CN113521279A - 智能响应型可溶性微针及其制备方法 - Google Patents

智能响应型可溶性微针及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及智能响应型可溶性微针及其制备方法。本发明的智能响应型可溶性微针包括针尖、针体和基底；所述针尖由包括可溶性材料和智能响应型纳米粒的原料制备而成；所述针体由包括可溶性材料的原料制备而成；所述基底由包括高分子材料的原料制备而成；其中所述智能响应型纳米粒为负载光敏剂的沸石咪唑酯骨架结构材料；所述光敏剂为带负电的花菁染料。本发明的智能响应型可溶性微针痤疮疗效优异，光敏剂具有很高的负载率和稳定性。

Description

智能响应型可溶性微针及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种智能响应型可溶性微针及其制备方法。
背景技术
痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，因好发于青春期，所以被俗称为青春痘，是皮肤科最常见的病种之一，其发病率呈现逐年上升的趋势。目前研究认为，痤疮的发病机制主要与下列四个因素有关：皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管开口处角化过度、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)的繁殖以及炎症反应。若得不到及时有效的治疗，耽误了最佳治疗时机，往往会遗留色沉、瘢痕等后遗症，给患者的生活及心理带来极大的负面影响。
目前针对痤疮的治疗主要为外用和口服药物，常用抗痤疮药物包括抗生素、维A酸类、抗雄激素药物、过氧化苯甲酰等。然而，传统的药物治疗方法往往伴随微生物耐药性、多种毒副作用以及长期使用的低依从性，极大地限制了临床的使用。
近年来，光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)是目前研究的热点疗法之一，主要包括光敏剂、光源和氧分子三个因素。其主要通过光毒性反应、诱导细胞死亡以及刺激巨噬细胞释放细胞因子、促进皮损自愈达到治疗痤疮的目的。
吲哚菁绿(Indocyanine green,ICG)，一种合成染料光敏剂，是唯一被FDA批准的用于体内成像的物质，在808nm激光照射下可产生活性氧(Reactive oxygen species,ROS)，发挥光动力疗效。与临床上常采用的光敏剂5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid,5-ALA)相比，ICG具有许多优点：ICG-PDT的孵育时间较短一般为15-30分钟；且目前的研究尚未表明ICG-PDT有明显不良反应；ICG在临床上很容易获得，成本低廉。然而，ICG光敏剂目前的使用(如注射剂、乳剂等)仍存在体内半衰期短、水不稳定、易聚集淬灭的问题，治疗效果不佳。
微针(Microneedles,MNs)是直径大小为微米级别，长度可达1mm，规律排列的阵列，根据不同的材料或类型，可制备成不同的尺寸，是一种全新的透皮技术。常见的微针类型分为固体微针、涂层微针、中空微针、可溶微针和凝胶微针五种。其中可溶微针(Dissolving microneedles,DMNs)由可生物降解或溶解的高分子材料制备而成，刺入皮肤后在生理条件下能迅速溶解释放药物。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种对痤疮疗效优异的智能响应型可溶性微针。
具体技术方案如下：
一种用于痤疮的智能响应型可溶性微针，包括基底、位于所述基底表面的针体和位于所述针体表面的针尖；
所述针尖由包括可溶性材料和智能响应型纳米粒的原料制备而成；所述针体由包括可溶性材料的原料制备而成；所述基底由包括高分子材料的原料制备而成；
其中所述智能响应型纳米粒为负载光敏剂的沸石咪唑酯骨架结构材料；所述光敏剂为带负电的花菁染料。
在其中一些实施例中，所述带负电的花菁染料为吲哚菁绿。
