JP2018510041A - 架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを用いたマイクロ構造体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)本発明は、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを用いたマイクロ構造体及びその製造方法を提供する。
(b)本発明のマイクロ構造体は、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを用いることによって、均一であり、ねじれが最小化されたマイクロ構造体の製造が可能である。
(c)また、本発明の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを用いたマイクロ構造体は、しわなど老化した皮膚組織を改善させ、保湿効果を与え、膨潤性に優れて、生体内で体液を容易に吸収し、ヒアルロン酸分解酵素に対して安定してマイクロ構造体の生体内持続期間が長くて、有用成分を生体内に安定して伝達できるという利点がある。
実施例1−1:10%ヒアルロン酸(平均分子量360kDa)利用
実施例1−1−1
平均分子量360kDa(分子量範囲240〜490kDa)のヒアルロン酸(Bloomage Freda Biotech,中国)を10%(w/v)の濃度でアルカリ水(0.25N NaOH)に完全に溶かした後、ヒドロキシ基との反応で架橋を果たすために、ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)を添加した。BDDEは、HAの繰り返し単位の10mol%で添加した。架橋反応が完全に進行するために、25℃で24時間または30℃で20時間反応させた。ヒアルロン酸溶液のpHは、約12であった。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを精製水または生理食塩水で洗浄して、残留BDDE及びNaOHを除去した。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、H1−NMR分析法(核磁気共鳴分光器)で測定し、架橋度は、19.75%であった。
BDDEをHA繰り返し単位の12mol%で添加したことを除いては、実施例1−1−1と同じ方法で架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造した。該製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、25.5%であった。
BDDEをHA繰り返し単位の15mol%で添加したことを除いては、実施例1−1−1と同じ方法で架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造した。該製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、20.5%であった。
BDDEをHA繰り返し単位の30mol%で添加したことを除いては、実施例1−1−1と同じ方法で架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造した。該製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、30.5%であった。
BDDEをHA繰り返し単位の40mol%で添加したことを除いては、実施例1−1−1と同じ方法で架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造した。該製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、31.75%であった。
実施例1−2−1
平均分子量360kDa(分子量範囲240〜490kDa)のヒアルロン酸を15%(w/v)の濃度でアルカリ水(0.25N NaOH)に完全に溶かした後、ヒドロキシ基との反応で架橋を果たすために、BDDEを添加した。BDDEは、HAの繰り返し単位の5mol%で添加した。架橋反応が完全に進行するために、25℃で24時間または30℃で20時間反応させた。ヒアルロン酸溶液のpHは、約12であった。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを精製水または生理食塩水で洗浄して、残留BDDE及びNaOHを除去した。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、9.25%であった。
BDDEをHA繰り返し単位の7.5mol%で添加したことを除いては、実施例1−2−1と同じ方法で架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造した。該製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、19.75%であった。
平均分子量360kDa(分子量範囲240〜490kDa)のヒアルロン酸を20%(w/v)の濃度でアルカリ水(0.25N NaOH)に完全に溶かした後、ヒドロキシ基との反応で架橋を果たすために、BDDEを添加した。BDDEは、HAの繰り返し単位の3mol%で添加した。架橋反応が完全に進行するために、25℃で24時間または30℃で20時間反応させた。ヒアルロン酸溶液のpHは、約12であった。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを精製水または生理食塩水で洗浄して、残留BDDE及びNaOHを除去した。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、6.25%であった。
平均分子量360kDa(分子量範囲240〜490kDa)のヒアルロン酸を30%(w/v)の濃度になるように、アルカリ水(0.25N NaOH)に添加した後、ヒドロキシ基との反応で架橋を果たすために、BDDEをさらに添加し、よく混合した。BDDEは、HAの繰り返し単位の1mol%で添加した。架橋反応が完全に進行するために、25℃で24時間または30℃で20時間反応させた。ヒアルロン酸溶液のpHは、約12であった。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを精製水または生理食塩水で洗浄して、残留BDDE及びNaOHを除去した。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、2.25%であった。
実施例1−5−1
平均分子量1,400kDa(分子量範囲1000〜1800kDa、Bloomage Freda Biotech,中国)のヒアルロン酸を10%(w/v)の濃度でアルカリ水(0.25N NaOH)に完全に溶かした後、ヒドロキシ基との反応で架橋を果たすために、BDDEを添加した。BDDEは、HAの繰り返し単位の12mol%で添加した。架橋反応が完全に進行するために、25℃で24時間または30℃で20時間反応させた。ヒアルロン酸溶液のpHは、約12であった。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを精製水または生理食塩水で洗浄して、残留BDDE及びNaOHを除去した。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、21.25%であった。
