CN114668712A - 一种缓释微针贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种缓释微针贴片及其制备方法,所述缓释微针贴片包括贴片基底、设置在所述贴片基底上的微针以及分散在所述微针内部的活性纳米颗粒,所述活性纳米颗粒包括掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架及通过静电吸附在所述金属有机骨架表面的光敏剂。本发明提供的缓释微针贴片通过结合微针透皮给药和纳米缓释策略,延长光敏剂的最大肿瘤富集时间,同时具有自供氧和清除肿瘤谷胱甘肽的能力,具有优异的光动力学治疗效果,以最小的毒性实现光动力学治疗增强抗肿瘤疗效。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,尤其涉及一种缓释微针贴片及其制备方法。
背景技术
光动力学治疗(PDT)是一种新兴的非侵入性肿瘤治疗方法,具有高时空选择性、低毒性和可重复性等优势。其治疗原理是利用光敏剂在光激发下与氧气(O2)反应,产生具有高细胞毒性的单线态氧(1O2),从而杀死癌细胞。因此,PDT的效果取决于患处光敏剂和O2浓度以及光敏剂自身的量子产率。作为绝大多数实体瘤的标志,乏氧严重限制了PDT的疗效,癌细胞中过表达的谷胱甘肽(GSH)可以消耗1O2,从而使癌细胞对PDT具有明显的治疗抗性。另外,由于肿瘤部位的高间质压,基于PDT的药物还面临缺乏合适的药物递送策略问题,将光敏剂高效递送至肿瘤部位,并被癌细胞特异性摄取,是至关重要的。
因此,现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种缓释微针贴片及其制备方法,旨在解决现有PDT疗效较差、且缺乏合适的药物递送策略等问题。
本发明的技术方案如下:
本发明的第一方面,提供一种缓释微针贴片,其中,包括贴片基底、设置在所述贴片基底上的微针以及分散在所述微针内部的活性纳米颗粒,所述活性纳米颗粒包括掺杂有过氧化氢酶(CAT)和铜离子的金属有机骨架及通过静电吸附在所述金属有机骨架表面的光敏剂。
可选地,所述通过静电吸附在所述金属有机骨架表面的光敏剂含有负电基团,所述含有负电基团的光敏剂选自2-(1-正己氧基乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a、海姆泊芬、二氢卟吩、5-氨基酮戊酸中的一种或多种。
可选地,所述金属有机骨架选自ZIF系列金属有机骨架。
可选地,所述微针以一定间距均匀地设置在所述贴片基底上,所述微针为圆锥形。
本发明的第二方面,提供一种本发明如上所述的缓释微针贴片的制备方法,其中,包括步骤:
将咪唑基有机配体、可溶性锌盐、可溶性铜盐、CAT加入到水中,反应后得到掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架;
将所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,搅拌后得到活性纳米颗粒;
将所述活性纳米颗粒分散在水中,得到活性纳米颗粒水分散液;
将所述活性纳米颗粒水分散液加入到微针贴片模具中,进行真空干燥后,加入透明质酸与透明质酸钠的混合溶液,进行干燥脱模后,得到所述缓释微针贴片。
可选地,所述将咪唑基有机配体、可溶性锌盐、可溶性铜盐、CAT加入到水中,反应后得到掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架的步骤具体包括:
将咪唑基有机配体加入到水中,搅拌至溶液澄清透明,然后加入可溶性锌盐、可溶性铜盐、CAT,进行反应后,离心,得到所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架。
可选地,所述将所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,搅拌后得到所述活性纳米颗粒的步骤具体包括:
将所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,在避光的条件下进行搅拌,离心后,得到所述活性纳米颗粒。
可选地,所述咪唑基有机配体选自2-甲基咪唑,
和/或,所述可溶性锌盐选自Zn(NO3)2·6H2O,
和/或,所述可溶性铜盐选自CuCl2。