在其中一些实施例中，所述沸石咪唑酯骨架结构材料为2-甲基咪唑锌盐。
在其中一些实施例中，所述智能响应型纳米粒的制备包括以下步骤：
将六水合硝酸锌与光敏剂溶于有机溶剂，得到溶液A；
将2-甲基咪唑溶于有机溶剂，得到溶液B；
将溶液B加入溶液A中，将所得混合液离心、洗涤、重悬，得到智能响应型纳米粒。
在其中一些实施例中，所述溶液A和溶液B的溶剂为醇类溶剂，如甲醇或乙醇等，优选为甲醇。
在其中一些实施例中，所述六水合硝酸锌和2-甲基咪唑的摩尔比为1:(1～32)，优选为1:(7～9)。
在其中一些实施例中，所述光敏剂在所述混合液中的浓度为1.5～8mg/ml，优选为5～7mg/ml。
在其中一些实施例中，所述六水合硝酸锌在所述混合液中的浓度为10～25mg/ml，优选为12～18mg/ml。
在其中一些实施例中，所述2-甲基咪唑在所述混合液中的浓度为20～40mg/ml，优选为25～35mg/ml。
在其中一些实施例中，所述可溶性材料为透明质酸和透明质酸盐中的至少一种；所述高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮。
在其中一些实施例中，所述透明质酸盐为透明质酸钠；优选所述透明质酸钠的分子量为3kd～10kd。
在其中一些实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮K90。
在其中一些实施例中，针尖中所述可溶性材料与智能响应型纳米粒的质量比为(3～6)：1，更优选质量比为4：1。
在其中一些实施例中，其中是将溶液B滴加入溶液A中。进一步地，在滴加完毕后，再搅拌0.5～1.5h得到混合液，在5000～20000rpm、0～4℃温度下离心5～15min，水洗涤1-4次，再离心后用超纯水重悬。
在其中一些实施例中，所述针尖中的可溶性材料、针尖中的智能响应型纳米粒、针体中的可溶性材料、基底中的高分子材料的质量比为：(7.5～17.5)：(1.5～5)：(30～100)：(50～100)。
本发明的另一目的是提供一种上述的智能响应型可溶性微针的制备方法，包括以下步骤：
a.将针尖原料中的所述智能响应型纳米粒的水溶液与所述可溶性材料的水溶液混合，得到针尖溶液；
b.将针体原料中的所述可溶性材料溶于水，得到针体溶液；
c.将所述高分子材料溶于醇类溶剂中，得到基底溶液；
d.将所述针尖溶液加入微针阴模，离心干燥，再加入针体溶液，离心，最后加入基底溶液，离心干燥，制备成智能响应型可溶性微针。
在其中一些实施例中，所述针尖溶液中可溶性材料的浓度为50～70mg/ml。
在其中一些实施例中，所述针尖溶液中智能响应型纳米粒的浓度为(10～20)mg/ml，优选为(13～17)mg/ml。
在其中一些实施例中，所述针尖溶液的体积为150～250μL，进一步为180～220μL。
在其中一些实施例中，所述针体溶液中可溶性材料的浓度为(200～400)mg/ml，进一步为(300～400)mg/ml。
在其中一些实施例中，所述针体溶液的体积为150～250μL，进一步为180～220μL。
在其中一些实施例中，所述基底溶液中所述高分子材料与醇类溶剂的质量体积比为1g：(3～4)ml，优选为1g：3.2ml。
在其中一些实施例中，所述基底溶液的体积为200～300μL，进一步为230～270μL。
在其中一些实施例中，步骤d中，将所述针尖溶液加入微针阴模，离心，水平翻转，再离心，使智能响应型纳米粒被压缩在针尖并使水分干燥，再加入针体溶液，离心并除去表面残留针体溶液，再加入基底溶液，离心形成微针背衬层，干燥，得到所述智能响应型可溶性微针。
本发明的再一目的是提供一种上述的智能响应型可溶性微针在制备预防和/或治疗痤疮的产品中的应用。