BDDEをHA繰り返し単位の20mol%で添加したことを除いては、実施例1−5−1と同じ方法で架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造した。該製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、26.75%であった。
平均分子量3,200kDa(分子量範囲2400〜4000kDa、CPN,チェコ)のヒアルロン酸を20%の濃度でアルカリ水(0.25N NaOH)に完全に溶かした後、ヒドロキシ基との反応で架橋を果たすために、BDDEを添加した。BDDEは、HAの繰り返し単位の5mol%で添加した。架橋反応が完全に進行するために、25℃で24時間または30℃で20時間反応させた。ヒアルロン酸溶液のpHは、約12であった。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを精製水または生理食塩水で洗浄して、残留BDDE及びNaOHを除去した。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、7.75%であった。
平均分子量3,200kDa(分子量範囲2400〜4000kDa)のヒアルロン酸を30%の濃度でアルカリ水(0.25N NaOH)に完全に溶かした後、ヒドロキシ基との反応で架橋を果たすために、BDDEを添加した。BDDEは、HAの繰り返し単位の1mol%で添加した。架橋反応が完全に進行するために、25℃で24時間または30℃で20時間反応させた。ヒアルロン酸溶液のpHは、約12であった。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを精製水または生理食塩水で洗浄して、残留BDDE及びNaOHを除去した。製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋度は、2.25%であった。
PDMSマイクロモールドの製造
シリコンウェーハにMEMS製作技法を用いて正マスタモールド(positive master mold)を製造した後、前記正マスタモールドから硬化性シリコン(PDMS、polydimethylsilozane)を用いて負モールド(negative mold)を製造した。
PDMSマイクロモールドに、前記実施例1の方法で製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを供給した後、常温(25℃)で48時間、50℃で6時間または70℃で3時間乾燥し、前記モールドに形成された穴に注入させた後、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルマイクロ構造体を製造した。
PDMSマイクロモールドに、前記実施例1の方法で製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを供給した後、減圧条件(650mmHg、15分)で前記モールドに形成された穴に注入した。常温(25℃)で48時間、50℃で6時間または70℃で3時間乾燥し、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルマイクロ構造体を製造した。
PDMSマイクロモールドに、前記実施例1の方法で製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルを供給した後、900gで15分間遠心分離(centrifuge)を用いて前記モールドに形成された穴に注入した。常温で48時間、50℃で6時間または70℃で3時間乾燥させた後、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルマイクロ構造体を製造した。
前記実施例1の方法で製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲル100mlを3mlまたは10mlになるように、常温で20時間、50℃で4時間または70℃で2時間乾燥させ、PDMSマイクロモールドに供給した後、900gで60分間遠心分離を用いて前記モールドに形成された穴に注入した後、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルマイクロ構造体を製造した。
PDMSマイクロモールドに、前記実施例1の方法で製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルをホモジナイザー(homogenizer、Primix Corporation,日本)を用いて8,000rpmで10分間均質化して供給した後、常温で24時間、50℃で5時間または70℃で2.5時間中間乾燥させ、900gで20分間遠心分離を用いて前記モールドに形成された穴に均一に注入した後、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルマイクロ構造体を製造した。前記中間乾燥過程は、マイクロ構造体の機械的強度を高め、基底部の扁平度を高めるのに役に立つ。
PDMSマイクロモールドに、前記実施例1の方法で製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルをホモジナイザーを用いて8,000rpmで10分間均質化して供給した後、37℃で12時間、50℃で4時間または70℃で2.5時間中間乾燥させ、900gで20分間遠心分離を用いて前記モールドに形成された穴に均一に注入した後50℃で1時間または70℃で30分間追加乾燥を進行した後、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルマイクロ構造体を製造した。前記追加乾燥過程は、残っている水分をさらに除去することによって、マイクロ構造体の機械的強度を高める効果がある。
マイクロモールドに、前記実施例1の方法で製造された架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルをホモジナイザーを用いて8,000rpmで10分間均質化して供給した後、37℃で7時間、50℃で2.5時間または70℃で1.5時間減圧(684mmHg)条件で中間乾燥させ、900gで20分間遠心分離を用いて前記モールドに形成された穴に均一に注入した後、50℃で1時間または70℃で30分間追加乾燥を進行した後、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルマイクロ構造体を製造した。前記減圧乾燥過程は、誘導体原料のモールド内注入を円滑にし、中間乾燥時間を短縮して(平均40%)、マイクロ構造体に薬物搭載時に、安定性を高めうるという長所がある。
PDMSマイクロモールドに非架橋ヒアルロン酸30%(w/v)を供給し、900gで15分間遠心分離を用いて前記モールドに形成された穴に注入した。以後、常温(25℃)で30分間乾燥し、モールドを除去して、マイクロ構造体を製造した。
実施例3−1
