JP2012505164A - 相転移重合体マイクロニードル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願においては、参考文献は、各種類の出版物を意味する。これらの出版物の開示内容は全文の形で引用により本出願中に結合され、本発明の技術分野の状況をより十分に述べるためである。
本発明は、重合体マイクロニードルパッチ(polymeric microneedle patch)に関し、従来マイクロニードルシステムの不足を克服し、薬物の経皮送達以及びその他の用途に利用される。このような重合体マイクロニードルアレイが乾燥状態で十分な硬さを有して表皮を刺し通し、体液を吸収した後ハイドロゲル状態に変化することができる。このような投与システムは十分な表皮浸透性を提供することができ、親水性大分子例えばタンパク質、ポリペプチド、DNA、RNA及びその他の薬物の経皮放出制御を実現することができる。
重合体の選択は、マイクロニードル製造の第一歩であり、選択された重合体が製造する前に必ず水溶性のものであるから、薬物をその中に溶解して鋳型にキャストすることができる。同時に、選択された材料がマイクロニードルを製造した後溶解できなく、マイクロニードルが表皮を穿刺した後、針状の状態を保持して薬物の拡散チャンネルを支持しなければならない。もちろん、これらの材料により製造されたマイクロニードルは、乾燥状態で表皮を穿刺できるように十分な硬さと強さを有することと、且つ体液を吸収した後膨潤して拡散チャンネルを開かせることを必要である。
本発明において、いくつのマイクロニードルパッチの図面が開示された。十分剤量を担持する経皮放出制御型薬物送達システムに対して、マイクロニードルパッチが鋳型から剥離された後、マイクロニードル針体アレイと薬物貯蔵のホールディングプレート(両方のマトリックスは、一体になっている)を含みべき、マイクロニードルアレイも、薬物貯蔵庫の一部である。マイクロニードルが角質層を穿刺して皮膚内に入ると、マイクロニードルパッチ全体が下から上まで体液を次第に吸収して膨潤され、その後、緩やかに薬物を放出する。膨潤プロセスも、タンパク質ポリペプチド類薬物の放出制御メカニズムの一部である。
本発明中の相転移マイクロニードルパッチのキャスト製造プログラムは、二つ要求をかならず満足させる:1)重合体溶液が鋳型のマイクロホール中に潅流して入ることができる;2)乾燥した後、マイクロニードルの針形が損壊されない。本発明には、この二つの目標は、合理的に鋳型設計及びキャストプログラムにより実現された。重合体溶液を順調にマイクロホールに入らせるために、溶液に一定の力を施さなければならなく、通常使用されたのは遠心力と液体静圧(真空抽出)である。製造プロセルを考えると、後者はより適切である。一方、針形を完璧に保持するために、乾燥プロセスにおいて水分を背部ではなく針体部分から揮発させなければならなく、そうでなければ 、針体を収縮して変形させることができる。
本発明中の相転移マイクロニードルパッチの作用メカニズムは水分を吸収して相転移が発生(ガラス状態からハイドロゲル状態に転移)することであるから、マイクロニードルパッチの使用前に軟化することを避けるように、パッケージング材料が吸湿性を有しないことは必要である。パッケージング材料のもう一つ要求は、針体を保護できることである。ホールディング層が防水性を有し、マイクロニードルパッチの背部と緊密的に結合し、周りに、使用する時にマイクロニードルパッチの固定するための皮膚粘性のゲルを有し、使用前には、一層の薄いポリテトラフルオロエチレン膜により保護され;マイクロニードルパッチの針体部分が一層の海綿により保護され、海綿の外側にも、一層の防水テープを有して吸湿を防止する。
本発明中の相転移マイクロニードルパッチがタンパク質、ポリペプチド類薬物、遺伝子及びRNA、サブユニットワクチンと化粧品物質を含む多種類の治療薬物の経皮送達に用いられることができる。分子量が200000未満のタンパク質、ポリペプチドも当該マイクロニードルシステムを使用して経皮送達することができ、例えばインシュリン、カルシトニン 、エリスロポエチン、エクセナチド、GLP-1、GM-CSF、インターフェロン、VIII因子、インターロイキン、HSF、PEG-IFNα2b、IFN、PTH1-84、CD154、BMP、IL-15、LIF、IL-2、rHGH、EGF、FGF、TGF-β1、VEGF、PDGF、ECGF、NGF、BDGF、BDGF-A、TPA、抗体、凝固因子VIII、遺伝因子IX、免疫グロブリン、SDFs、活性化タンパク質Cである。本発明のマイクロニードルパッチの送達に用いられるサブユニットワクチンの分子量が5000000未満であり、送達に用いられる遺伝子とRNAは、分子状態又はナノ粒子であることができる。