可选地,所述2-甲基咪唑、Zn(NO3)2·6H2O、CuCl2、CAT的质量比为770:30:4.52:2。
可选地,所述含有负电基团的光敏剂与所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架的质量比为(0.4~1.6):1。
有益效果:本发明中提供的缓释微针贴片,可通过微针驱动活性纳米颗粒深度透皮给药,所述活性纳米颗粒作为纳米颗粒,可聚集在肿瘤组织中,肿瘤细胞的摄取效果好。所述活性纳米颗粒中光敏剂与金属有机骨架通过静电结合,所述纳米颗粒可缓释光敏剂,延长光敏剂在肿瘤的富集时间,治疗效果更持久更好。此外,活性纳米颗粒中CAT能够催化肿瘤内双氧水产生O2,为PDT过程提供O2;铜离子能够消耗肿瘤GSH,使PDT过程中的ROS充分发挥作用,两者共同作用进一步增强PDT效果。本发明提供的缓释微针贴片通过结合微针透皮给药和纳米缓释策略,延长光敏剂的最大肿瘤富集时间,同时具有自供氧和清除肿瘤GSH的能力,具有优异的PDT效果,以最小的毒性实现PDT增强抗肿瘤疗效,显著光敏剂的临床潜力。
附图说明
图1为本发明实施例中所述缓释微针贴片的合成及应用原理示意图。
图2为本发明实施例中所述缓释微针贴片的制备流程示意图。
图3为本发明实施例1中CCZ纳米颗粒的透射电镜结果图。
图4为本发明实施例1中CCZH纳米颗粒的透射电镜结果图。
图5为本发明实施例1中CCZH纳米颗粒的紫外-可见光谱。
图6为本发明实施例1中CCZ、CCZH纳米颗粒及对比例4中CZ纳米颗粒的Zeta电位测试结果图。
图7为本发明实施例1、2、3中改变CCZ与HPPH的比例,所形成的CCZH纳米颗粒中HPPH的(a)包封率变化结果图和(b)载药量变化结果图。
图8为本发明实施例1中CCZH纳米颗粒的产氧性能测试结果图。
图9为本发明实施例1中CCZH纳米颗粒的产生1O2能力测试结果图。
图10为本发明实施例1中MN-CCZH的体视显微镜图片。
图11为本发明实施例1中MN-CCZH及对比例1中的MN、对比例2中的MN-HPPH、对比例3中的MN-CCZ的机械性能测试结果图。
图12为本发明实施例1中MN-CCZH贴于小鼠皮肤后的H&E染色图像。
图13为本发明实施例1中MN-CCZH在pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中的释放特性结果图。
图14为在施用本发明实施例1中的MN-CCZH、对比例2中的MN-HPPH的不同时间点,A375荷瘤小鼠肿瘤部位的HPPH的荧光强度测试结果图。
图15为在施用本发明实施例1中的MN-CCZH、对比例2中的MN-HPPH48小时后,A375荷瘤小鼠肿瘤部位的HPPH的荧光强度测试结果图。
图16为本发明实施例1中的MN-CCZH、对比例1中的MN、对比例2中的MN-HPPH、对比例3中的MN-CCZ分别贴在小鼠黑色素瘤异种肿瘤移植模型中进行光动力学治疗的肿瘤体积抑制曲线。
图17为本发明实施例1中的MN-CCZH、对比例1中的MN、对比例2中的MN-HPPH、对比例3中的MN-CCZ分别贴在小鼠黑色素瘤异种肿瘤移植模型中进行光动力学治疗15天后的肿瘤照片。
图18为本发明实施例1中的MN-CCZH、对比例1中的MN、对比例2中的MN-HPPH、对比例3中的MN-CCZ分别贴在小鼠黑色素瘤异种肿瘤移植模型中15天后的肿瘤重量。
具体实施方式
本发明提供一种缓释微针贴片及其制备方法,为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确,以下对本发明进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的,不是旨在于限制本发明。
现有PDT中使用的光敏剂在临床试验中存在治疗效果不佳且不持久等问题。此外,PDT依赖于光敏剂将能量从光转化到肿瘤局部的O2上,从而产生高细胞毒性的1O2,因此,肿瘤乏氧会严重损害PDT的功效,且在PDT过程中由于O2的耗竭又会进一步损害PDT的作用。与此同时,由于癌细胞过表达的GSH可以抵消PDT过程中产生的高细胞毒的活性氧(ROS),从而使癌细胞对PDT具有明显的治疗抗性。另外,与全身静脉注射给药类似,局部给药如游离光敏剂也存在血液快速清除的问题,往往导致治疗效果变差,肿瘤快速复发。