在其中一些实施例中，所述产品为药品、护肤品、化妆品或医疗器械。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的响应型可溶性微针，以负载光敏剂的沸石咪唑酯骨架结构材料(尤其是负载吲哚菁绿的2-甲基咪唑锌盐)为智能响应型纳米粒制备针尖，具有以下几方面的优点：(1)沸石咪唑酯骨架结构材料(2-甲基咪唑锌盐)的多孔特性和较狭窄的开口可以正好将光敏剂(吲哚菁绿)以单分子的形式装载于孔道中而无法自由扩散出去；同时孔道的空间位阻效应限制了光敏剂的空间取向，能有效抑制光敏剂的聚集诱导淬灭，避免光敏剂的光降解，有效提高光敏剂的稳定性。(2)沸石咪唑酯骨架结构材料中的锌正电离子通过与带负电光敏剂之间的配位作用和静电相互作用，能够有效提高光敏剂的负载率；(3)微针在提供光敏剂提供光动力疗法的同时，持续释放锌离子实现化学治疗，从而实现利用近红外光(Nearinfrared,NIR)照射发挥光动力与化学疗法相结合的双模式联合治疗，高效、显著地提高了治疗痤疮的疗效。
本发明可溶性微针中的沸石咪唑酯骨架结构材料在痤疮的酸性环境下由于配体质子化，配位键断裂，在低pH环境下具有降解性，会使得骨架结构塌陷，释放出骨架的组分和装载的光敏剂，从而提高活性成分的靶向性，有效提高治疗效果。
同时，本发明的可溶性微针通过将特定的可溶性材料与智能响应型纳米粒制备针尖，将特定的可溶性材料制备针体，以及通过特定的高分子材料制备基底，最终制备得到的可溶性微针能够突破角质层屏障，将药物多点均匀地递送到痤疮病灶组织内，能够避免药物泄漏到正常组织所带来的毒副作用；并且，本发明的可溶性微针具有物理穿刺细菌生物膜的作用，有助于增加纳米粒的渗透，发挥最大疗效。
附图说明
图1是制备的智能响应型纳米粒载药前后的透射电镜图。
图2是智能响应型纳米粒载药前后的粒径和电位图。
图3是智能响应型载药纳米粒体外产生活性氧的能力。
图4是智能响应型载药纳米粒的pH响应性降解特性。
图5是智能响应型载药纳米粒的光稳定性。
图6是智能响应型载药纳米粒体外抗菌的能力。
图7是智能响应型载药纳米粒细菌内产生活性氧的能力。
图8是智能响应型载药纳米粒载入微针后的形态。
图9是载有智能响应型纳米粒的微针扎皮后皮肤外观和组织切片图。
图10是智能响应型纳米粒可溶微针的体内抗痤疮效果图。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本实施方式为一种用于痤疮的智能响应型可溶性微针，包括针尖、针体和基底；
所述针尖由包括可溶性材料和智能响应型纳米粒的原料制备而成；所述针体由包括可溶性材料的原料制备而成；所述基底由包括高分子材料的原料制备而成；
其中所述智能响应型纳米粒为负载光敏剂的沸石咪唑酯骨架结构材料；所述光敏剂为带负电的花菁染料。
优选地，所述带负电的花菁染料为吲哚菁绿。
优选地，所述沸石咪唑酯骨架结构材料为2-甲基咪唑锌盐。
优选地，所述智能响应型纳米粒的制备包括以下步骤：
将六水合硝酸锌与光敏剂溶于有机溶剂，得到溶液A；
将2-甲基咪唑溶于有机溶剂，得到溶液B；
将溶液B加入溶液A中，将所得混合液离心，洗涤，重悬，得到智能响应型纳米粒。
所述智能响应型纳米粒的制备包括以下步骤：
在搅拌条件下(优选搅拌转速为300rpm，搅拌时间为5min)，六水合硝酸锌与光敏剂溶于有机溶剂，得到溶液A；
将2-甲基咪唑溶于有机溶剂，得到溶液B；
在搅拌条件下(优选搅拌转速为300rpm，搅拌时间为1h)，将溶液B加入溶液A中，将所得混合液离心，洗涤，重悬，得到智能响应型纳米粒。
优选地，所述溶液A和溶液B的溶剂为甲醇，其可以实现更好的药物溶解，有利于纳米粒的组装和形成。进一步地，所述溶液A中六水合硝酸锌和溶液B中2-甲基咪唑的摩尔比为1:(1～32)，优选为1:(7～9)，有助于获得尺寸大小合适的纳米粒，且粒径均一。
优选地，所述光敏剂在所述混合液中的浓度为1.5～8mg/ml，所述六水合硝酸锌在所述混合液中的浓度为10～25mg/ml；所述2-甲基咪唑在所述混合液中的浓度为20～40mg/ml，其可以实现更高的药物负载率。
优选地，所述可溶性材料为透明质酸和透明质酸盐中的至少一种。优选为透明质酸钠；优选透明质酸钠的分子量为3kd～10kd，其可以制备具有足够机械强度的微针，同时赋予微针刺入皮肤后的快速溶解能力，以释放纳米粒发挥作用。
