BR112017016655B1 - Micro-agulha biodegradável contendo hidrogel de ácido hialurônico reticulado e método para sua preparação - Google Patents
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Abstract
MICROESTRUTURA USANDO HIDROGEL DE ÁCIDO HIALURÔNICO RETICULADO, E MÉTODO PARA PRODUZIR A MESMA. A presente invenção proporciona uma microestrutura que inclui o hidrogel de ácido hialurônico reticulado, e um método para produzir a mesma. A presente invenção tem um efeito em que é possível produzir uma microestrutura que é uniforme e tem distorção minimizada, uma vez que a microestrutura da presente invenção usa o hidrogel de ácido hialurônico reticulado. Além disso, a microestrutura da presente invenção, que usa o hidrogel de ácido hialurônico reticulado, tem as vantagens de: ser capaz de melhorar o tecido da pele envelhecido, tal como as rugas, e proporcionar um efeito hidratante ao mesmo; facilmente absorver o fluido corpóreo dentro de um corpo vivo devido às excelentes propriedades de intumescimento; e ser capaz de distribuir estavelmente os componentes úteis no corpo vivo devido a ter estabilidade da hialuronidase e, como resultado, a duração das microestruturas dentro do corpo vivo sendo longa.
Description
[001] O presente pedido de patente reivindica prioridade do Pedido de Patente da República da Coreia No. 10-2015-0022300, depositado no KIPO em 13 de fevereiro de 2015, e os detalhes divulgados dos pedidos de patentes são, pelo presente, incorporados por referência. O presente pedido refere-se a uma microestrutura biodegradável que utiliza hidrogéis de ácido hialurônico e a um método para preparar a mesma. Mais especificamente, a invenção refere-se a uma microes- trutura biodegradável que utiliza hidrogéis formados por reticulação do ácido hialurônico, isto é, derivados de ácido hialurônico.
[002] Os sistemas de distribuição de fármacos (DDS) são tecno logias para a distribuição dos fármacos para locais-alvo, tais como as células e os tecidos, para aumentar a eficácia dos fármacos e reduzir os efeitos adversos por controle da absorção e da liberação dos fármacos.
[003] Os sistemas de distribuição de fármacos incluem a distri buição transdérmica, que permite a aplicação tópica do fármaco, bem como a administração oral convencional. Tem sido continuamente conduzida pesquisa para encontrar modos de administrar os compostos farmacêuticos, como os fármacos, tanto de modo eficiente quanto seguro. Entre eles está uma injeção, que pode ser incômoda, causar dor dependendo do tipo de paciente, e tem limitações para o controle do fármaco, além da injeção temporária de fármacos.
[004] Para superar as desvantagens de uma injeção, tem sido realizada pesquisa sobre microestruturas (microagulhas), que são muito menores e causam menos dor do que as seringas convencionais. Estão também sendo conduzidos estudos em diversas áreas de distribuição de fármacos, coleta de sangue, biossensores e cuidado da pele.
[005] Os métodos convencionais de produção de microagulhas incluem a Patente U.S. No. 6334856 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof" e a Patente da República da Coreia No. 10-0793615 "Biodegradable solid microneedles and methods for preparing the same".
[006] As patentes anteriormente mencionadas referem-se à i) fabricação de microagulhas por injeção de um material viscoso biodegradável em um micromolde feito de polímero de termocura, secagem e remoção do mesmo do molde (processo de moldagem) e à ii) fabricação de microagulhas através da etapa de revestir um material viscoso biodegradável para formar microagulhas sólidas biodegradáveis, remoção do material viscoso biodegradável revestido com a moldura que tenha sido padronizada como uma coluna, secagem e corte do material viscoso biodegradável removido (processo de remoção).
[007] Entretanto, as microestruturas de polímero de termocura fabricadas usando estes métodos convencionais apresentam tais problemas como a dobra e a deformação durante a penetração na pele, devidos à sua resistência mecânica relativamente baixa.
[008] Em particular, quando forem usados os derivados dos polímeros com alta elasticidade como uma matéria-prima, isto apresenta limitações para a produção de microestruturas usando o processo de moldagem ou de remoção, tais como a incapacidade de obter um formato uniforme desejado, assim como desvantagens tais como a dificuldade de atingir a resistência mecânica requerida da microestrutura, necessária para a penetração na pele.