为了克服基于光敏剂的PDT的缺点,本发明实施例将产生ROS和消耗GSH同时引入到同一个纳米平台,以改善肿瘤微环境的氧化还原状态,提高PDT的疗效,并通过光敏剂与纳米平台的结合,实现光敏剂的缓释,延长光敏剂在肿瘤内的滞留时间,使得治疗效果更持久更好。具体地,如图1所示(以光敏剂选自2-(1-正己氧基乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)为例),本发明实施例提供了一种缓释微针贴片,其中,包括贴片基底、设置在所述贴片基底上的微针以及分散在所述微针内部的活性纳米颗粒,所述活性纳米颗粒包括掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架及通过静电吸附在所述金属有机骨架表面的光敏剂。
本实施例中提供的缓释微针贴片,可通过微针驱动活性纳米颗粒深度透皮给药,可将活性纳米颗粒精准高效透皮递送到肿瘤内。所述活性纳米颗粒作为纳米颗粒,可聚集在肿瘤组织中,肿瘤细胞的摄取效果好。所述活性纳米颗粒中光敏剂与金属有机骨架通过静电吸附结合,所述活性纳米颗粒可缓释光敏剂,使光敏剂在肿瘤部位的暴露时间增加,可提供更长的治疗窗口,使其在一次给药前提下,可用于多次重复的PDT,对于光敏剂的临床转化非常有利。本实施例将光敏剂局部传递到靶向肿瘤组织,不仅可以增强肿瘤特异性的O2诱导的氧化损伤,而且还可以避免系统使用光敏剂引起的的皮肤光毒性等毒副作用。
此外,由于蛋白酶诱导的降解、外源蛋白的免疫原性以及体内的不稳定性,外源蛋白的肿瘤靶向递送存在挑战。本实施例成功实现外源蛋白如CAT的肿瘤靶向递送。活性纳米颗粒中CAT能够催化肿瘤内双氧水产生O2,为PDT过程提供O2;铜离子能够消耗肿瘤GSH,使PDT过程中的ROS充分发挥作用,两者共同作用进一步增强PDT效果。本发明提供的缓释微针贴片通过结合微针透皮给药和纳米缓释策略,延长光敏剂在肿瘤富集时间,同时具有自供氧和清除肿瘤GSH的能力,具有优异的PDT疗效,以最小的毒性实现PDT增强抗肿瘤疗效。
下面结合图1并以光敏剂HPPH为例,对缓释微针贴片的作用机理进行详细说明。缓释微针贴片贴到皮肤表面,微针无痛刺穿表皮将活性纳米颗粒透皮递送到肿瘤内,当所述活性纳米颗粒进入肿瘤细胞后,其中的CAT能够催化由于癌细胞代谢异常产生的过多的H2O2生成O2,以缓解肿瘤缺氧,为PDT过程提供O2;利用铜离子与GSH反应得到GSSG从而将GSH消除,而瘤组织中GSH的消除会引起ROS的快速积累,导致细胞凋亡。同时实现了ROS的产生和GSH的消耗。进一步,在光照下释放的HPPH使得O2转变为高细胞毒性的1O2,实现PDT。所述缓释微针贴片能够实现HPPH的深渗透递送、长时间肿瘤滞留时间,具有自我O2供应和GSH耗竭能力,可实现荧光成像指导的重复PDT。
本实施例中,CAT掺杂于金属有机骨架的孔道中,铜离子占据金属有机骨架的金属位点取代原有金属离子实现掺杂。
在一种实施方式中,所述通过静电吸附在所述金属有机骨架表面的光敏剂含有负电基团。
在一种实施方式中,所述负电基团包括但不限于羧基、磺酸基、磷酸根。
在一种实施方式中,含有负电基团(羧基)的光敏剂可选自2-(1-正己氧基乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)、海姆泊芬、二氢卟吩、5-氨基酮戊酸中的一种或多种,但不限于此。
HPPH是具有深层组织渗透性的第二代光敏剂,但会在临床试验中出现如疼痛、治疗部位水肿、呼吸窘迫、治疗效果不持久等问题,这对HPPH的临床转化构成了巨大的挑战。
具体实施时,将HPPH与掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架通过静电结合,得到活性纳米颗粒,所述活性纳米颗粒可缓释HPPH,使HPPH在肿瘤部位的暴露时间增加,HPPH在细胞内的荧光强度增加(是用微针单纯递送游离HPPH的6倍)、最大HPPH蓄积时间也随之延长,可提供更长的治疗窗口,使其在一次给药前提下,可用于多次重复的PDT,对于HPPH的临床转化非常有利。HPPH不仅作为光敏剂实现PDT,同时利用HPPH的荧光性质,实现荧光成像指导的可重复PDT,具有极大的临床使用优势。
在一种实施方式中,所述2-(1-正己氧基乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)与所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架的质量比为(0.272~0.592):1。该比例可以保证HPPH与金属有机骨架的静电吸附强度,实现HPPH的缓释。
