KR102330758B1 - 연속 혈당 측정 장치 - Google Patents

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Abstract

침습 가능한 센서를 포함하고, 상기 침습 가능한 센서는 전극부; 및 상기 전극부 상에 적어도 일부에 형성된 1층 이상의 막을 포함하고, 상기 막 중 적어도 어느 한 층은 히알루론산의 가교물을 포함하고, 상기 히알루론산의 가교물 중 적어도 일부에는 사용자의 체액으로부터 상기 막에 들어온 혈당이 상기 전극부로 이동하는 경로가 형성되어 있고, 상기 히알루론산은 중량평균분자량이 500kDa 이하인 것인, 연속 혈당 측정 장치가 제공된다.

Description

연속 혈당 측정 장치{APPARATUS FOR CONTINUOUS MONITORING OF GLUCOSE}
본 발명은 연속 혈당(glucose) 측정 장치에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 사용자에 대한 생체 적합성이 우수하여 체내 삽입된 센서 주위에서의 세포 재생 및/또는 상기 센서 내로의 세포 침투를 용이하게 막을 수 있고, 센서 외부와 센서 내부 간에 체액이나 물질 이동을 일정하게 제어할 수 있으며, 사용자의 혈당 측정의 정확성, 재현성을 높이며, 고수명을 갖는 연속 혈당 측정 장치에 관한 것이다.
근래 당뇨병 환자 및 당뇨 예후군의 수가 증가함에 따라 혈당 측정과 관련한 의료 진단 기기의 수요가 꾸준이 증가하고 있다. 종래 혈당 측정 방식은 사용자의 혈액을 직접적으로 채취함으로써 채취 당시의 혈액 중 혈당만을 측정하는 방식이다. 그러나, 당뇨병의 경우 지속적인 혈당 관리가 필요하고, 앞으로의 혈당 변화를 예측함으로써 당뇨병으로 인해 급작스럽게 발생하는 혈당 변화 및/또는 그로 인한 부작용을 예측할 필요가 대두되었다. 이에, 최근에는 사용자의 혈당을 실시간으로 측정하고 그 정보를 전송함으로써 사용자의 혈당의 관리 및/또는 고혈당, 저혈당 등 이상 징후를 예측 가능하게 하는 연속 혈당 측정 장치가 개발되고 있다.
연속 혈당 측정 장치는 사용자의 피부 내에 센서를 투입하고 센서는 사용자의 체액과 접촉함으로써 혈당을 지속적으로 측정하게 한다. 이를 위하여 센서는 체액과 직접적으로 접촉하면서 체액 중 혈당을 센서로 오차 없이 이동하게 하는 막을 포함해야 한다. 그러나, 기존의 연속 혈당 측정 장치에서 사용되는 막은 생체 적합성 확보에 한계가 있었으며, 체액 중 혈당이 제대로 센서에 도달하도록 함으로써 정확성을 높이는 데 한계가 있었다.
이에, 생체 적합성을 확보하면서 혈당 측정의 정확성을 높일 수 있는 막을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 배경기술은 한국공개특허 제10-2019-0057759호 등에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 물 흡수력(water uptake)이 크고 물리화학적으로 세포와 높은 유사성으로 인해 생체 적합성이 우수하고 히알루론산 하이드로젤의 조절 가능한 다공성 구조로 인해 확산계수 조절이 용이한 연속 혈당 측정 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사용자에 있어서 체내 삽입된 센서 주위에서의 세포 재생 및/또는 상기 센서 내로의 세포 침투를 용이하게 막을 수 있는 연속 혈당 측정 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사용자에 있어서 센서 밖과 센서 내로의 체액이나 물질 이동을 일정하게 제어하는 연속 혈당 측정 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 히알루론산 하이드로젤에 함유되거나 내부에 탑재된 약물을 확산계수에 따라 서서히 방출하여 센서의 수명이나 성능을 향상시킬 수 있는 연속 혈당 측정 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 연속 혈당 측정 장치는 침습 가능한 센서를 포함하고, 상기 침습 가능한 센서는 전극부; 및 상기 전극부 상에 적어도 일부에 형성된 1층 이상의 막(membrane)을 포함하고, 상기 막 중 적어도 한 층은 히알루론산의 가교물을 포함하고, 상기 히알루론산의 가교물 중 적어도 일부에는 사용자의 체액으로부터 상기 막에 들어온 혈당이 상기 전극부로 이동하는 경로가 형성되어 있고, 상기 히알루론산은 중량평균분자량이 500kDa 이하이다.
일 구체예에서, 상기 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 H 타입 셀을 이용한 혈당 투과도 측정시 혈당이 1% 내지 100%로 투과될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 36℃에서 물 접촉각이 0° 내지 150°가 될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 물 흡수력이 50% 이상이 될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 히알루론산의 가교물 제조시 가교제는 히알루론산 100중량부에 대하여 0.01중량부 내지 5중량부로 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 막은 엘라스틴, 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 라미닌, 헤파린, 키틴, 키토산, 셀룰로스 중 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 막에 인접한 제1층을 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 막에 인접한 제1층은 글루코스 탈수소효소 및 오스뮴 착체를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 막에 인접한 제2층을 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 막에 인접한 제2층은 혈당 투과 조절층일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 막은 혈당 투과 조절, 세포 친화, 면역 반응 억제, 효소 고정 및 보호, 약물 방출 중 어느 하나 이상을 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 침습 가능한 센서로부터 측정된 혈당 정보를 외부 장치로 전송하는 트랜스미터를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 트랜스미터는 상기 침습 가능한 센서로부터 측정된 혈당 정보를 주기적으로 확인하되, 설정된 조건에 따라 전송 여부에 대한 판단을 통하여 전송이 필요하다고 판단되는 경우에 한해서만 혈당 정보를 전송함으로써 상기 침습 가능한 센서의 배터리 수명을 연장하고 보안성을 보장하는 판단부를 포함할 수 있다.