[009] Conforme usado na presente invenção, o ácido hialurônico é um polímero biodegradável composto de unidades de repetição de dissacarídeo consistindo em N-acetil glicosamina e ácido glicônico.
[0010] As microestruturas fabricadas usando ácido hialurônico são mais facilmente formadas com uma menor viscosidade se o peso molecular médio do ácido hialurônico for mais baixo; quanto maior o peso molecular do HA, as propriedades mecânicas e a viscosidade da microestrutura tornam-se maiores. Tais características levam ao uso de ácido hialurônico com baixo peso molecular como um material comum para as microestruturas, porém as microestruturas fabricadas usando ácido hialurônico de peso molecular baixo estão propensas à ruptura ou dobra durante a penetração na pele.
[0011] Na presente invenção, os inventores desenvolveram hidrogéis de ácido hialurônico reticulado e o método de fabricar microestruturas usando tais hidrogéis como um material primário para fabricar microestruturas que usam o ácido hialurônico de peso molecular baixo, proporcionar as propriedades mecânicas apropriadas para a penetração na pele, e são adequados para a distribuição do fármaco e o cuidado da pele, visto que facilmente se dissolvem ou intumescem na pele.
[0012] Os inventores fizeram esforços de pesquisas para resolver os problemas das tecnologias convencionais descritas acima. Como resultado da pesquisa, os inventores confirmaram que pode ser fabricada uma microestrutura com um formato uniforme e uma deformação mínima usando, como um material primário, os hidrogéis formados pelo ácido hialurônico reticulado, que é um derivado de ácido hialurônico e um componente da pele, e que a microestrutura proporciona uma alta dureza e, desse modo, aumenta a eficiência da distribuição do componente efetivo. Eles também confirmaram que a alta viscoelasticidade do ácido hialurônico reticulado usado na microestrutura auxilia a melhorar o envelhecimento do tecido da pele, e.g., as rugas, e a repor a umidade. A presente invenção foi completada confirmando-se adicionalmente que a microestrutura na presente invenção proporciona um desempenho de intumescimento incrível e, assim, facilmente absorve os fluidos corpóreos, que a resistência da microestrutura contra a enzima que hidrolisa o ácido hialurônico aumenta a duração da microestrutura no corpo e, consequentemente, capacita a distribuição estável dos componentes efetivos carregados sobre a microestrutura no corpo.
[0013] Consequentemente, um aspecto da presente invenção é proporcionar uma microestrutura compreendendo hidrogéis de ácido hialurônico reticulado.
[0014] Outro aspecto da presente invenção é proporcionar um método para preparar microestruturas usando hidrogéis de ácido hialurônico reticulado.
[0015] Outro aspecto da presente invenção é proporcionar um sistema de distribuição de componente efetivo.
[0016] Outros propósitos e vantagens da presente invenção tornar- se-ão mais óbvios com a descrição detalhada a seguir da invenção, das reivindicações e dos desenhos.
[0017] De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se uma microestrutura contendo hidrogéis de ácido hialurônico reticulado.
[0018] Os inventores fizeram esforços de pesquisa para resolver os problemas das tecnologias convencionais descritas acima. Como resultado da pesquisa, os inventores confirmaram que podem ser fabricadas microestruturas com um formato uniforme e uma deformação mínima usando, como um material primário, os hidrogéis formados pelo ácido hialurônico reticulado, que é um derivado de ácido hialurônico e um componente da pele, e que tais microestruturas proporcionam uma alta dureza e, desse modo, aumentam a eficiência da distribuição do componente efetivo. Eles também confirmaram que a alta viscoelasticidade do ácido hialurônico reticulado usado na microestrutura auxilia a melhorar o envelhecimento do tecido da pele, e.g., as rugas, e a repor a umidade. Confirmou-se adicionalmente que a microestrutura na presente invenção proporciona um desempenho de intumescimento incrível e, assim, absorve facilmente os fluidos corpóreos, que a resistência da microestrutura contra a enzima que hidrolisa o ácido hialurônico aumenta a duração da microestrutura no corpo e, consequentemente, capacita a distribuição estável dos componentes efetivos carregados sobre a microestrutura no corpo.