在一种实施方式,所述金属有机骨架选自ZIF系列金属有机骨架。所述ZIF系列金属有机骨架可与含有负电基团的光敏剂(例如HPPH)通过静电吸附结合。
在进一步的实施方式中,所述金属有机骨架选自ZIF-8。本实施方式中,铜离子占据ZIF-8中锌离子的位置实现掺杂。
在一种实施方式中,所述微针以一定间距均匀地设置在所述贴片基底上,所述微针为圆锥形。
在一种实施方式中,所述贴片基底的厚度为1.5mm,所述微针的长度为840μm。本实施方式并不仅限于1.5mm的厚度和840μm的长度,所述贴片基底的厚度和所述微针的长度可根据实际需求进行调整。
本发明实施例还提供一种本发明实施例如上所述的缓释微针贴片的制备方法,其中,包括步骤:
S1、将咪唑基有机配体、可溶性锌盐、可溶性铜盐、CAT加入到水中,反应后得到掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架;
S2、将所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,搅拌后得到活性纳米颗粒;
S3、将所述活性纳米颗粒分散在水中,得到活性纳米颗粒水分散液;
S4、将所述活性纳米颗粒水分散液加入到微针贴片模具中,进行真空干燥后,加入透明质酸与透明质酸钠的混合溶液,进行干燥脱模后,得到所述缓释微针贴片。其中步骤S3-S4如图2所示。
步骤S1中,在一种实施方式中,所述将咪唑基有机配体、可溶性锌盐、可溶性铜盐、CAT加入到水中,反应后得到掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架的步骤具体包括:
将咪唑基有机配体加入到水中,搅拌至溶液澄清透明,然后加入可溶性锌盐、可溶性铜盐、CAT,进行反应后,离心,得到所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架。
在一种实施方式中,所述咪唑基有机配体选自2-甲基咪唑,但不限于此。
在一种实施方式中,述可溶性锌盐选自Zn(NO3)2·6H2O,但不限于此。
在一种实施方式中,所述可溶性铜盐选自CuCl2,但不限于此。
在一种实施方式中,所述2-甲基咪唑、Zn(NO3)2·6H2O、CuCl2、CAT的质量比为770:30:4.52:2。
步骤S2中,在一种实施方式中,所述将所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,搅拌后得到所述活性纳米颗粒的步骤具体包括:
将所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,在避光的条件下进行搅拌,离心后,得到所述活性纳米颗粒。
在一种实施方式中,含有负电基团的光敏剂与所述掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架的质量比为(0.4~1.6):1。当所述含有负电基团的光敏剂选自HPPH时,该比例可实现掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架的载药(HPPH)量为27.2~59.2%。
步骤S4中,所述模具示意图可参见图2,所述模具具有内置的微针凹槽和贴片凹槽,所述模具的材质可为PDMS。本步骤中,所述透明质酸与透明质酸钠的生物相容性好,且可根据实际需要调整透明质酸与透明质酸钠的加入比例。本步骤中,进行真空干燥会使得微针具有更好的机械强度。
在一种实施方式中,所述透明质酸为超活透明质酸。
下面通过具体的实施例对本发明作进一步地说明。
实施例1
缓释微针贴片MN-CCZH的制备:
将0.77g 2-甲基咪唑溶解于2.655mL去离子水中,搅拌至溶液澄清透明,依次加入Zn(NO3)2·6H2O、CuCl2、CAT,搅拌并离心得到掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架,记作CCZ纳米颗粒。
将0.8mg HPPH与2mg CCZ纳米颗粒加入到2mL去离子水中,在避光条件下搅拌2小时,离心后得到活性纳米颗粒,记作CCZH纳米颗粒。