优选地，所述高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮，优选为聚乙烯吡咯烷酮K90，可以实现更好的微针柔韧性，可以很好地贴合皮肤从而发挥疗效。
优选地，针尖中所述可溶性材料与智能响应型纳米粒的质量比为(3～6)：1，更优选质量比为4：1，其可以将智能响应型纳米粒高度富集于针尖部分，更好地发挥疗效。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
本发明实施例中的一些化合物的购买厂家如下：
硝酸锌，六水(Zn(NO3)2·6H2O，分析纯，99％，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号F1905011)。
2-甲基咪唑(2-MeIM，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号L1913054)。
吲哚菁绿(ICG，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号E1915023)
透明质酸钠(化妆品级，华熙福瑞达生物医药有限公司，批号1810024，分子量3kd～10kd)。
聚乙烯比咯烷酮(polyvinyl pyrrolidine,PVP)K90(德国巴斯夫公司，批号09951956P0)。
实施例1智能响应型载药纳米粒的制备
称量一定量的Zn(NO3)2·6H2O、ICG溶于甲醇溶液中，300rpm室温搅拌5min，记为溶液A；
称量一定量的2-MeIM溶于另一份等体积甲醇溶液中，记为溶液B，Zn(NO3)2·6H2O：2-MeIM的摩尔比为1:8。
溶液A搅拌5min后，将溶液B在300rpm磁力搅拌条件下逐滴滴入溶液A中，继续在磁力搅拌条件下搅拌1h，以形成均一的载药纳米粒。
收集制备好的纳米粒溶液，于转速10000rpm，4℃条件下离心10min，弃去上清液，用超纯水重复洗涤3次，离心，以除去残留的有机溶剂。最后用超纯水重悬，将纳米粒置于4℃冰箱避光保存，标记为ZIF-8-ICG。
Zn(NO3)2·6H2O在最终混合溶液中的浓度为15mg/ml，2-MeIM在终溶液中的浓度为33mg/ml，ICG在终溶液中的浓度分别为1.5mg/ml，3mg/ml，6mg/ml。
实施例2智能响应型纳米粒载药量的测定
采用荧光光谱法建立ICG含量测定标准曲线。以药物浓度为横坐标，荧光强度为纵坐标，进行非线性拟合，用于后续ICG的含量分析。
采用荧光光谱仪，在763nm激发波长下测定上清液中ICG的荧光强度，利用标准曲线计算ZIF-8-ICG纳米粒的载药量。
结果如表1所示：采用原位药物包封法(一步合成)制备ZIF-8-ICG纳米颗粒。在此过程中，由于磺酸基团的存在，ICG分子可以与锌离子形成配位键。加入2-MeIM配体后，ZIF-8纳米粒将在ICG分子周围原位组装形成。由表1可见，随着ICG浓度的增加，载药量明显增加。当反应物溶液中ICG浓度达到6mg/mL时，计算得相应的载药量为19.67％，显著高于现有文献中报道的其他纳米粒对ICG的装载量，可能的原因主要基于以下几点：(1)ZIF-8载体的大比表面积和高孔隙率有助于ICG分子的装载；(2)带正电的锌离子有助于吸附带负电的ICG，提高ICG的载药量；(3)锌离子可与ICG的磺酸基形成配位键，进一步提高ICG的载药量。后续研究选择ICG载药量为19.67％的纳米粒的混悬液，简称记为ZIF-8-ICG，同时，后续研究涉及的对照“ICG游离组”和“ZIF-8”中对应物质的浓度，如无特别说明，与ZIF-8-IC的混悬液相同。
表1一步法合成智能响应型纳米粒的ICG载药量
Figure BDA0003112769920000091
实施例3智能响应型纳米粒载药前后的形态、粒径和电位的测定
利用透射电镜(Transmission Electron Microscope,TEM)观察智能响应型纳米粒载药前后的形态。样品制备方法为：(1)将实施例1制备的纳米粒用甲醇稀释至合适的浓度；(2)取10μl样品置于封口膜上，再把300目的铜网覆盖在样品上吸附2min后用滤纸吸干；(3)置于室温避光干燥；(4)将样品置于样品杆中进行拍照。