본 발명은 물 흡수력이 크고 물리화학적으로 세포와 높은 유사성으로 인해 생체 적합성이 우수하고 히알루론산 하이드로젤의 조절 가능한 다공성 구조로 인해 확산계수 조절이 용이한 연속 혈당 측정 장치를 제공하였다.
본 발명은 사용자에 있어서 체내 삽입된 센서 주위에서의 세포 재생 및/또는 상기 센서 내로의 세포 침투를 용이하게 막을 수 있는 연속 혈당 측정 장치를 제공하였다.
본 발명은 사용자에 있어서 센서 밖과 센서 내로의 체액이나 물질 이동을 일정하게 제어하는 연속 혈당 측정 장치를 제공하였다.
본 발명은 히알루론산 하이드로젤에 함유되거나 내부에 탑재된 약물을 확산계수에 따라 서서히 방출하여 센서의 수명이나 성능을 향상시킬 수 있는 연속 혈당 측정 장치를 제공하였다.
도 1은 본 발명 일 실시예의 연속 혈당 측정 장치를 이용한 연속 혈당 측정 시스템의 개략도이다.
도 2는 본 발명 일 실시예의 연속 혈당 측정 장치 중 센서부와 트랜스미터의 구동을 보여주는 개략도이다.
도 3은 본 발명 일 실시예의 연속 혈당 측정 장치 중 침습 가능한 센서의 일부 단면도이다.
도 4는 본 발명 다른 실시예의 연속 혈당 측정 장치 중 침습 가능한 센서의 일부 단면도이다.
도 5는 본 발명 또 다른 실시예의 연속 혈당 측정 장치 중 침습 가능한 센서의 일부 단면도이다.
도 6은 본 발명 일 실시예의 연속 혈당 측정 장치 중 침습 가능한 센서의 일부 제조 공정의 모식도이다.
첨부한 도면을 참고하여 실시예에 의해 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 측정자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 다른 용어로 사용될 수 있다. 그러므로 그 정의는 특허청구범위를 포함한 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 결정되어야 한다.
도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 동일 또는 유사한 구성 요소에 대해서는 동일한 명칭을 사용하였다. 도면에서 각 구성 요소의 길이, 크기 및/또는 두께는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명이 도면에 기재된 각 구성 요소의 길이, 크기 및/또는 두께에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "상부면", "하부면"은 도면을 기준으로 정의된 것이다.
본 명세서에서 "연속 혈당 측정 장치"는 사용자의 혈당을 연속적으로 또는 실시간으로 측정하는데 사용되는 장치를 포괄하는 개념이다.
본 명세서에서 "사용자"는 사람과 동물을 포함하는 개념이다.
본 발명은 연속 혈당 측정 장치에 관한 것이다.
먼저, 도 1을 참조하여, 본 발명 일 실시예의 연속 혈당 측정 장치를 이용한 연속 혈당 측정 시스템을 설명한다.
도 1을 참조하면, 연속 혈당 측정 시스템은 연속 혈당 측정을 위한 센서부(3), 트랜스미터(1), 및 리시버(10)를 포함할 수 있다.
센서부(3)는 사용자의 신체 일부에 물리적으로 결합된 상태로 사용된다. 센서부(3)는 사용자의 혈당을 연속적으로 측정한다. 센서부(3)는 침습 가능한 센서를 포함한다.
트랜스미터(1)는 센서부(3)와 전기적으로 연결되며, 센서부(3)로부터 받은 혈당 관련 정보(전기적 신호)를 리시버(10)로 전송한다. 트랜스미터(1)는 센서부(3)로부터 수신된 전기 신호를 처리하여 혈당 측정 데이터를 생성하는 신호처리부(21)와 생성된 혈당 측정 데이터를 리시버(10)로 전송하는 전송부(22)를 포함하여 구성된다.
리시버(10)는 트랜스미터(1)로부터 받은 사용자의 혈당 측정 데이터를 수신하여 혈당 측정 데이터를 종합적으로 관리하며, 다른 외부 장치와 유, 무선통신이나 인터넷 또는 클라우드를 통해 연결되어 혈당 측정 데이터를 이용한 다양한 서비스를 제공할 수 도 있다. 리시버(10)는 별도의 전용 장치로 구성될 수 있도 있으며, 스마트폰, 스마트워치 등 핸드-헬드 디바이스(hand-held device), 웨어러블 디바이스(wearable device) 및 이에 탑재된 앱(app) 등이 될 수 있다.
도 2를 참조하면, 센서부(3)와 트랜스미터(1)를 구비한 연속 혈당 측정 장치의 센서부가 사용자의 피부(2)에 소정의 방법으로 고정된다. 사용자의 혈관(7) 내에 있는 혈당(6)은 혈관벽을 통해 투과되면서 세포(5) 주위의 체액 특히 간질액(4)(interstitial fluid) 내를 이동하게 된다. 이동된 혈당은 센서부(3)에서 연속적으로 측정되게 된다.
이때, 센서부(3)는 사용자의 체내에 삽입되는 만큼 센서부 주위에서의 세포 재생 및/또는 센서 내로의 세포 침투를 용이하게 막을 수 있고 생체 친화적으로 면역 반응도 최소화할 수 있어야 하며, 사용자의 혈당 측정의 정확성, 재현성을 높이기 위하여 센서부로 이동한 사용자의 혈당이 혈당 측정을 위한 전극부에 조건에 따라 이동할 수 있어야 한다.