実施例1の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルをホモジナイザーを用いて8,000rpmで10分間均質化した後、非架橋ヒアルロン酸を架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル:非架橋ヒアルロン酸重量比が1:1、1:5、1:10または5:1になるように混合し、真空ポンプ(750mmHg)を用いた脱泡過程を通じて気泡を完全に除去した後、マイクロモールドに供給した。減圧条件(650mmHg、15分)で前記モールドに形成された穴に注入した後、常温(25℃)で48時間、50℃で6時間または70℃で3時間乾燥し、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル及び非架橋ヒアルロン酸を用いたマイクロ構造体を製造した。
実施例1の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルをホモジナイザーを用いて8,000rpmで10分間均質化した後、非架橋ヒアルロン酸を架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル:非架橋ヒアルロン酸重量比が1:1、1:5、1:10または5:1になるように混合し、減圧条件(250mmHg、これによって気泡除去される)でマイクロモールドに供給した後、真空ポンプ(750mmHg、15分)を用いた追加脱泡過程を通じて気泡を完全に除去した。37℃で12時間、50℃で4時間または70℃で2.5時間中間乾燥させ、900gで20分間遠心分離を用いてモールドに形成された穴に均一に注入した後、50℃で1時間ないし70℃で30分間追加乾燥を進行した後、モールドを除去して、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル及び非架橋ヒアルロン酸を用いたマイクロ構造体を製造した。
架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルの場合、架橋方法及び架橋剤添加量によって多様な粘弾性を示し、過度に高い粘度(2,500,000cp以上)や弾性係数(1Hzで測定された弾性係数値が100kPa以上)を有する場合、所望の形状と硬度とのマイクロ構造体の製造が不可能である。
実施例1で製造した架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルの粘度範囲を確認するために、実施例1−1ないし1−5の製造物を粉砕機(ホモジナイザーまたはプランジャーミル)を用いて均質化した後、粘度計(Brookfield DV−I prime)を用いて粘度を測定した。
本発明の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルの製造方法による生体外分解抑制効果を確認するために、実施例1−1ないし1−7の製造物に対してヒアルロン酸分解酵素による分解実験を実施した。
本発明の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを用いて製造したマイクロ構造体の製造方法による生体外酵素分解速度の差を確認するために、実施例1−1ないし1−7の製造物を用いて実施例2−2の方法でマイクロ構造体を作った後、一定のサイズに切ってヒアルロン酸分解酵素による分解実験を実施し、それぞれのマイクロ構造体が50%が分解される時間を比較した。
架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、乾燥後、再び水を加えれば、高い膨潤度を示し、マイクロ構造体の製造時に、このような膨潤性の範囲を制限することによって、マイクロ構造体の生体内吸収時間と薬物伝達速度とを調節することができる。
実施例1の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを均質化した後、非架橋ヒアルロン酸を架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル:非架橋ヒアルロン酸重量比が1:10になるように混合し、実施例3−1の方法でマイクロ構造体を製造して、1〜7日間膨潤度の保持程度を比較した。
前記実施例1−1−3及び1−4の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを用いて、それぞれ実施例2−4及び2−5で製造されたマイクロニードルの機械的強度の変化を見るために、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルが添加されたマイクロ構造体を豚皮膚に刺した後、トリパンブルーで染色して、皮膚に成功的に穴を形成したか否かを確認した。その結果、マイクロニードルは、成功的に豚皮膚に穴を形成した(図7a及び図7b)。したがって、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルが添加されたマイクロ構造体は、皮膚を透過することができる十分な機械的強度を示すので、皮膚で活性成分を効率的に伝達することができるということが分かる。
実施例1−1−4の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを遠心力が十分でない状態(500gで5分間遠心分離)で実施例2−3の方法で製造した場合、遠心力が十分に加えられず、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルがモールド端部まで伝達されず、端部が鋭くなく、全体として不均質なマイクロ構造体が製造されることを確認した(図8)。
実施例1−1−5の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル及び非架橋ヒアルロン酸混合物(1:10)を用いて実施例3−1の方法でマイクロ構造体の製造時に、減圧状態を十分に持続せずに注入した場合(650mmHg、3分間減圧注入)、前記混合物がモールド端部まで伝達されず、端部が鋭くなく、全体として長さが一定ではないマイクロ構造体が製造されることを確認した(図9)。
実施例1−1−2の架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル及び非架橋ヒアルロン酸混合物(1:10)を用いて実施例3−2の方法でマイクロ構造体の製造時に、追加乾燥過程を十分に進行していない場合(50℃で5分間追加乾燥)、前記混合物が完全に乾燥されず、端部が曲がったマイクロ構造体が製造されることを確認した(図10)。
Claims (35)