配置10mg/mL的CCZH纳米颗分散液,取200μL CCZH纳米颗粒分散液倒入PDMS微针贴片模具(模具如图2所示)中,置于真空干燥箱中,连续抽真空5次(每次3分钟)后,将800μL浓度为180mg/mL的透明质酸与透明质酸钠混合溶液(透明质酸与透明质酸钠的质量比为5:1)添加到PDMS微针贴片模具中,37℃下干燥13小时,得到缓释微针贴片,记作MN-CCZH,在室温下避光储存在干燥器中备用。
实施例2
与实施例1的区别仅在于:加入1.6mg HPPH。
实施例3
与实施例1的区别仅在于:加入3.2mg HPPH。
对比例1
无负载的微针贴片的制备:
将800μL浓度为180mg/mL的透明质酸与透明质酸钠混合溶液(透明质酸与透明质酸钠的质量比为5:1)添加到PDMS微针贴片模具中,37℃下干燥13小时,得到微针贴片,记作MN。
对比例2
只装载HPPH的微针贴片的制备:
取200μL HPPH水溶液(2.72mg/mL)沉积在PDMS微针贴片模具中,置于真空干燥箱中,连续抽真空5次(每次3分钟)后,将800μL浓度为180mg/mL的透明质酸与透明质酸钠混合溶液(透明质酸与透明质酸钠的质量比为5:1)添加到PDMS微针贴片模具中,37℃下干燥13小时,得到只装载HPPH的微针贴片,记作MN-HPPH,在室温下避光储存在干燥器中备用。
对比例3
装载CCZ纳米颗粒的缓释微针贴片的制备:
将0.77g 2-甲基咪唑溶解于2.655mL去离子水中,搅拌至溶液澄清透明,依次加入Zn(NO3)2·6H2O、CuCl2、CAT,搅拌并离心得到掺杂有CAT和铜离子的金属有机骨架,记作CCZ纳米颗粒。
配置10mg/mL的CCZ纳米颗分散液,取200μL CCZ纳米颗粒分散液倒入PDMS微针贴片模具中,置于真空干燥箱中,连续抽真空5次(每次3分钟)后,将800μL浓度为180mg/mL的透明质酸与透明质酸钠混合溶液(透明质酸与透明质酸钠的质量比为5:1)添加到PDMS微针贴片模具中,37℃下干燥13小时,得到缓释微针贴片,记作MN-CCZ,在室温下避光储存在干燥器中备用。
对比例4
将0.77g 2-甲基咪唑溶解于2.655mL去离子水中,搅拌至溶液澄清透明,加入Zn(NO3)2·6H2O,搅拌并离心得到金属有机骨架,记作CZ纳米颗粒。
测试及结果:
(1)实施例1中CCZ纳米颗粒的TEM图如图3所示,可以看出CCZ纳米颗粒具有很好的单分散性。
(2)实施例1中CCZH纳米颗粒的TEM图如图4所示,可以看出CCZH纳米颗粒具有良好的单分散性,将CCZ纳米颗粒包覆HPPH后,得到的CCZH纳米颗粒的形状更接近球形。
(3)实施例1中CCZH纳米颗粒的紫外-可见光谱如图5所示,CCZH在400nm和680nm处的吸收峰与游离HPPH相吻合,证明HPPH的成功负载。
(4)将实施例1中的CCZ和CCZH纳米颗粒、对比例4中的CZ纳米颗粒进行Zeta电位测试,如图6所示,结果显示,CCZ纳米颗粒表面带正电荷,CCZH纳米颗粒表面带负电荷,HPPH与CCZ纳米颗粒通过静电吸附结合。
(5)将实施例1、2、3中的CCZH纳米颗粒进行载药率测试,结果如图7中(a)和(b)所示,发现在制备过程中,当HPPH与CCZ的质量比为由0.4:1增加至1.6:1时,得到的CCZ纳米颗粒的载药率由27.2%增加至59.2%。
(6)将实施例1制备得到的CCZH纳米颗粒分散在水中,配置成浓度分别为10、20、40、60、80μg/mL的CCZH纳米颗粒分散液,然后分别与100μMH2O2溶液混合后,测试产生的溶解O2的浓度,结果如图8所示,结果表明,产生的溶解O2(DO)呈浓度依赖性增加。
(7)由于HPPH可以在激光照射下将O2转化为1O2,因此,利用1O2敏感探针1,3-二苯异苯并呋(DPBF)检测CCZH纳米颗粒的1O2生成能力。对HPPH和实施例1中的CCZH纳米颗粒进行测试,结果如图9所示,HPPH组和HPPH+H2O2组,在用激光照射5分钟后,两组的DPBF的浓度均减少,说明H2O2不会帮助HPPH产生1O2。CCZH组中DPBF在激光照射后有效降解,但降解程度低于游离的HPPH,可能是因为CCZH只释放了部分HPPH。而在CCZH+H2O2组中,DPBF的浓度进一步迅速下降,表明CCZH中的CAT可以催化H2O2生成O2,促进HPPH产生更多的1O2,从而促进DPBF的降解。这些结果表明CCZH的合成是成功的,证实了其在激光照射下能够产生更多的1O2。