이에, 본 발명에서는 센서부를 구성하는 침습 가능한 센서에 전극부와 1층 이상의 막(membrane)을 포함시키고, 상기 막 중 적어도 한 층은 중량평균분자량이 500kDa 이하인 히알루론산의 가교물을 포함시켰다. 이를 통해, 상술한 바와 같이, 사용자의 체내 생체 적합성이 우수하고, 사용자에 있어서 체내 삽입된 센서 주위에서의 세포 재생 및/또는 상기 센서 내로의 세포 침투를 용이하게 막을 수 있으며, 사용자에 있어서 센서 밖과 센서 내로의 체액이나 물질 이동을 일정하게 제어할 수 있고, 사용자의 혈당 측정의 정확성, 재현성을 높이며, 고수명을 갖도록 할 수 있다. 또한, 히알루론산 하이드로젤에 함유되거나 내부에 탑재된 약물을 확산계수에 따라 서서히 방출하여 센서의 수명이나 성능을 향상시킬 수 있다. 구체적으로, 히알루론산의 중량평균분자량은 5kDa 내지 500kDa이 될 수 있다.
상기 "중량평균분자량"은 당업자에게 알려진 통상의 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들면, 중량평균분자량은 GPC(겔 침투 크로마토그래피)에 의해 측정한 후 폴리스타이렌 환산의 값이 될 수 있다.
본 발명의 연속 혈당 측정 장치는 혈당뿐만 아니라 케톤계 물질, 헤모글로빈, 당화 혈색소(HbA1c), 지질, 단백질, 호르몬, 비타민 등 혈중 또는 체액 중 유기 화학 성분이나 물질의 농도를 측정할 수도 있다.
이하, 본 발명의 일 실시예의 침습 가능한 센서를 도 3을 참고하여 설명한다. 도 3은 본 발명 일 실시예의 연속 혈당 측정 장치 중 침습 가능한 센서의 일부 단면도이다.
도 3을 참조하면, 침습 가능한 센서는 전극부(200) 및 막(membrane, 100)을 포함한다.
도 3에서 막(100)은 단일층으로 도시되어 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니며, 침습 가능한 센서는 단일층 이상의 2개 이상의 복수층으로 구성된 막을 포함할 수도 있다.
막은 하기 상술되는 히알루론산의 가교물을 포함하는 막 이외에, 혈당 투과도 조절층, 생체 인터페이스층, 전자 매개체 함유층, 효소 함유층 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 또는 막은 하기 상술되는 히알루론산의 가교물을 포함한 막 내에, 상술한 혈당 투과도 조절층, 생체 인터페이스층, 전자 매개체 함유층, 효소 함유층 각각의 기능을 가지도록 하나의 층으로 구현될 수도 있다. 막(100)은 혈당 투과 조절, 세포 친화, 면역 반응 억제, 효소 고정 및 보호, 약물 방출 중 어느 하나 이상을 수행할 수 있다.
침습 가능한 센서는 사용자의 피부에 삽입되어 체액, 예를 들면 간질액 중 혈당과 전기화학적 반응(electrochemical reaction)을 통해 혈당의 혈중 농도와 상관 관계가 있는 전기 신호를 측정하게 한다.
도 3에서 도시되지 않았지만, 침습 가능한 센서는 체내 삽입을 위하여 미세한 직경을 갖는 긴 원통 형태 또는 평면 형태를 가질 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다. 즉, 침습 가능한 센서는 피부에 삽입될 수 있는 형태이면 어느 형태이든 가능하다. 예를 들면, 침습 가능한 센서는 원통 형태, 니들(needle) 형태, 또는 평면 형태를 취할 수 있다.
전극부(200)는 사용자의 체액에 포함된 혈당을 측정하는 부분이 될 수 있다. 예를 들면, 전극부는 1쌍 이상의, 작동 전극, 기준 전극, 상대 전극, 보조 전극 등의 조합을 포함할 수 있지만, 특별히 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 전극은 금, 백금, 팔라듐, 은 등의 귀금속, 탄소, 니켈, 크롬, 티타늄 등의 비귀금속, 또는 이들의 합금으로 형성될 수 있다.
일 구체예에서, 전극은 후술하는 기판(400)의 단면이나 양면 모두에 형성될 수 있으며, 육면체 등의 다양한 입면체 구조를 가질 수 있다.
일 구체예에서, 전극은 다공성(porous) 구조를 가질 수 있다.
일 구체예에서, 전극은 보정(calibration), 유형, 유효 기간 등의 정보를 더 가질 수 있다.
전극부(200) 상에 적어도 일부에는 한 개 층 이상의 막(100)이 형성되어 있다.
막(100)은 침습 가능한 센서의 최외곽면으로서 사용자의 피부 내에 삽입될 때 함께 삽입되어 체액과 직접적으로 접촉하는 부분이 된다.
도 3은 평면형의 센서(plane-type sensor)를 나타낸 것이다. 막 중 외곽면은 사용자의 체액과 접촉하게 되고, 막 중 내부면은 전극부와 인접하게 된다. 막 중 외곽면을 통해 체액 중 혈당이 막의 내부로 들어오게 되어 전극부에 의해 혈당을 측정할 수 있게 할 수 있다. 또는, 도 3에서 도시되지 않았지만, 효소, 조효소, 중간체 등과 반응하고 이로부터 발생한 전자를 전극부에 의해 혈당을 측정할 수 있다.
또한, 본원 명세서 중 도면에서 도시되지 않았지만, 막은 원통형 센서(wire type sensor)에 적용될 수도 있다. 즉, 막은 전극부 중 적어도 일부를 감싸는 형태로 전극부의 외경을 따라 형성될 수 있다. 막의 형태와 구조는 상기 예시들에 한정되지 않고 다양한 형태와 구조로 형성될 수 있다.