PVAとデキストランの混合水溶液(総質量比が15%、平均分子量が10000〜250000)を製造し、この中に薬物(例えば、インシュリン)を入れて均一に混合させ、溶液をマイクロニードルアレイの凹孔を含有する石膏鋳型にキャストし、鋳型の他の一層において真空を抽出して、重合体溶液をマイクロニードルホール中に抽出させる。PVAの架橋程度を調節するように、重合体溶液を被覆する鋳型を凍結-解凍することを繰り返して数回行う。その後、マイクロニードルホールディング面を被覆して水分蒸発を降下させ、引き続き鋳型の他の面から真空を抽出し、マイクロニードルの針体部分を先に乾燥させる。パッチ全体が窪んでいれば、窪む方向が針尖に向けることを保証できる。最後に、乾燥したマイクロニードルを鋳型から取り外し、防水材料で密封する。図3に示されたのは、鋳型から取り外したマイクロニードルパッチである。
インシュリンの放出状況を調べるために、前記製造されたマイクロニードルをFranz拡散セル装置に置いて、pH 7.4のPBSを受容液として、37℃で100rpm回転数で攪拌する。水分蒸発を防止するために、マイクロニードルのトップ部をプラスチック薄膜で被覆する。一定期間ずつ受容セルからサンプルを採取し、HPLC法でインシュリン濃度を検出した。繰り返す凍結解凍(freeze-thaw)処理されたマイクロニードルと異なるPVA/デキストランの総濃度比のマイクロニードル放出インシュリンの累積放出曲線がそれぞれ図5、図6に示される。
多層相転移マイクロニードルパッチを製造するのは、二つ方法があり、一つ、直接繰り返すキャスト、もう一つは、予め製造されたシートを単層マイクロニードルパッチに貼り付けた。どんな方法にしても、マイクロニードルアレイのホールディング層が、マイクロニードルが製造された鋳型に一体的形成された。繰り返すキャスト法において、マイクロニードルを凍結-解凍法処理した後、ブランク又は低濃度薬物担持された重合体溶液を直接的にホールディング層に塗布し、再凍結-解凍のサイクルを行い、このように繰り返して行った。図2にはこの製造方法のプロセスを示した。層ごとの薬物濃度と層厚さが放出特徴によって調整されることができる。
プログラムキャスト法で製造されたマイクロニードルパッチの方法が実施例2に示される。図7と図8にそれぞれ示されたのは、製造された三層(薬物担持+無薬物+薬物担持)マイクロニードルパッチにおけるインシュリンの累計放出量と1時間ずつの放出量である。当該マイクロニードルパッチのPVA/デキストラン重量比が85/15であり、且つ薬物担持層中のインシュリン含量が1重量%である。明らかに見られた通り、プログラムキャスト法により設計された曲線(二つインシュリンの放出ピーク、5時間間隔)を実現させた。
人の顔の輪郭を合わせるために、PEG(100-1000の重量平均分子量)又はグリセリンが混合されたPVA溶液を使用してホールディングプレートをキャストした。まず、PVAとデキストランの混合液を鋳型にキャストした。サンプルを凍結処理した後、PVAとPEG-600(又はグリセリン) を含有するもう一つ重合体溶液を当該第一層の上面にキャストし、次に、実施例1の乾燥プロセスを行った。鋳型から剥離されたマイクロニードルパッチが硬針(手で当該マイクロニードルパッチを触る)とソフトホールディングプレートを有することを確認した。
Claims (23)
- プレートと、前記プレートの上に立ち配列された長さが100-1000μmであるマイクロニードルから形成されたマイクロニードルアレイとを含み、水分を吸収した後、固形状の硬針がゲル状態に転移する能力を有することを特徴とする重合体材料のマイクロニードルパッチ。
- マイクロニードルが乾燥状態で皮膚に刺入できる十分な硬さを有し、水合態で軟化されることにより、親水性物質をその中を貫通させる、請求項1に記載のマイクロニードルパッチ。
- 少なくとも一種の生物活性物質が重合体材料のマトリックスに担持される、請求項1に記載のマイクロニードルパッチ。
- 前記生物活性物質が、タンパク質、ペプチド類、サブユニットワクチン、DNA、RNA、他の非脂溶性治療物質、薬物が担持されたリポソームおよび薬物が担持されたナノ粒子からなる群から選択される少なくとも1種あるいは2種以上の混合物である、請求項3に記載のマイクロニードルパッチ。