[0019] Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "ácido hialurônico" abrange os sais de ácido hialurônico, tais como o ácido hialurônico sódio, o ácido hialurônico potássio, o ácido hialurônico magnésio, e o ácido hialurônico cálcio, e as suas misturas, bem como o ácido hialurônico.
[0020] Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "hidrogel" significa um polímero hidrofílico tridimensional que conserva umidade adequada. De acordo com um objetivo da presente invenção, ele significa um hidrogel formado entre hialuronanas reticuladas.
[0021] A presente invenção pode proporcionar diversas formas de microestruturas, incluindo microagulhas, microlâminas, microfacas, microfibras, microfuradores, microssondas, micropontas, microarranjos, e microeletrodos. Em uma modalidade, a microestrutura na presente invenção refere-se às microagulhas.
[0022] Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção têm densidades de reticulação (taxas de reticulação) variando de 1 a 50%. Em outra modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na invenção têm as seguintes densidades de reticulação: 1-40%, 2-40%, 5-40%, 7-40%, 10-40%, 1540%, 18-40%, 20-40%, 22-40%, 25-40%, 28-40%, 30-40%, 1-35%, 2- 35%, 5-35%, 7-35%, 10-35%, 15-35%, 18-35%, 20-35%, 22-35%, 2535%, 28-35%, 1-30%, 2-30%, 5-30%, 7-30%, 10-30%, 15-30%, 18-30%, 20-30%, 22-30%, 25-30%, 28-30%, 1-25%, 2-25%, 5-25%, 7-25%, 1025%, 15-25%, 18-25%, 20-25%, 22-25%, 1-20%, 2-20%, 5-20%, 7-20%, 10-20%, 15-20%, 18-20%, 1-15%, 2-15%, 5-15%, 7-15%, 10-15%, 110%, 2-10%, 5-10%, 7-10%, 1-5%, 2-5%, 1-3%, e 2-3%. Conforme demonstrado na Modalidade 6, uma vez que a enzima que hidrolisa o ácido hialurônico no corpo inibe a biodegradação dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado, estes hidrogéis de ácido hialurônico proporcionam uma duração mais longa na pele do que o ácido hialurônico não reticulado.
[0023] Em uma modalidade, a microestrutura na invenção tem uma meia-vida de 20 a 850 horas. Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "meia-vida" significa o tempo requerido para a hialuronidase, uma enzima que dissolve o ácido hialurônico, decompor 50% de ácido hialurônico reticulado, quando a enzima decompuser 100% de ácido hialurônico não reticulado. Conforme demonstrado na Modalidade 7, a microestrutura na presente invenção contendo hidrogéis de ácido hialurônico reticulado tem uma meia-vida longa que permite a distribuição segura dos componentes efetivos no corpo. Se estes componentes efetivos forem ingredientes para o cuidado da pele, a microestrutura pode proporcionar benefícios aumentados de cuidado da pele.
[0024] Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção estão contidos na microestrutura da invenção em, ou abaixo de, 15% (p/v). Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na invenção estão contidos na microestrutura da invenção em 0,1 a 15% (p/v). Em outra modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na invenção estão contidos na microestrutura da invenção em 0,1-12, 0,1-10, 0,1-7,5, 0,5-12, 0,510, 0,5-7,5, 1-12, 1-10 ou 1-7,5% (p/v).