평면형 센서, 원통형 센서 모두 사용자의 혈당을 연속적 또는 실시간으로 측정할 수 있게 한다.
막(100)은 사용자의 체액 중 혈당을 정확하게 측정할 수 있게 하는 수단이 된다. 이를 위해서는 막은 사용자의 체액, 구체적으로 간질액 중 혈당이 막 내로 투입될 수 있어야 하고 막 내로 투입된 혈당이 전극부로 이동할 수 있어야 하며, 전극부를 통해 혈당이 정확하게 측정되도록 형성되어야 한다. 또한, 막은 사용자의 체액에 대한 생체 적합성이 우수하여 체내 삽입된 센서 주위에서의 세포 재생 및/또는 센서 내로의 세포 침투를 용이하게 막을 수 있어야 한다.
본 발명에 있어서, 막은 중량평균분자량 500kDa 이하인 히알루론산으로 형성된 히알루론산의 가교물을 포함하고, 히알루론산의 가교물 중 적어도 일부에는 사용자의 체액으로부터 막 내에 들어온 혈당이 전극부로 이동하게 하는 경로가 형성되어 있다.
상기 "히알루론산의 가교물"은 히알루론산 또는 히알루론산 유도체와 가교제를 포함하는 조성물을 가교시켜 얻은 생성물을 총칭하는 개념이다.
상기 "히알루론산 유도체"는 히알루론산으로부터 유래되는 화합물을 총칭하는 것으로서 히알루론산의 염 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 막은 생체 적합성, 안전성을 고려하여 히알루론산을 사용할 수 있다.
히알루론산은 생체 적합성 물질로서 침습 가능한 센서와 사용자의 체액에 대한 생체 적합성을 확보할 수 있고, 체내 삽입된 센서 주위에서의 세포 재생 및/또는 센서 내로의 세포 침투를 용이하게 억제할 수 있다. 또한, 히알루론산은 친수성 작용기로 수산기를 다량 함유하고 있으므로, 사용자의 체액 중 혈당의 막 내 이동을 용이하게 할 수 있다. 또한, 히알루론산은 친수성 작용기와 소수성 작용기를 모두 갖는 양친성(amphiphilic) 물질로서 종래 친수성 물질과 소수성 물질 각각을 포함시키지 않고도 막을 형성할 수 있어 혈당의 이동을 보다 용이하게 할 수 있다.
일 구체예에서, 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 36℃에서 물 접촉각이 0° 내지 150°, 구체적으로 0° 내지 60°가 될 수 있다. 상기 범위에서, 막이 사용자의 체내에 침습되었을 때 사용자의 체온 하에서도 사용자의 체액 중 혈당이 막 내로 용이하게 침투될 수 있다.
일 구체예에서, 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 물 흡수력이 50% 이상, 구체적으로 100% 이상, 더 구체적으로 50% 내지 1000%가 될 수 있다. 상기 범위에서, 막이 사용자의 체내에 침습되었을 때 사용자의 체온 하에서도 사용자의 체액 중 혈당이 막 내로 용이하게 침투될 수 있다.
일 구체예에서, 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 H 타입 셀을 이용한 혈당 투과도 측정시 혈당이 1% 내지 100%로 투과되도록 할 수 있다. 예를 들면, 혈당 투과도는 Glucose 농도 측정 장치로서 YSI 사의 YSI Model 2300 STAT PLUS를 사용해서 36.5℃에서 측정될 수 있다.
상기 "물 접촉각", "물 흡수력", "혈당 투과도"의 구체적인 측정 방법은 당 분야의 통상적인 방법을 통해 측정이 가능하다.
히알루론산의 가교물 중 적어도 일부에 사용자의 체액으로부터 막에 들어온 혈당이 전극부로 이동하게 하는 경로가 형성되도록 하기 위하여, 본 발명에서는 히알루론산의 가교물 형성시 히알루론산의 중량평균분자량, 가교제의 종류, 가교제의 농도, 히알루론산의 가교물을 포함하는 막의 두께, 히알루론산의 가교물을 포함하는 막의 표면 조도(roughness), 반응 온도, 반응 시간, 반응 첨가물 등의 제조와 관련된 사항 중 1종 이상을 제어하였다.
이를 통해 상술한 바와 같이, 상기 히알루론산의 가교물 중 적어도 일부에 사용자의 체액으로부터 막에 들어온 혈당이 침습 가능한 센서로 이동하게 함으로써 혈당 측정시 오류 발생을 최소하도록 하였다. 또한, 이를 통해, 상술한 물 접촉각과 물 흡수력을 동시에 확보할 수 있었다.
이에 대해 상세하게 설명한다.
히알루론산의 가교물 제조시 히알루론산은 중량평균분자량이 500kDa인 이하인 히알루론산을 포함한다. 상기 범위에서, 막에 들어온 혈당이 히알루론산의 가교물의 영향을 받지 않고 침습 가능한 센서로 오차 없이 이동할 수 있다. 또한, 상기 범위에서, 사용자의 체액 중 세포가 막에 재생하거나 면역 반응이 생기는 것을 막을 수 있다. 바람직하게는, 히알루론산의 중량평균분자량은 5kDa 내지 500kDa이 될 수 있다.
일 구체예에서, 히알루론산의 가교물 제조시 히알루론산은 중량평균분자량이 500kDa 이하인 히알루론산 단독을 포함할 수도 있다.