(8)实施例1中缓释微针贴片的体视显微镜图片,如图10所示,可以看出所制备的缓释微针贴片由贴片基底和位于贴片基底上的一系列均匀的圆锥形的微针组成。
(9)对实施实例1及对比例1、2、3中的缓释微针贴片进行机械性能测试,结果如图11所示,可知,MN(对比例1)、MN-HPPH(对比例2)、MN-CCZ(对比例3)、MN-CCZH(实施例1)的定量测量值分别为0.22、0.24、0.21、0.25N/针,大于报道的最小皮肤插入力(0.1N),证明MN贴片具有足够的机械强度刺穿皮肤。
(10)将实施例1中的MN-CCZH应用于小鼠皮肤后的H&E染色图像如图12所示,证实了装载有CCZH的微针贴片应用于皮肤后破裂形成微孔。
(11)将实施例1中的MN-CCZH加入pH值为7.4的磷酸盐缓冲液中,通过监测不同时间点收集的上清液在660nm处的吸收来检测HPPH的释放情况,量化MN-CCZH中HPPH的释放行为,结果如图13所示,结果表明所制备的MN-CCZH具有连续释放特性,HPPH 4小时累积释放率为92.3%。
(12)实施例1中的缓释微针贴片MN-CCZH和对比例2中的微针贴片MN-HPPH应用于小鼠黑色素瘤异种肿瘤移植模型(A375荷瘤小鼠)。为了实现荧光成像引导的PDT,最大限度地提高治疗效果的同时,尽量减少毒副作用,避免皮肤光毒性,发明人利用IVIS光谱系统分别监测MN-HPPH和MN-CCZH的不同代谢动力学。应用MN-HPPH、MN-CCZH后48h内对小鼠体内HPPH分布进行荧光成像。如图14所示,在应用微针贴片MN-HPPH后,其荧光强度在4小时后迅速达到峰值,但HPPH的荧光在用药4小时后会在全身分布且游离的HPPH在肿瘤部位被迅速清除,表明游离药物在肿瘤中的滞留时间不足,存在全身毒性风险。相比之下,虽然在应用MN-CCZH 4小时后,其HPPH的荧光强度远弱于MN-HPPH治疗组,但MN-CCZH治疗组的HPPH的荧光强度在随后的时间里持续增加且在24小时达到最大值,比MN-HPPH治疗组高6倍。此外,在整个监测期间,MN-CCZH治疗组的HPPH主要分布在肿瘤部位,这种“由关闭到打开”的荧光特性主要归因于HPPH被负载到CCZ后的猝灭和CCZH的缓释作用,使MN-CCZH具有极长的肿瘤滞留时间,从而提高PDT的治疗效果,避免对正常组织的全身毒性。此外,在监测周期结束后(48小时),切除小鼠的主要器官和肿瘤进行荧光成像。MN-CCZH组的HPPH的荧光强度仍是MN-HPPH组的3.4倍(如图15所示)。
(13)缓释微针贴片在小鼠黑色素瘤异种肿瘤移植模型中,通过自催化H2O2供应的O2和Cu2+介导的GSH消除来实现HPPH的PDT效应从而协同杀伤肿瘤的肿瘤治疗效果评估。具体为:将A375荷瘤小鼠随机分为6组治疗组:对照组、MN、MN-CCZ、MN-CCZH、MN-HPPH+激光、MN-CCZH+激光。基于体内荧光成像技术的指导,分别在微针贴片使用12、24、48小时后,对激光治疗组的小鼠用波长660nm的激光照射10分钟(100mW/cm2),而其他组不给与任何激光照射。通过每两天测量肿瘤的大小,并在治疗结束时称量收集的肿瘤,来评估治疗效果。
如图16所示,对照组和MN治疗组的肿瘤生长曲线呈现相似的生长趋势,说明MN单独治疗的疗效可以忽略不计。与对照组和MN治疗组相比,其他四组虽有一定的治疗效果,但未经激光照射的MN-CCZ和MN-CCZH治疗组仅表现出较弱的肿瘤抑制作用。MN-HPPH+激光治疗组和MN-CCZH+激光治疗组肿瘤生长抑制率分别为82.7%和97.7%。然而,在接下来的几天内,MN-HPPH+激光治疗组的肿瘤全部复发,而MN-CCZH+激光治疗组的肿瘤生长在15天后显著抑制甚至消除,体现了装载CCZH的微针贴片(MN-CCZH)具有较好的治疗肿瘤的能力。治疗结束时收集各治疗组的肿瘤并进行称取质量,结果如图17和18所示,MN-CCZH+激光治疗组的肿瘤质量最小,接近被消除。
综上所述,本发明提供了一种缓释微针贴片及其制备方法,本发明中提供的缓释微针贴片,可通过微针驱动活性纳米颗粒深度透皮给药,所述活性纳米颗粒作为纳米颗粒,可聚集在肿瘤组织中,肿瘤细胞的摄取效果好。所述活性纳米颗粒中光敏剂(例如HPPH)与金属有机骨架通过静电结合,所述纳米颗粒可缓释光敏剂(例如HPPH),HPPH不仅作为光敏剂实现PDT,同时利用HPPH的荧光性质,实现荧光成像指导的可重复PDT,具有极大的临床使用优势。此外,活性纳米颗粒中CAT能够催化肿瘤内双氧水产生O2,为PDT过程提供O2;铜离子能够消耗肿瘤GSH,使PDT过程中的ROS充分发挥作用,两者共同作用进一步增强PDT疗效。本发明提供的缓释微针贴片通过结合微针透皮给药和纳米缓释策略,延长光敏剂的最大肿瘤富集时间(例如,延长HPPH的最大肿瘤富集时间至24小时,最大富集时间点的荧光强度提高6倍),同时具有自供氧和清除肿瘤GSH的能力,具有优异的PDT疗效,以最小的毒性实现PDT增强抗肿瘤疗效,显著光敏剂的临床潜力。