本发明实施例1制备的智能响应型纳米粒载药前后透射电镜图如图1所示。可以看出，ZIF-8纳米粒为具有锐利边缘的十二面体结构，平均粒径为90nm(图1A)。装载ICG后，ZIF-8-ICG纳米粒的十二面边缘变平滑，平均直径略微增加至110nm(图1B)。总体而言，ICG负载几乎不会影响ZIF-8纳米粒的形态，这表明ICG分子被封装到ZIF-8骨架的内部微孔中或吸附在其表面上。
采用马尔文粒径仪测定ZIF-8和ZIF-8-ICG的粒径和表面电位。
结果如图2所示：ZIF-8和ZIF-8-ICG的流体力学直径分别为119.07±0.01nm和123.17±2.58nm(图2A)，均大于从TEM图像观察到的粒径，这归因于外部水合层的存在。纳米粒载药前后的多分散指数(Polydispersity index,PDI)均小于0.3，表明它们具有良好的分散性。图2B电位测定结果显示，ZIF-8纳米粒带正电，平均Zeta电位为20.87mV；由于磺酸基团的存在，纳米粒在装载ICG后变为负电荷，电荷翻转表明ICG的成功装载。
实施例4智能响应型载药纳米粒体外产生活性氧的能力
采用DPBF作为ROS指示剂，检测游离ICG、ZIF-8以及ZIF-8-ICG纳米粒体外产生活性氧的能力。具体而言，将30μL DPBF(终浓度75μM)与1.97mL样品溶液充分混匀。采用808nm近红外光(300mW/cm2)照射混合溶液，并在预定时间点记录紫外可见吸收光谱，DPBF在416nm处吸光度的变化情况用于计算ROS的产生效率。
结果如图3所示。DPBF，一种典型的ROS探针，与ROS反应后紫外可见光吸收峰会相应降低。如图3A所示，由于ICG分子在水中不稳定并易于聚集，因此游离的ICG水溶液在30分钟的激光照射过程中无法有效生成ROS。而用近红外光照射含DPBF的ZIF-8-ICG混悬液时(图3B)，发现随激光辐照时间的增加，溶液在416nm处的紫外吸光度逐渐降低，表明ICG以单分子形式存在于ZIF-8骨架中，这归因于多孔ZIF-8对ICG分子聚集的限制作用，有利于发挥优异的光动力疗效。总体而言，ZIF-8-ICG暴露在NIR下30min消耗了约73.37％的DPBF。
实施例5智能响应型载药纳米粒的pH响应性降解特性
为了研究ZIF-8-ICG纳米粒的pH响应性特性，使用pH 5.2的磷酸缓冲盐(PBS)模拟细菌生长的酸性环境。ZIF-8-ICG浸入pH 5.2PBS中6h后，用TEM观察纳米粒的形貌，并用粉末X射线衍射仪(Powder X-ray diffraction,pXRD)观察其晶格结构。
结果如图4所示，从图4A可以看出，ZIF-8-ICG纳米粒在pH 5.2环境下失去了原始形态，呈现出模糊的边缘和不规则的颗粒形状。图4B中的pXRD图谱显示，ZIF-8-ICG纳米粒在7.3°，10.3°和18.25°的位置几乎没有晶体特征峰，但在12.8°处仅保留了一个小峰，表明骨架结构塌陷，ZIF-8-ICG纳米粒在酸性环境中会被降解。
实施例6智能响应型载药纳米粒的光稳定性
给予连续激光照射(808nm,300mW/cm2)，采用紫外可见分光光度计，记录不同时间点时游离ICG和ZIF-8-ICG纳米粒的紫外吸收光谱，以评估ICG的光稳定性。
结果如图5所示，近红外有机染料在暴露于激光辐照后易于发生光降解，从而失去其光敏特性。图5A中的紫外可见吸收光谱结果表明，连续近红外照射15分钟后，游离ICG在763nm处的吸收峰急剧下降，表明ICG几乎被完全降解；而ZIF-8-ICG水溶液在连续激光照射过程中吸收峰无明显下降趋势(图5B)，表明ICG被载入ZIF-8纳米粒后光降解速率显着降低，具有较好的光稳定性。推测原因可能是ZIF-8骨架较狭窄的开口
Figure BDA0003112769920000111
导致被捕获的ICG分子无法自由扩散出去，以及空间位阻有效避免ICG的聚集诱导淬灭。
实施例7智能响应型载药纳米粒体外抗菌的能力