다른 구체예에서, 히알루론산의 가교물 제조시 히알루론산은 중량평균분자량이 500kDa 이하인 히알루론산뿐만 아니라, 중량평균분자량이 500kDa 초과 5MDa 이하인 고분자 히알루론산, 중량평균분자량이 1mDa 내지 10mDa인 저분자 히알루론산 중 1종 이상을 추가로 포함할 수도 있다. 이때, 저분자 히알루론산은 상기 중량평균분자량이 500kDa 이하인 히알루론산 대비 중량평균분자량이 낮다. 상기 범위에서, 막에 들어온 혈당이 히알루론산의 가교물의 영향을 받지 않고 침습 가능한 센서로 오차 없이 이동할 수 있다. 또한, 상기 범위에서, 사용자의 체액 중 세포가 막에 재생하거나 면역 반응이 생기는 것을 막을 수 있다. 이와 같이 저분자 히알루론산을 반응 온도, 시간, 함량 등을 다르게 하여 반응 조건을 변경하거나 또는 서로 다른 히알루론산을 포함시켜 히알루론산 가교물의 가교 구조를 변경시킴으로써 혈당의 투과도 조절이 용이해지도록 할 수 있다.
히알루론산의 가교물 제조시 가교제는 디비닐술폰 등의 술폰계 가교제, BDE(1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르), BDDE, PEGDE(폴리(에틸렌글리콜)디글리시딜 에테르) 등의 에폭시계 가교제, 아크릴계 가교제 1종 이상을 사용할 수 있다. 해당 가교제를 사용함으로써, 막에 들어온 혈당이 침습 가능한 센서로 오차 없이 이동할 수 있다.
히알루론산의 가교물 제조시 가교제는 히알루론산 100중량부에 대하여 0.01중량부 내지 5중량부로 포함될 수 있다. 히알루론산은 수산기를 다량 함유하고 있으므로 가교제 투입시 가교제에 의해 반응할 수 있는 복수 개의 반응 부위를 가질 수 있다. 따라서, 가교제의 함량이 히알루론산 대비 적절해야만 히알루론산의 가교물의 가교도가 혈당 이동 경로에 적절해짐으로써 막에 들어온 혈당이 침습 가능한 센서로 오차 없이 이동할 수 있다. 상기 범위에서 막에 들어온 혈당이 침습 가능한 센서로 오차 없이 이동할 수 있다.
히알루론산의 가교물을 포함하는 막의 두께는 1㎛ 내지 500㎛가 될 수 있다. 상기 두께 범위에서, 막을 통한 혈당의 투과 및/또는 이동을 용이하게 할 수 있다. 바람직하게는 히알루론산의 가교물을 포함하는 막의 두께가 10㎛ 내지 300㎛가 될 수 있다.
히알루론산의 가교물 형성시 히알루론산과 가교제 간의 반응 조건을 제어함으로써 막 내로 투입된 혈당이 전극부로 이동하는 효과를 더 높일 수 있다.
막은 히알루론산의 가교물 이외에 폴리비닐부티랄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리포스파젠, 폴리아닐린, 젤라틴, 나피온(Nafion), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), Pursil® TSPU 등을 포함하는 열가소성 실리콘 폴리에테르 폴리우레탄, 실리카, 실리콘계 화합물, 폴리카보네이트, 폴리올 중 1종 이상을 더 포함할 수도 있다.
히알루론산의 가교물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
제1용액에 중량평균분자량 500kDa 이하인 히알루론산을 첨가하여 히알루론산을 함유하는 제2용액을 제조하고;
상기 제2용액에 가교제를 첨가하여 제3용액을 제조하고;
상기 제3용액을 겔화시킨 후 열처리하는 단계를 포함한다.
제1 용액은 은 pH 6 내지 8, 바람직하게는 pH 7 내지 7.4의 용액이 될 수 있다. 상기 pH를 갖는 제1용액을 제조하는 방법은 당업자에게 알려진 통상의 방법에 따른다. 예를 들면 제1용액으로 수용액 제조시 수산화나트륨, 수산화칼슘 등을 사용할 수 있다.
상기 제1 용액으로 1% 내지 10%의 농도의 수산화나트륨 수용액을 사용할 수 있다.
제1 용액에 중량평균분자량 500kDa 이하인 히알루론산을 첨가하여 제2용액을 제조한다. 이때, 중량평균분자량 500kDa 이하인 히알루론산은 제2용액 중 1중량% 내지 20중량%로 포함되도록 할 수 있다.
제2용액은 중량평균분자량 500kDa 이하인 히알루론산만을 포함할 수도 있다.
그러나, 제2용액은 중량평균분자량 500kDa 이하인 히알루론산의 가교물을 함유하는 막의 사용자의 체액에 대한 생체 친화성을 높이기 위하여, 엘라스틴, 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 라미닌, 헤파린, 키틴, 키토산, 셀룰로스 중 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
또한, 제2용액은 체액 중 혈당의 투과도를 조절하기 위하여 폴리비닐부티랄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리포스파젠, 폴리아닐린, 젤라틴, 나피온(Nafion), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), Pursil® TSPU 등을 포함하는 열가소성 실리콘 폴리에테르 폴리우레탄, 실리카, 실리콘계 화합물, 폴리카보네이트, 폴리올 중 1종 이상을 더 포함할 수도 있다. 이들 물질은 막의 물리적 또는 화학적 구조를 변경하여 혈당의 투과도를 조절할 수 있게 한다.
제2용액에 가교제를 첨가하여 제3용액을 제조한다. 제3용액 중 가교제는 0.1 내지 1.0w/v%로 포함될 수 있다. 제3용액에는 가교제만 첨가될 수도 있으나 제조된 제3용액의 점성 등을 조절하기 위하여 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에릴렌옥사이드(PEO) 등을 추가로 포함할 수도 있다.
제조한 제3용액을 겔화(gelation)시킨 후 열처리한다.
