剂按质量比10:1置于烧杯中，搅拌5min左右，然后置于超声清洗机中约10min，除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，使其厚度约为3-4mm。将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空至真空度为-0.08MPa以除尽所述混合物中气泡。80℃下加热2h使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)与剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板。
2、激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，制备聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模，使该微针矩阵模对应的微针贴片含10*10共100根微针，针高830μm，针底宽310μm，针心间距700μm。
3、将5-ALA、罗丹明6G、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有5-ALA的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中5-ALA的浓度为20％，所述罗丹明6G的浓度为5％，所述透明质酸的浓度为300mg/mL，所述透明质酸的数均分子量为10kDa；
4、将所述步骤2得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理1min，然后，取步骤3得到的所述含有5-ALA和罗丹明6G的透明质酸水溶液60mg涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，25℃下在-0.08MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有5-ALA和罗丹明6G的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入300mg/mL的透明质酸溶液，在真空下使透明质酸溶液填满模具；放置10min后取出，然后在25℃下干燥12h，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离，即得到载有5-ALA的透明质酸微针阵列
5、准备一片新鲜猪皮，剔除多余皮下脂肪组织，洗净，放置于载玻片上，擦干水分；
6、将载有5-ALA和罗丹明6G的可溶性微针垂直扎入猪皮，按压5分钟后取下；
在488nm激发光下用激光共聚焦显微镜以20μm间隔由浅至深逐层扫描，至一定深度时，出现排列规则的孔洞矩阵。孔洞周围为绿色的空心圆圈，此为微针溶解后罗丹明6G向孔周组织扩散形成。由于微针载罗丹明6G尖端逐渐缩小，越往深处扫描，所形成绿色圆圈越小，颜色越暗，最终缩小为一绿色圆点直至消失(如图2)。图2中从左至右为激光共聚焦纤维镜由浅至深扫描。此实验结果提示，微针载药尖端可穿透皮肤至一定深度并溶解，将其中所载药物递送至组织中。
实施例8：检测负载于可溶性透明质酸微针的5-ALA对肿瘤细胞的杀伤活性
1、按照实施例1中所述方法制备负载5-ALA的可溶性透明质酸微针；
2、取3片负载5-ALA的可溶性透明质酸微针，溶于3mL杜氏改良Eagle培养基(DMEM)中，用灭菌一次性针式针头过滤器将上述溶液过滤；
3、以过滤后的溶液为1×(经荧光胺法检测浓度约为368μg/mL)，以不含血清DMEM将其梯度稀释为25×、50×、75×、100×、125×、150×、175×、200×不同浓度DMEM溶液，加入4T1乳腺癌细胞的96孔板中；
4、孵育4h后，以不含血清DMEM清洗三遍，并加入100μL不含血清DMEM；
5、在300mW 635nm激光下每孔照射90s；
6、进行细胞存活率测试。
如图3，纵坐标为细胞存活率，观其细胞存活率结果可见：将含5-ALA的可溶性微针溶液稀释150倍，其在300mW 635nm波长激光照射90s后，仍对4T1细胞有显著杀伤效应。而不照光时，在实验各浓度下均对4T1细胞无显著毒性。
实施例9：负载5-ALA的可溶性透明质酸微针在635nm波长光下对小鼠4T1乳腺癌的治疗
1、按照实施例1中所述方法制备负载5-ALA的可溶性透明质酸微针，将实施例1中的5-ALA溶液替换为实施例1中透明质酸溶液来制备不含5-ALA的空微针，两种微针均含10*10共100根微针，针高均为830μm，针底均宽310μm，针心间距均为700μm；
2、实验分为空白对照组、空微针组、激光组、5-ALA涂抹+激光组、5-ALA微针+激光组，每组5只右背部皮下荷乳腺癌小鼠；
3、在实验的第0天对各组进行如下处理：空白组：不作任何处理；空微针组：在肿瘤处将不载5-ALA的空白透明质酸微针垂直扎入小鼠背部肿瘤，按压空白微针5min后取下；激光组：用635nm激光以1W/cm2照射肿瘤处2min；5-ALA涂抹+激光组：使用少量棉花吸附20μL20％5-ALA溶液外敷于肿瘤处10min，4小时后以635nm激光以1W/cm2照射肿瘤处2min；5-ALA微针+激光组：使用1片载5-ALA透明质酸微针，垂直扎入小鼠背部肿瘤，按压5min然后取下，4小时后以635nm激光以1W/cm2照射肿瘤处2min；
4、隔天以游标卡尺记录肿瘤长与宽，并按照V＝L×W2/2计算肿瘤体积。
如图4、5，通过肿瘤生长曲线可以看出载5-ALA微针+激光组(5-ALA@MN+激光组)相比对照组能显著地抑制小鼠皮下乳腺癌的生长。
图5中，空白处肿瘤体积为0。
实施例10：载光敏剂的可溶性微针在检测肿瘤中的应用
1、按照实施例1方法制备载5-ALA的可溶性透明质酸微针(含10*10共100根微针，针高830μm，针底宽310μm，针心间距700μm)；
2、将载5-ALA的可溶性透明质酸微针扎入病灶所在部位，按压5min后取下；
3、3-4h后使用405-408nm波长的蓝光照射病灶部位，肿瘤组织中选择性集聚的原卟啉(PpIX)可在该波长激发光下发出633-637nm红色荧光，而正常组织不发光，可依此鉴别正常组织与肿瘤组织。
综上所述，本发明相比起传统光敏剂给药方式具有敷药时间短、透皮效率高、精准递送、安全无毒、便于储存、疗效显著等优点，在光动力治疗领域具有广阔的应用前景。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种载光敏剂的可溶性微针，其特征在于，所述微针包括基座、位于所述基座上的可溶性聚合物针体以及载有光敏剂的针尖；所述基座、针体以及针尖为一体成型。