采用平板计数法评估智能响应型载药纳米粒的体外抗菌活性。实验前，将痤疮丙酸杆菌(P.acnes,ATCC 6919)接种于脑心浸出液培养基，于37℃厌氧环境中培养2天。随后将100μL P.acnes悬浮液(2×106CFU/mL)与等量体积的PBS、游离ICG、ZIF-8和ZIF-8-ICG混匀，37℃孵育30分钟，给予激光照射(808nm，300mW/cm2，30min)或置于黑暗处静置孵育30min。继续孵育一段时间后，将细菌悬浮液连续稀释10倍并铺展在强化梭菌琼脂平板上，并在厌氧条件下温育两天，计算菌落形成单位(Colony-forming unit,CFU)。
结果如图6所示，无论是否给予激光照射，ZIF-8处理组(图6A)在较高浓度下均仅表现出中等的抗菌活性，降低约1.4lg CFU。而对于游离ICG治疗组(图6B)，在没有激光照射的条件下几乎无杀菌作用，而在NIR照射后，中间浓度(10～40μg/mL)降低了约4lg CFU。然而，当浓度进一步提高时，P.acnes的存活率更高，这可能是由于水溶液中游离ICG不稳定导致失效。如图6C所示，未经激光照射的ZIF-8-ICG显示出中等程度的杀菌作用，这主要归因于纳米粒解体释放出的锌离子引起的细菌膜破裂、离子稳态扰动以及ROS的产生。一旦暴露于NIR，ZIF-8-ICG表现出更为强大的杀菌效果：当ZIF-8-ICG的浓度为100μg/mL时，细菌菌落减少约4lg CFU；浓度达到200μg/mL或更高时，ZIF-8-ICG+NIR预处理的P.acnes达到100％的杀灭效率。这是由于在NIR激发下，ZIF-8-ICG能够产生剧毒的ROS以氧化细菌蛋白，DNA和其他胞内成分，同时有助于增加细菌膜的通透性并进一步增强Zn2+产生的化疗抗菌效果，实现光动-化疗协同抗菌的策略。
实施例8智能响应型载药纳米粒细菌内产生活性氧的能力
根据荧光探针2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)的荧光强度变化，定性或定量检测细菌内产生的ROS水平。首先，通过麦氏比浊法将P.acnes的浓度调整为1×108CFU/mL。然后，将500μL细菌溶液与不同样品(PBS、ZIF-8和ZIF-8-ICG)孵育30分钟，然后进行NIR照射，离心收集细菌沉淀，并用PBS洗涤3次。收集沉淀物，并重悬于1mL终浓度为10μM的DCFH-DA探针溶液中，避光孵育30分钟，最后使用激光共聚焦显微镜观察。
结果如图7所示，本身不发荧光的DCFH探针会被ROS氧化为发绿色荧光的DCF。观察到，在PBS(图7A)和NIR(图7B)处理的组中几乎没有观察到绿色荧光，排除激光本身的影响；而即使在无激光照射的情况下，ZIF-8(图7C)和ZIF-8-ICG(图7D)也会产生微弱的绿色荧光(图中箭头指向处为荧光处)，这是由于锌离子中心也具有产生超氧阴离子等ROS的能力。相比而言，用ZIF-8-ICG继之以NIR辐照处理的细菌显示出非常强的绿色荧光(图7E)，表明ZIF-8-ICG在NIR激光下能产生大量的ROS，是有效发挥PDT作用的前提。
实施例9载智能响应型纳米粒微针的制备
为了让纳米粒负载在针尖，提高微针的载药量，采用分步离心法制备可溶微针，具体步骤为：
1.可溶性微针材料的制备
(1)针尖溶液的制备分为两部分：a.透明质酸钠溶液的配制：称取一定量的透明质酸钠溶于超纯水中，在磁力搅拌作用下继续搅拌1h或以上至聚合物充分溶解；b.将实施例2所述纳米粒溶液与透明质酸钠溶液混合，使得两者终浓度分别为15mg/ml和60mg/ml，在磁力搅拌作用下搅拌1h，即得纳米粒针尖溶液。
(2)针体溶液的制备：将称重好的透明质酸钠按一定比例溶于超纯水中，使得浓度为300mg/ml，继续搅拌均匀，即可制得针体溶液。
(3)基底溶液的制备：将称重好的PVP K90按1:3.2(g/ml)的比例溶于乙醇中，搅拌均匀后继续溶胀过夜，即得基底溶液。
2.载有智能响应型纳米粒的微针阵列的制备