본 발명에서 막은 졸-겔 반응에 의하여 막을 형성한다. 제조한 반응 용액을 겔화시킴으로써 코팅의 편의성 및 안정성 개선 효과를 얻을 수 있다. 겔화는 반응 용액을 30℃ 내지 60℃, 12시간 내지 24시간 동안 방치시킴으로써 수행될 수 있다. 그리하여 반응 용액의 히드로겔을 제조할 수 있다.
얻은 히드로겔을 열 처리, 적외선 처리, 또는 RF(radio frequency) 처리 함으로써 히드로겔을 멸균 처리할 수 있다.
제3용액을 겔화시킨 후 열처리하기 전에 히알루론산을 가교시키기지 않은 가교제 등의 잔여물을 제거하기 위하여 세척하는 단계를 더 포함할 수도 있다.
일 구체예에서, 막은 중량평균분자량이 500kDa 이하인 히알루론산의 가교물을 함유하는 용액을 제조한 다음 얻은 용액을 전극부에 코팅함으로써 제조될 수 있다. 코팅 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 몰드 코팅, 프린팅 코팅, 옵셋 코팅, 그라비어 코팅, 스크린 프린팅, 나노 임프린팅 방법 등을 채용할 수 있다.
다른 구체예에서, 막은 상기와 같이 열처리하고 얻은 결과물을 여과하여 여과액을 얻고, 얻은 여과액을 전극부에 코팅하고 열처리함으로써 제조될 수 있다. 코팅 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 그라이버 인쇄 방법 등을 채용할 수 있다.
도 3에서 도시된 바와 같이, 막(100)은 중량평균분자량이 500kDa 이하인 히알루론산의 가교물을 포함하는 단일막일 수 있으나, 적어도 1층이 히알루론산의 가교물을 포함하는 복수 층의 막을 포함할 수도 있다. 이에 대해서는 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
또한, 도 3에서 도시되지 않았지만, 막(100)의 하부면 즉 전극부(200)와 접하는 면에는 폴리비닐부티랄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리포스파젠, 폴리아닐린, 젤라틴, 나피온(Nafion), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), Pursil® TSPU 등을 포함하는 열가소성 실리콘 폴리에테르 폴리우레탄, 실리카, 실리콘계 화합물, 폴리카보네이트, 폴리올 중 1종 이상을 포함하거나 이들로부터 형성된 막이 더 형성될 수도 있다. 이를 통해, 막(100)을 투과한 혈당의 투과도 조절 등에 도움을 줄 수 있다. 이에 대해서는 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
도 3에서 도시되지 않았지만, 연속 혈당 측정 장치는 침습 가능한 센서 이외에 트랜스미터(transmitter), 리시버(receiver)를 더 포함할 수 있다. 트랜스미터, 리시버는 연속 혈당 측정 장치에 포함되어 사용될 수 있다. 이하에서는 트랜스미터, 리시버에 대해 보다 상세하게 설명한다.
트랜스미터는 침습 가능한 센서로부터 측정된 혈당 정보를 리시버 또는 외부 장치로 유선 또는 무선 통신방법으로 전송하는 역할을 한다.
일 구체예에서, 트랜스미터는 침습 가능한 센서로부터 측정된 혈당 정보를 받아 소정의 이벤트 발생시, 주기적으로 또는 연속적으로 전송할 수 있다.
다른 구체예에서, 트랜스미터는 침습 가능한 센서로부터 측정된 혈당 정보를 주기적으로 확인하되, 설정된 조건에 따라 전송 여부에 대한 판단을 통하여 전송이 필요하다고 판단되는 경우에 한해서만 혈당 정보를 전송함으로써 침습 가능한 센서의 배터리 수명을 연장하고 보안성을 보장하도록 할 수 있다. 이를 위하여 트랜스미터는 상기 판단을 하도록 할 수 있는 판단부를 포함할 수 있다.
판단부에서는 미리 설정된 조건에 따라 혈당 정보의 전송 여부를 결정하게 된다. 설정된 조건은 위험한 상태 또는 혈당이 비정상인 상태 등을 포함할 수 있다. 또는 설정된 조건은 급격한 혈당 변화율을 나타내는 경우를 포함할 수 있다.
리시버는 트랜스미터로부터 받은 정보인 혈당값을 읽어 사용자에게 표시해주는 것이다. 리시버로 전용단말기이외에도 스마트폰, 스마트워치 등 핸드헬드(hand-held device), 웨어러블 디바이스(wearable device) 및 이에 탑재된 앱(App)을 대용하여 사용할 수도 있다.
한편, 본 발명의 연속 혈당 측정 장치는 전극부에 의해 혈당을 측정하는 것이나, 전극부의 변형 또는 공지의 바이오마커 측정 수단의 부가 등의 방법을 통하여, 단백질, DNA, RNA, 또는 대사 물질 등의 바이오마커(biomarker)를 검출하거나 그 농도를 측정하는데에도 사용될 수 있다.
이하, 도 4를 참고하여, 본 발명의 다른 실시예의 연속 혈당 측정 장치를 설명한다.
도 4를 참조하면, 연속 혈당 측정 장치는 침습 가능한 센서를 포함하고, 침습 가능한 센서는 전극부(200), 막(100), 막에 인접한 제1층(300), 및 기판(400)을 포함한다.
본 실시예의 연속 혈당 측정 장치에서 침습 가능한 센서는 막(100)에 인접한 제1층(300) 및 기판(400)을 더 포함하고, 막(100)이 침습 가능한 센서 상에 및 전극부(200) 및 기판(400)을 둘러싸도록 형성된다. 이하에서는 막에 인접한 제1층, 기판 및 막 형성 부위를 위주로 설명한다.