[0025] Em outra modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção estão contidos na microestrutura da invenção em, ou abaixo de, 15% (p/v) se o módulo de elasticidade for 0,5-5 Pa a 1 Hz, 12% (p/v) se o módulo de elasticidade for 5-50 Pa, 10% (p/v) se o módulo de elasticidade for 50-200 Pa, e 7,5% (p/v) se o módulo de elasticidade for 200-1000 Pa. Em outra modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção estão contidos na microestrutura da invenção em, ou abaixo de, 15% (p/v) se o módulo de elasticidade for 0,5-3 Pa a 1 Hz, 0,5-2 Pa, 1-5 Pa, 1-3 Pa, ou 1-2 Pa. Em outra modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção estão contidos na microestrutura da invenção em, ou abaixo de, 12% (p/v) se o módulo de elasticidade for 5-30 Pa em 1 Hz, 8-30 Pa, 10-30 Pa, 5-25 Pa, 8-25 Pa, 10-25 Pa, 5-20 Pa, 8-15 Pa, 20-30 Pa, ou 22-26 Pa. Em outra modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção estão contidos na microestrutura da invenção em, ou abaixo de, 10% (p/v) se o módulo de elasticidade for 50-150 Pa em 1 Hz, 50-130 Pa, 50-70 Pa, 100-150 Pa, 100-140 Pa, ou 100-130 Pa. Em outra modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção estão contidos na microestrutura da invenção em, ou abaixo de, 7,5% (p/v) se o módulo de elasticidade for 200-900 Pa em 1 Hz, 200-500 Pa, 200-300 Pa, 300900 Pa, 400-900 Pa, 400-500 Pa, ou 800-900 Pa.
[0026] Os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção podem ser reticulados em qualquer modo de reticular o ácido hialurônico, conforme praticado na indústria. Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção são hidrogéis de ácido hialurônico reticulados usando agentes reticuladores. Em outra modalidade, os agentes reticuladores referem-se aos agentes reticuladores de éter. Em uma modalidade, o agente reticulador de éter significa um ou mais selecionados entre éter etileno glicol diglicidílico (EGDGE), éter 1,4-butanodiol diglicidílico (BDDE), éter 1,6-hexanodiol diglicidílico, éter propileno glicol diglicidílico, éter polipropileno glicol diglicidílico, éter diglicerolpoliglicidílico e EDC (1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida). Em uma modalidade particular da presente invenção, o agente reticulador de éter refere-se ao éter 1,4- butanodiol diglicidílico.
[0027] Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção têm uma viscosidade complexa de 35000 Pa.s, em uma frequência de 0,02 Hz. Em outra modalidade, as viscosidades complexas são: 3-4500, 3-4300, 3-4200, 3-2000, 3-1500, 3-1000, 3-700, 3-650, 3-600, 3-400, 3-200, 3-150, 3-100, 3-70, 3-50, 320, 3-10, 3-8, 5-4500, 5-4300, 5-4200, 5-2000, 5-1500, 5-1000, 5-700, 5-650, 5-600, 5-400, 5-200, 5-150, 5-100, 5-70, 5-50, 5-20, 5-10, 504500, 50-4300, 50-4200, 50-2000, 50-1500, 50-1000, 50-700, 50-650, 50-600, 50-400, 50-200, 50-150, 50-100, 50-70, 100-4500, 100-4300, 100-4200, 100-2000, 100-1500, 100-1000, 100-700, 100-650, 100-600, 100-400, 100-200, 100-150, 300-4500, 300-4300, 300-4200, 300-2000, 300-1500, 300-1000, 300-700, 300-650, 300-600, 300-400, 500-4500, 500-4300, 500-4200, 500-2000, 500-1500, 500-1000, 500-700, 500650, 500-600, 600-4500, 600-4300, 600-4200, 600-2000, 600-1500, 600-1000, 600-700, 600-650, 650-4500, 650-4300, 650-4200, 650 2000, 650-1500, 650-1000, 650-700, 650-650, 650-600, 650-400, 650200, 650-150, 650-100, 650-70, 650-50, 650-20, 650-10, 1000-2000, 1000-1500, 1000-4500, 1000-4300, 1000-4200, 1000-2000, 1000-1500, 1300-4500, 1300-4300, 1300-4200, 1300-2000, 1300-1500, 1500-4500, 1500-4300, 1500-4200, 1500-2000, 4000-4500 ou 4000-4300 Pa.s.