(1)取200μl纳米混悬液加入每一小片微针阴模，在4000rpm转速，4℃温度的条件下离心2min，水平翻转180°，再次离心2min，使纳米粒沉积于针尖；(2)将剩余的溶液收集至EP管中，再将微针模具置于离心机中在4000rpm的条件下继续离心1h，以使纳米粒充分地被压缩在针尖并使水分挥干，放置干燥器中室温干燥24h；(3)次日从干燥器取出模具，加入200μl针体溶液，相同的条件下离心5min；(4)刮去阴模表面残留针体溶液，每片加入250μl的基底溶液，在4000rpm的转速下离心5min以制备微针的背衬层；(5)将离心好的微针模具置于干燥器中室温干燥48h，用镊子轻轻取出干燥好的MNs，置于干燥器中储存备用，即得载有智能响应型纳米粒的可溶微针阵列。
采用分步离心法制备纳米粒可溶微针，MNs的形态如图8所示：
从显微镜图中可以明显观察到针尖呈绿色，表明纳米粒被成功富集在针尖，有利于可溶微针在给药过程中将药物递送到皮肤病灶组织层发挥药效，有效避免药物残留在皮肤表面造成浪费。
实施例10载智能响应型纳米粒可溶微针穿刺皮肤的能力
大鼠皮肤制备：取体重为180-220g的雄性SD大鼠，给予安乐死。用宠物电动剃毛刀剔除大鼠腹部毛发，再涂抹脱毛膏脱去剩余的毛根，剥离大鼠腹部皮肤。将剥离的皮肤用生理盐水洗净后，再用滤纸吸干水分固定在鼠板上；用大拇指将实施例9所述DMNs垂直按压在皮肤上2min，使用手持显微镜对穿刺后的皮肤部位成像，随后用手术剪将穿刺皮肤剪下置于EP管中，加入4％的多聚甲醛固定液浸泡过夜，石蜡包埋切片后进行H&E染色。
结果如图9所示，从图9A的手持显微镜图像中可以观察到，微针穿刺后的大鼠皮肤有明显的孔道，排列规则，穿刺率可达95％以上。图9B的皮肤H&E染色图表明，针尖可刺入皮肤的深度约为200～300μm，证实本发明所制备的DMNs具有良好的皮肤穿刺能力，可以保证其在给药时穿透角质层，将药物递送到真皮浅层发挥疗效。
实施例11智能响应型纳米粒可溶微针的体内抗痤疮研究
采用Balb/c小鼠用于体内抗痤疮实验。将10μl含2×109CFU/mL痤疮丙酸杆菌的PBS溶液经皮注射至小鼠耳朵部位，以建立痤疮模型。接种24h后，将耳朵厚度增大的小鼠随机分为5组：不给药组，市售阿达帕林凝胶组，ZIF-8@MNs扎皮组，ZIF-8-ICG@MNs扎皮组，ZIF-8-ICG@MNs扎皮+NIR照射组。在ZIF-8-ICG@MNs贴片处理2h后，给予30min的NIR照射(808nm,300mW/cm2)，间隔2h后给予第2次激光处理。3h后处死实验小鼠，并切除感染的耳朵部位，用1mL无菌PBS匀浆，将获得的组织匀浆系列稀释10倍，并铺展到琼脂平板上以进行P.acnes定量。
接种P.acnes 24h后，在所有小鼠中均观察到耳部明显增厚，伴随红肿，表明成功建立了痤疮模型。给予不同治疗处理后观察到，模型组(不给药组)的左耳仍明显肿胀，伴有发红和发炎。同样，用阿达帕林凝胶，ZIF-8@MNs和ZIF-8-ICG@MNs治疗的小鼠也显示出一定程度的肿胀和发红。市售的阿达帕林凝胶效果不佳，推测原因是该制剂无法有效渗透到真皮中。ZIF-8-ICG@MNs+NIR治疗的耳朵与治疗前和模型组相比，皮肤增厚和红肿得到缓解，这表明ZIF-8-ICG@MNs+NIR的协同治疗有效抑制了痤疮的生长。
进一步切除耳朵组织以定量不同治疗组中的细菌菌落数，结果如图10A所示。不给药组小鼠的P.acnes菌落数为7.53±0.47lg(CFU/mL)，而阿达帕林凝胶组为7.11±0.21lg(CFU/mL)，与模型组无显着差异。与未进行任何处理的小鼠相比，ZIF-8@MNs和ZIF-8-ICG@MNs扎皮组可分别降低～1.04和1.05lg(CFU/mL)(p<0.001vs Control)，表明具有一定的抗痤疮效果，主要归因于锌离子的杀伤作用。如预期所料，在所有治疗组中，施用ZIF-8-ICG@MNs贴片继以NIR照射的组别表现出最强大的杀菌效果(高达99.76％)，菌落数减少2.45lg(CFU/mL)(p<0.0001vs Control)。