막에 인접한 제1층(300)은 막(100)으로부터 들어온 혈당과 산화환원반응할 수 있는 효소 및 전자 매개체(electron mediator)를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, "막에 인접한 제1층"은 막에 직접적으로 접촉하여 형성되어 있다. 이를 통해 막으로부터 이동한 혈당이 오류 없이 층으로 전달되어 혈당의 측정 신뢰성을 높일 수 있다.
일 구체예에서, 효소는 글루코스 탈수소효소(glucose dehydrogenase, GDH) 또는 글루코스 산화효소(glucose oxidase, GOx)를 포함한다. 글루코스 탈수소효소는 혈당(글루코스)을 글루콘산으로 산화시키면서 상술 전자 매개체를 통해 전자를 방출하는 효소이다. 상술 막은 히알루론산의 가교물을 포함하는데, 막에 인접한 층(300)에 글루코스 탈수소효소를 포함시 보다 생세 적합성과 혈당 측정이 용이할 수 있다. 글루코스 산화효소(glucose oxidase) 역시 혈당을 산화환원시키는 작용을 하며, 글루코스 산화효소는 글루코스와 산소 간의 반응을 포함하므로 산소 농도도 고려되어야 한다. 반면에 글루코스 탈수소효소는 산소 개입 없이 혈당을 산화환원시킬 수 있다.
일 구체예에서, 전자 매개체는 오스뮴 착체, 철 착체, 루테늄 착체, 이들의 수화물, 이들의 수화 고분자(hydrogel polymer) 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 전자 매개체로서 PVP(polyvinylpyridine) 또는 PVI(poly(N-vinylimidazole)) 기반의 오스뮴 착체를 포함시켜 상술 막, 글루코스 탈수소효소 간의 상호 작용을 보다 용이하게 할 수 있다.
막에 인접한 제1층(300)은 상술 효소 및 전자 매개체로부터 당업자에게 알려진 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 막에 인접한 제1층은 효소의 고정을 보다 용이하게 하기 위하여 매트릭스로서 폴리우레탄계 라텍스 물질을 사용할 수 있다.
기판(400)은 전극부(200)의 하부면에 형성되어 침습 가능한 센서의 형성을 용이하게 하고, 전극부(200), 막(100), 막에 인접한 제1층(300)을 지지할 수 있다.
기판(400) 역시 사용자의 피부를 통해 체액에 투입되는 만큼 생체 적합한 소재로 선택될 수 있다. 예를 들면, 기판(400)으로는 PI(폴리이미드) 소재 또는 PET(폴리에틸렌테레프탈레이트) 등의 폴리에스테르 소재를 사용할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 연속 혈당 측정 장치 중 침습 가능한 센서에서는 막(100)이 전극부(200) 상에 형성되어 있을 뿐만 아니라 전극부(200) 및 기판(400)을 둘러싸도록 형성되어 있다. 이를 통해 기판(400)과 사용자의 체액 간의 부적합 가능성을 원천적으로 차단할 수 있다. 이러한 막은 딥 코팅, 스프레이 코팅 등에 의해 형성될 수 있다.
이하, 도 5를 참고하여, 본 발명의 또 다른 실시예의 연속 혈당 측정 장치를 설명한다.
도 5를 참조하면, 연속 혈당 측정 장치는 침습 가능한 센서를 구비하고, 침습 가능한 센서는 전극부(200), 막(100), 막에 인접한 제1층(300), 막에 인접한 제2층(500) 및 기판(400)을 포함한다.
본 실시예의 연속 혈당 측정 장치는 막에 인접한 제1층(300)과 막(100) 사이에 막에 인접한 제2층(500)이 추가로 형성된 점을 제외하고는 도 4의 연속 혈당 측정 장치와 실질적으로 동일하다. 이에 이하에서는 막에 인접한 제2층(500)에 대해서만 설명한다.
막에 인접한 제2층(500)은 막(100)으로부터 들어온 혈당이 막에 인접한 제1층(300)을 이동하게 하는 통로로서 혈당 투과 조절층으로 혈당의 투과를 조절할 수 있는 기능을 수행할 수 있다.
막에 인접한 제2층(500)은 히알루론산의 가교물, 히알루론산 이외의 물질로 형성된 가교물 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 막에 인접한 제2층(500)은 폴리비닐부티랄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리포스파젠, 폴리아닐린, 젤라틴, 나피온(Nafion), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), Pursil® TSPU 등을 포함하는 열가소성 실리콘 폴리에테르 폴리우레탄, 실리카, 실리콘계 화합물, 폴리카보네이트, 폴리올 중 1종 이상을 포함하거나 이들로부터 형성된 막이 더 형성될 수도 있다. 이를 통해, 막(100)을 투과한 혈당의 투과도 조절 등에 도움을 줄 수 있다.
이하, 본 발명 일 실시예의 침습 가능한 센서의 제조 공정을 설명한다.
본 실시예의 침습 가능한 센서의 제조 공정은 기판에 전극부를 이루는 전극의 패턴을 생성하고, 상기 전극의 패턴의 일부에 절연층을 형성하고, 상기 기판으로부터 상기 전극을 분리하고, 상기 전극의 적어도 일부에 막에 인접한 제1층을 형성하고, 상기 막에 인접한 제1층 상에 막을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명 일 실시예의 침습 가능한 센서의 제조 공정을 도 6을 참조하여 설명한다. 도 6은 본 발명 일 실시예의 침습 가능한 센서의 제조 공정의 일부 모식도이다.