[0028] Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção têm um módulo de elasticidade de 11000 Pa, em uma frequência de 1 Hz. Em outra modalidade, o módulo de elasticidade é 1-900 Pa, 1-870 Pa ou 1,5-870 Pa. Em uma modalidade da invenção, os módulos de elasticidade são: 1-500, 1-450, 1-300, 1-250, 1-150, 1-130, 1-100, 1-70, 1-10, 1-5, 1-3, 8-900, 8-500, 8450, 8-300, 8-250, 8-150, 8-130, 8-100, 8-70, 8-10, 10-900, 10-500, 10450, 10-300, 10-250, 10-150, 10-130, 10-100, 10-70, 20-900, 20-500, 20-450, 20-300, 20-250, 20-150, 20-130, 20-100, 20-70, 50-900, 50500, 50-450, 50-300, 50-250, 50-150, 50-130, 50-100, 50-70, 100-900, 100-500, 100-450, 100-300, 100-250, 100-150, 100-130, 110-900, 110500, 110-450, 110-300, 110-250, 110-150, 110-130, 120-900, 120-500, 120-450, 120-300, 120-250, 120-150, 120-130, 400-900, 400-500, 400450 ou 800-900 Pa.
[0029] Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção têm um coeficiente de viscosidade de 0,5-500 Pa, em uma frequência de 1 Hz. Em outra modalidade, o coeficiente de viscosidade é 0,5-400 Pa, 0,5-300 Pa, 0,5-250 Pa ou 0,7250 Pa. Em uma modalidade, o coeficiente de viscosidade é: 0,5-300, 0,5-150, 0,5-120, 0,5-70, 0,5-50, 0,5-10, 0,5-5, 0,5-3, 0,5-2, 0,5-1, 1300, 1-150, 1-120, 1-70, 1-50, 1-10, 1-5, 1-3, 1-2, 1-1, 3-300, 3-150, 3120, 3-70, 3-50, 3-10, 3-5, 5-300, 5-150, 5-120, 5-70, 5-50, 5-10, 6-300, 6-150, 6-120, 6-70, 6-50, 6-10, 7-500, 7-300, 7-150, 7-120, 7-70, 7-50, 7-10, 10-500, 10-300, 10-150, 10-120, 10-70, 10-50, 15-500, 15-300, 15-150, 15-120, 15-70, 15-50, 30-500, 30-300, 30-150, 30-120, 30-70, 30-50, 40-500, 40-300, 40-150, 40-120, 40-70, 40-50, 80-500, 80-300, 80-150, 80-120, 90-500, 90-300, 90-150, 90-120, 100-500, 100-300, 100-150, 100-120, 200-500, 200-300, 230-500, 230-300 ou 230-250 Pa.
[0030] Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção têm uma viscosidade de 100-1000000 cp. Em outra modalidade, a viscosidade é: 100-500000, 100-200000, 100-160000, 100-130000, 100-120000, 100-110000, 100-100000, 10090000, 100-85000, 100-80000, 100-75000, 100-70000, 100-60000, 10055000, 100-50000, 100-40000, 100-35000, 100-30000, 100-25000, 100- 20000, 100-15000, 100-5000, 100-2000, 100-1200, 100-500, 100-400, 150-1000000, 150-500000, 150-200000, 150-160000, 150-130000, 150-120000, 150-110000, 150-100000, 150-90000, 150-85000, 15080000, 150-75000, 150-70000, 150-60000, 150-55000, 150-50000, 15040000, 150-35000, 150-30000, 150-25000, 150-20000, 150-15000, 1505000, 150-2000, 150-1200, 150-500, 150-400, 500-1000000, 500 500000, 500-200000, 500-160000, 500-130000, 500-120000, 500110000, 500-100000, 500-90000, 500-85000, 500-80000, 500-75000, 500-70000, 500-60000, 500-55000, 500-50000, 500-40000, 500-35000, 500-30000, 500-25000, 500-20000, 500-15000, 500-5000, 500-2000, 500-1200, 600-1000000, 600-500000, 600-200000, 600-160000, 600130000, 600-120000, 600-110000, 600-100000, 600-90000, 60085000, 600-80000, 600-75000, 600-70000, 600-60000, 600-55000, 60050000, 600-40000, 600-35000, 600-30000, 600-25000, 600-20000, 60015000, 600-5000, 600-2000, 600-1200, 800-1000000, 800-500000, 800-200000, 800-160000, 800-130000, 800-120000, 800-110000, 800100000, 800-90000, 800-85000, 800-80000, 800-75000, 800-70000, 800-60000, 800-55000, 800-50000, 800-40000, 800-35000, 