2.如权利要求1所述的一种载光敏剂的可溶性微针，其特征在于，所述光敏剂为卟啉类分子、卟啉类分子前体、二氢卟吩类分子、细菌卟吩类分子、三碳菁类分子、酞菁类分子、吩噻嗪类分子、玫瑰红类分子、方酸菁类分子、硼-二吡咯亚甲基类染料、芴酮类分子、过渡金属化合物、天然活性产物、竹红菌素、核黄素、姜黄素、合成染料或载光敏剂纳米粒子中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的一种载光敏剂的可溶性微针，其特征在于，所述卟啉类分子及卟啉类分子前体包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)及其酯化物，所述二氢卟吩类分子包括二氢卟吩e6(Ce6)，所述三碳菁类分子包括吲哚箐绿(ICG)，所述天然活性产物包括金丝桃素。
4.如权利要求1所述的一种载光敏剂的可溶性微针，其特征在于，所述针体具备良好的生物相容性；所述可溶性聚合物包括透明质酸、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸中的一种或多种。
5.一种载光敏剂的可溶性微针阵列，其特征在于，所述微针阵列由一根以上的微针组成，所述可溶性微针呈棱锥形、圆锥形或类锥形，所述微针的长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻针尖间距为100–5000μm，所载光敏剂的含量为1-1000μg/cm2微针阵列。
6.一种载光敏剂的可溶性微针阵列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和固化剂置于烧杯中，搅拌均匀，然后置于超声清洗机中除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，平铺；将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空以除尽所述混合物中气泡，加热，使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)从培养皿剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板；
2)激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，去除材料多余材料得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模；
3)将光敏剂和可溶性聚合物均匀分散到超纯水中得到含有光敏剂与可溶性聚合物的混合液；
4)将步骤2)得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理后，取步骤3)得到的含有光敏剂的可溶性聚合物溶液涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，在真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有光敏剂的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入可溶性聚合物溶液，在真空下使可溶性聚合物填满模具；静置后干燥，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离。
7.如权利要求6所述的一种载光敏剂的可溶性微针阵列的制备方法，其特征在于，所述光敏剂为5-ALA；所述可溶性聚合物为透明质酸；所述微针阵列的制备方法包括以下步骤：
1)聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板的制备：将聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷(PDMS))和固化剂按质量比10:1置于烧杯中，搅拌5min左右，然后置于超声清洗机中约10min，除去气泡，然后将上述混合物倒在一次性培养皿中，使其厚度约为3-4mm。将培养皿放入恒温真空干燥箱，抽真空至真空度为-0.08 MPa以除尽所述混合物中气泡。80℃下加热2h使聚二甲基硅氧烷(PDMS)固化；冷却后将固化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)与剥离，即得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板。
2)激光刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模：用一体式光纤CO2激光打标机设置参数刻蚀聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具板，制备聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模，使该微针矩阵模对应的微针阵列含10*10共100根微针，针高830μm，针底宽310μm，针心间距700μm。
3)将5-ALA、透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有5-ALA的透明质酸水溶液，所述透明质酸水溶液中5-ALA的浓度为20％，所述透明质酸的浓度为300mg/mL，所述透明质酸的数均分子量为10kDa；
4)将所述步骤2)得到的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模用氧等离子体处理1min，然后，取所述步骤3)得到的所述含有5-ALA的透明质酸水溶液60mg涂在该聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模的表面，25℃下在-0.08 MPa真空度的真空环境中使药物进入模具尖端，回收多余药物；在上述已载有5-ALA的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具上加入300mg/mL的透明质酸溶液，在真空下使透明质酸溶液填满模具；放置10min后取出，然后在25℃下干燥12h，随后将所述聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阵列阴模剥离，即得到载有5-ALA的透明质酸微针阵列。
8.如权利要求6所述的一种载光敏剂的可溶性微针阵列的制备方法，其特征在于，步骤2)中，微针矩阵阴模对应的微针贴片长度为100–5000μm，底径为50–800μm，相邻所述微针针尖间距为100–5000μm。
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