为了研究不同治疗组的抗炎作用，通过ELISA试剂盒测定了相关炎性细胞因子的表达水平，如图10B所示。与模型组相比，ZIF-8-ICG@MNs+NIR治疗小鼠的所有相关炎症因子表达水平最低，包括肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素1β(Interleukin-1β,IL-1β)以及IL-12(p<0.001)。此外，还观察到代表性的抗炎和免疫抑制因子IL-10的表达水平明显升高(p<0.01)。这些结果表明，ZIF-8-ICG@MNs+NIR不仅可以抑制痤疮丙酸杆菌的过度增殖，而且还可以减轻痤疮过程中的炎症反应。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种智能响应型可溶性微针，其特征在于，包括基底、位于所述基底表面的针体和位于所述针体表面的针尖；
所述针尖由包括可溶性材料和智能响应型纳米粒的原料制备而成；所述针体由包括可溶性材料的原料制备而成；所述基底由包括高分子材料的原料制备而成；
其中所述智能响应型纳米粒为负载光敏剂的沸石咪唑酯骨架结构材料；所述光敏剂为带负电的花菁染料。
2.根据权利要求1所述的智能响应型可溶性微针，其特征在于，所述沸石咪唑酯骨架结构材料为2-甲基咪唑锌盐；所述带负电的花菁染料为吲哚菁绿。
3.根据权利要求2所述的智能响应型可溶性微针，其特征在于，所述智能响应型纳米粒的制备包括以下步骤：
将六水合硝酸锌与光敏剂溶于有机溶剂，得到溶液A；
将2-甲基咪唑溶于有机溶剂，得到溶液B；
将溶液B加入溶液A中，将所得混合液离心，洗涤，重悬，得到智能响应型纳米粒。
4.根据权利要求3所述的智能响应型可溶性微针，其特征在于，所述溶液A和溶液B的溶剂为甲醇；
和/或，所述六水合硝酸锌和2-甲基咪唑的摩尔比为1:(1～32)，优选为1:(7～9)。
5.根据权利要求3所述的智能响应型可溶性微针，其特征在于，所述光敏剂在所述混合液中的浓度为1.5～8mg/ml；
和/或，所述六水合硝酸锌在所述混合液中的浓度为10～25mg/ml；
和/或，所述2-甲基咪唑在所述混合液中的浓度为20～40mg/ml。
6.根据权利要求1～5任一项所述的智能响应型可溶性微针，其特征在于，所述可溶性材料为透明质酸和透明质酸盐中的至少一种；所述高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求6所述的智能响应型可溶性微针，其特征在于，所述透明质酸盐为透明质酸钠；优选所述透明质酸钠的分子量为3kd～10kd；所述聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮K90。
8.根据权利要求1～5任一项所述的智能响应型可溶性微针，其特征在于，针尖中所述可溶性材料与智能响应型纳米粒的质量比为(3～6)：1，更优选质量比为4：1；
和/或，所述针尖中的可溶性材料、针尖中的智能响应型纳米粒、针体中的可溶性材料、基底中的高分子材料的质量比为：(7.5～17.5)：(1.5～5)：(30～100)：(50～100)。
9.权利要求1-8任一项所述的智能响应型可溶性微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将针尖原料中的所述智能响应型纳米粒的水溶液与所述可溶性材料的水溶液混合，得到针尖溶液；
b.将针体原料中的所述可溶性材料溶于水，得到针体溶液；
c.将所述高分子材料溶于醇类溶剂中，得到基底溶液；
d.将所述针尖溶液加入微针阴模，离心干燥，再加入针体溶液，离心，最后加入基底溶液，离心干燥，制备成智能响应型可溶性微针；
优选所述针尖溶液中可溶性材料的浓度为50～70mg/ml，智能响应型纳米粒的浓度为(10～20)mg/ml；
优选地，所述针体溶液中可溶性材料的浓度为(200～400)mg/ml，所述基底溶液中所述高分子材料与溶剂的质量体积比为1g：(3～4)ml；
优选地，所述针尖溶液的体积为150～250μL；所述针体溶液的体积为150～250μL；所述基底溶液的体积为200～300μL。
10.权利要求1-8任一项所述的智能响应型可溶性微针在制备预防和/或治疗痤疮的产品中的应用。
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