- 架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを含むマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、1〜50%の架橋度を有することを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記マイクロ構造体は、半減期が20時間〜850時間であることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、15%(w/v)以下で含まれることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、エーテル架橋剤によって架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルであることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテルによって架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルであることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、周波数0.02Hzで3〜5000Pa.sの複合粘度を有することを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、周波数1Hzで1〜1000Paの弾性係数を有することを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、周波数1Hzで0.5〜500Paの粘性係数を有することを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、100〜1000000cpの粘度を有することを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記マイクロ構造体は、2000〜80000%の膨潤度を有することを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記マイクロ構造体は、非架橋ヒアルロン酸をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 前記非架橋ヒアルロン酸は、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルの100重量部を基準に5〜2000重量部であることを特徴とする請求項12に記載のマイクロ構造体。
- 前記マイクロ構造体は、有用成分をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロ構造体。
- 次の段階を含むマイクロ構造体の製造方法:
(a)架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルをマイクロモールドに供給する段階と、
(b)前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルをマイクロモールドの穴に注入する段階と、
(c)前記マイクロモールドと架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルとを分離してマイクロ構造体を形成させる段階。 - 前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルは、架橋度が1〜50%であることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記注入は、前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルに外向力を加えて実施することを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記外向力は、遠心力であることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 前記注入は、大気圧以下の圧力で実施することを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記大気圧以下の圧力は、100〜750mmHgであることを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記段階(a)以後、前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを乾燥する段階を実施することを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記段階(b)以後、前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを乾燥する段階を実施することを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記段階(a)以前、前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを乾燥する段階を実施することを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記乾燥は、15〜90℃で10分〜60時間実施することを特徴とする請求項21ないし請求項23のうち何れか一項に記載の方法。
- 前記乾燥は、大気圧以下の圧力で実施することを特徴とする請求項21に記載の方法。
- 前記段階(a)以前、前記架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを均質化する段階を実施することを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記方法は、段階(a)以前、ヒアルロン酸に塩基を添加する段階(i)及び前記段階(i)の結果物に架橋剤を添加して架橋反応を起こす段階(ii)を含む架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造する段階(pre−a)を追加的に実施することを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸は、平均分子量が100〜5000kDaであることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記段階(i)の結果物は、濃度が5〜50%(w/v)であることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記架橋剤は、エーテル架橋剤であることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記架橋剤は、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテルであることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記架橋剤は、ヒアルロン酸の繰り返し単位0.5〜50mol%の濃度で添加することを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記架橋反応は、20〜50℃で10〜36時間実施することを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記マイクロ構造体は、非架橋ヒアルロン酸をさらに含むことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記非架橋ヒアルロン酸は、架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲルの100重量部を基準に5〜2000重量部であることを特徴とする請求項34に記載の方法。
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