- 前記タンパク質とペプチド類が、インシュリン、カルシトニン、エクセナチド、GLP-1、GM-CSF、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、血液凝固第VIII因子、各類インターロイキン、HSF、PEG-インターフェロンα2b、組換え人インターフェロン、パラトルモン(PTH1-84)、CD154、骨形成タンパク質(BMP)、インターロイキン15(IL-15)、組換え人白血病阻止因子(LIF)、インターロイキン2(IL-2)、組換え人成長ホルモン(rHGH)、上皮成長因子(EGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、形質転換成長因子(TGF-β1)、血管内皮成長因子(VEGF)、PDGF、内皮細胞成長因子(ECGF)、神経成長因子(NGF)、BDGF、BDGF-A、TPA、抗体、凝固因子VIII、遺伝因子IX、免疫グロブリン、SDFs及び活性タンパク質Cからなる群から選ばれるものである、請求項4に記載のマイクロニードルパッチ。
- 前記マイクロニードルアレイとプレートの形成に用いられる重合体材料が同じでも異なってもよく、これらの重合体が一定の条件で親水性又は水溶性であり、物理又は化学的架橋処理を経た後、水不溶性網状ハイドロゲルに形成される、請求項1に記載のマイクロニードルパッチ。
- 前記重合体材料は、PVAとデキストランの混合物、PVAとキトサンの混合物、PVAとアルギン酸塩の混合物、PVAとヒアルロン酸の混合物、又は、PVAとPEGの混合物である、請求項6に記載のマイクロニードルパッチ。
- 重量比で、PVA/デキストランが100/0 〜 70/30であり、PVA/キトサンが100/0〜85/15であり、PVA/アルギン酸塩が100/0〜85/15であり、PVA/ヒアルロン酸が100/0〜85/15であり、PVA/PEGが100/0〜90/10である、請求項7に記載のマイクロニードルパッチ。
- PVAの重量平均分子量が10,000〜250,000であり、デキストランの重量平均分子量が6,000〜5,000,000であり、キトサンの重量平均分子量が20,000〜4,000,000であり、アルギン酸塩の重量平均分子量が10,000〜3,000,000であり、ヒアルロン酸の重量平均分子量が100,000〜5,000,000であり、PEGの重量平均分子量が100〜1,000である、請求項7に記載のマイクロニードルパッチ。
- A) 治療物質を含有又は含有しない重合体材料水溶液を製造する工程と、
B) 工程A)で製造された溶液を、マイクロホールアレイを含有する鋳型にキャストする工程と、
C) 工程A)で製造された溶液をマイクロホールに充填する工程と、
D)キャストしたマイクロニードルパッチを乾燥する工程と
を含む、請求項1に記載のマイクロニードルパッチの製造方法。 - 前記鋳型は親水性材料で製造してなるプレートであり、その表面にマイクロホールアレイを有する請求項10に記載の方法。
- 前記工程C)が遠心力又は真空静圧により実施される、請求項10に記載の方法。
- 前記鋳型は透気性材料により製造されてなり、
真空静圧により重合体溶液をマイクロホールへ吸入する、請求項11に記載の方法。 - 工程D)の後、前記鋳型から乾燥したマイクロニードルパッチを剥離する工程をさらに含む請求項10に記載の方法。
- 重合体溶液のキャスト層が繰り返して凍結-解凍処理されうるものであり、
前記処理を-100℃〜室温の間に行い、又は室温〜160℃の間に行う、請求項10に記載の方法。 - 前記凍結-解凍処理の繰り返す回数が1〜20回である、請求項15に記載の方法。
- 前記重合体溶液を、キャストされた重合体溶液層にキャストする、請求項10に記載の方法。
- 次回キャストする前に、キャストされた重合体溶液層を凍結する請求項17に記載の方法。
- 再キャスト作業が5回未満に繰り返す、請求項18に記載の方法。
- 繰り返す再キャストされた重合体溶液の材料と針体の材料との間、各層キャストの材料の間は同一であっても、異なってもよい、治療物質を含有しても、含有しなくてもよい請求項19に記載の方法。
- 一部の繰り返す溶液再キャストプロセスに替えて、キャストされた重合体溶液層上の溶液と相同する重合体と治療物質が含有された予め製造された重合体シートを組み込む、請求項19に記載の方法。
- 前記重合体シートは、重合体溶液をホール無しプレートにキャストしてから乾燥し得る、請求項21に記載の方法。
- 鋳型から剥離されたマイクロニードルパッチを被覆又はパッケージングすることにより、マイクロニードルパッチの保存期間において吸湿できないこと及び皮膚に粘着する間に水蒸気を保持することを確保する工程を、さらに含む、請求項10に記載の方法。
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