应当理解的是,本发明的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种缓释微针贴片,其特征在于,包括贴片基底、设置在所述贴片基底上的微针以及分散在所述微针内部的活性纳米颗粒,所述活性纳米颗粒包括掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架及通过静电吸附在所述金属有机骨架表面的光敏剂。
2.根据权利要求1所述的缓释微针贴片,其特征在于,所述通过静电吸附在所述金属有机骨架表面的光敏剂含有负电基团,所述含有负电基团的光敏剂选自2-(1-正己氧基乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a、海姆泊芬、二氢卟吩、5-氨基酮戊酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的缓释微针贴片,其特征在于,所述金属有机骨架选自ZIF系列金属有机骨架。
4.根据权利要求1所述的缓释微针贴片,其特征在于,所述微针以一定间距均匀地设置在所述贴片基底上,所述微针为圆锥形。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的缓释微针贴片的制备方法,其特征在于,包括步骤:
将咪唑基有机配体、可溶性锌盐、可溶性铜盐、过氧化氢酶加入到水中,反应后得到掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架;
将所述掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,搅拌后得到活性纳米颗粒;
将所述活性纳米颗粒分散在水中,得到活性纳米颗粒水分散液;
将所述活性纳米颗粒水分散液加入到微针贴片模具中,进行真空干燥后,加入透明质酸与透明质酸钠的混合溶液,进行干燥,得到所述缓释微针贴片。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述将咪唑基有机配体、可溶性锌盐、可溶性铜盐、过氧化氢酶加入到水中,反应后得到掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架的步骤具体包括:
将咪唑基有机配体加入到水中,搅拌至溶液澄清透明,然后加入可溶性锌盐、可溶性铜盐、过氧化氢酶,进行反应后,离心,得到所述掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述将所述掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,搅拌后得到所述活性纳米颗粒的步骤具体包括:
将所述掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架与含有负电基团的光敏剂加入到水中,在避光的条件下进行搅拌,离心后,得到所述活性纳米颗粒。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,
所述咪唑基有机配体选自2-甲基咪唑,
和/或,所述可溶性锌盐选自Zn(NO3)2·6H2O,
和/或,所述可溶性铜盐选自CuCl2。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述2-甲基咪唑、Zn(NO3)2·6H2O、CuCl2、过氧化氢酶的质量比为770:30:4.52:2。
10.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述含有负电基团的光敏剂与所述掺杂有过氧化氢酶和铜离子的金属有机骨架的质量比为(0.4~1.6):1。
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