도 6을 참조하면, 상기 제조 공정은 기판용 소재(11)에 전극부를 이루는 전극의 패턴(12)을 생성하고(제1단계), 상기 전극의 패턴(12)의 일부에 절연층(13)을 형성하고(제2단계), 상기 기판용 소재(11)로부터 기판 및 절연층(13)이 형성된 전극부(12')를 커팅하여 분리하고(제3단계), 상기 전극부(12')의 적어도 일부에 제1층(14)을 형성하고(제4단계), 상기 제1층(14) 상에 막(15)을 형성하는 단계(제5단계)를 포함한다. 도 6에서 점선 확대도는 각각 침습 가능한 센서의 두께 방향 단면을 확대한 것이다.
제1단계:
전극부를 이루는 전극의 패턴을 기판용 소재에 형성한다. 전극의 패턴을 형성하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 식각 방법을 사용할 수 있다. 전극의 패턴을 형성하기 전에 기판용 소재를 세정 과정을 통해 기판용 소재 상에 이물을 제거할 수도 있으나 반드시 필요 과정은 아니다.
제2단계:
상기 전극의 패턴의 일부에 절연층을 형성한다. 절연층을 형성하는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 전극의 패턴 상에 마스킹 필름을 놓고 절연층용 조성을 도포하고 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 전극의 패턴 상에 마스킹 필름을 놓고 절연층용 조성을 도포한 후 마스킹 필름을 제거하고 100℃ 내지 120℃에서 15분 내지 20분 동안 건조시켜 전극의 패턴의 일부에 절연층을 형성할 수 있다. 절연층은 당업자에게 알려진 통상의 절연층용 조성물을 사용할 수 있다.
제3단계:
상기 기판용 소재로부터 상기 기판 및 절연층이 형성된 전극을 커팅하여 분리한다. 구체적으로 상기 기판용 소재에 레이저 커팅, UV 커팅, 또는 CO2 커팅 등의 방법을 통하여 상기 기판용 소재로부터 기판 및 절연층이 형성된 전극을 커팅하여 분리한다. 상기 전극의 일부에는 상술한 절연층이 일부 형성되어 있다.
제4단계:
상기 전극에 제1층을 형성한다. 제1층은 상술한 효소 및 전자 매개체를 포함한다. 제1층을 형성하는 방법은 통상의 방법에 따른다. 예를 들면, 제1층을 위한 효소 및 전자 매개체를 포함하는 조성물을 전극의 해당 위치에 딥코팅, 스프레이 코팅, 스핀 코팅, 드랍 코팅, 몰드 코팅, 프린팅 코팅, 옵셋 코팅, 그라비어 코팅, 스크린 프린팅, 나노 임프린팅, 전기 코팅, 초음파 코팅, LBL 코팅 방법으로 코팅하고 건조시켜 수행될 수 있다. 딥코팅시 코팅 속도는 0.1mm/s 내지 5mm/s가 될 수 있다.
제5단계:
상기 제1층 상에 막을 형성한다. 막은 상술한 히알루론산의 가교물을 포함한다. 막은 단일층으로 형성될 수도 있으나 복수회 코팅을 통해 다층으로 형성될 수도 있다.
특별히 제한되지 않지만, 상기 제조 공정은 세척, 건조, 및/또는 멸균, 코드 삽입 공정을 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 다른 실시예의 제조 방법은 제4단계와 제5단계를 동시에 수행함으로서 막을 형성하는 조성물과 제1층을 형성하는 조성물을 혼합한 후 코팅함으로써 막 내에 제1층을 형성하는 방법을 포함할 수도 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 제4단계에서 상술된 코팅 방법은 막, 제1층 또는 제2층을 형성하는 데에도 적용될 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 침습 가능한 센서를 포함하고,
    상기 침습 가능한 센서는 전극부; 및
    상기 전극부 상에 적어도 일부에 형성된 1층 이상의 막(membrane)을 포함하고,
    상기 막 중 적어도 한 층은 히알루론산의 가교물을 포함하고, 상기 히알루론산의 가교물 중 적어도 일부에는 사용자의 체액으로부터 상기 막에 들어온 혈당이 상기 전극부로 이동하는 경로가 형성되어 있고,
    상기 히알루론산의 가교물은 중량평균분자량이 500kDa 이하인 히알루론산, 및 상기 히알루론산 100중량부에 대해 가교제 0.01중량부 내지 5중량부를 포함하는 조성물로 형성되고,
    상기 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 물 흡수력이 50% 내지 1000%인 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 H 타입 셀을 이용한 혈당 투과도 측정시 혈당이 1% 내지 100%로 투과되는 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 가교물을 포함하는 막은 36℃에서 물 접촉각이 0° 내지 150°인 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 막은 엘라스틴, 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 라미닌, 헤파린, 키틴, 키토산, 셀룰로스 중 1종 이상을 더 포함하는 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  7. 제1항에 있어서, 막에 인접한 제1층을 추가로 포함하는 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 막에 인접한 제1층은 글루코스 탈수소효소 및 오스뮴 착체를 포함하는 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  9. 제1항에 있어서, 막에 인접한 제2층을 추가로 포함하는 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 막에 인접한 제2층은 혈당 투과 조절층인 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 막은 혈당 투과 조절, 세포 친화, 면역 반응 억제, 효소 고정 및 보호, 약물 방출 중 어느 하나 이상을 수행하는 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  12. 제1항에 있어서, 상기 침습 가능한 센서로부터 측정된 혈당 정보를 외부 장치로 전송하는 트랜스미터를 더 포함하는 것인, 연속 혈당 측정 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 트랜스미터는 상기 침습 가능한 센서로부터 측정된 혈당 정보를 주기적으로 확인하되, 설정된 조건에 따라 전송 여부에 대한 판단을 통하여 전송이 필요하다고 판단되는 경우에 한해서만 혈당 정보를 전송함으로써 상기 침습 가능한 센서의 배터리 수명을 연장하고 보안성을 보장하는 판단부를 포함하는 것인, 연속 혈당 측정 장치.

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