800-30000, 800-25000, 800-20000, 800-15000, 800-5000, 800-2000, 800-1200, 10000-1000000, 10000-500000, 10000-200000, 10000-160000, 10000130000, 10000-120000, 10000-110000, 10000-100000, 10000-90000, 10000-85000, 10000-80000, 10000-75000, 10000-70000, 1000060000, 10000-55000, 10000-50000, 10000-40000, 10000-35000, 10000-30000, 10000-25000, 10000-20000, 10000-15000, 25000-1000000, 25000-500000, 25000-200000, 25000-160000, 25000-130000, 25000-120000, 25000-110000, 25000-100000, 25000-90000, 25000-85000, 25000-80000, 25000-75000, 25000-70000, 2500060000, 25000-55000, 25000-50000, 25000-40000, 25000-35000, 25000-30000, 40000-1000000, 40000-500000, 40000-200000, 40000 160000, 40000-130000, 40000-120000, 40000-110000, 40000-100000, 40000-90000, 40000-85000, 40000-80000, 40000-75000, 4000070000, 40000-60000, 40000-55000, 40000-50000, 45000-1000000, 45000-500000, 45000-200000, 45000-160000, 45000-130000, 45000120000, 45000-110000, 45000-100000, 45000-90000, 45000-85000, 45000-80000, 45000-75000, 45000-70000, 45000-60000, 4500055000, 45000-50000, 50000-1000000, 50000-500000, 50000-200000, 50000-160000, 50000-130000, 50000-120000, 50000-110000, 50000100000, 50000-90000, 50000-85000, 50000-80000, 50000-75000, 50000-70000, 50000-60000, 60000-1000000, 60000-500000, 60000200000, 60000-160000, 60000-130000, 60000-120000, 60000-110000, 60000-100000, 60000-90000, 60000-85000, 60000-80000, 6000075000, 60000-70000, 70000-1000000, 70000-500000, 70000-200000, 70000-160000, 70000-130000, 70000-120000, 70000-110000, 70000100000, 70000-90000, 70000-85000, 70000-80000, 70000-75000, 100000-1000000, 100000-500000, 100000-200000, 100000-160000, 100000-130000, 100000-120000, 100000-110000, 110000-1000000, 110000-500000, 110000-200000, 110000-160000, 110000-130000, 110000-120000, 130000-1000000, 130000-500000, 130000-200000, 130000-160000, 140000-1000000, 140000-500000, 140000-200000, 140000-160000, 350000-1000000, 350000-500000, 370000-1000000, 370000-500000 ou 370000-450000 cp.
[0031] Em uma modalidade, a microestrutura na presente invenção tem um grau de intumescimento de 2000-80000%. Em outra modalidade, a microestrutura na presente invenção tem o grau de intumescimento: 2000-75000, 2000-70000, 2000-60000, 2000-45000, 2000-40000, 2000-35000, 2000-30000, 2000-25000, 2000-15000, 2000-12000, 2000-5000, 2000-3000, 2000-2500, 2500-75000, 250070000, 2500-60000, 2500-45000, 2500-40000, 2500-35000, 2500 30000, 2500-25000, 2500-15000, 2500-12000, 2500-5000, 2500-3000, 3000-75000, 3000-70000, 3000-60000, 3000-45000, 3000-40000, 3000-35000, 3000-30000, 3000-25000, 3000-15000, 3000-12000, 3000-5000, 4000-75000, 4000-70000, 4000-60000, 4000-45000, 400040000, 4000-35000, 4000-30000, 4000-25000, 4000-15000, 4000 12000, 4000-5000, 10000-75000, 10000-70000, 10000-60000, 1000045000, 10000-40000, 10000-35000, 10000-30000, 10000-25000, 10000-15000, 10000-12000, 20000-75000, 20000-70000, 2000060000, 20000-45000, 20000-40000, 20000-35000, 20000-30000, 20000-25000, 25000-75000, 25000-70000, 25000-60000, 2500045000, 25000-40000, 25000-35000, 25000-30000, 30000-75000, 30000-70000, 30000-60000, 30000-45000, 30000-40000, 3000035000, 35000-75000, 35000-70000, 35000-60000, 35000-45000, 35000-40000, 40000-75000, 40000-70000, 40000-60000, 4000045000, 55000-75000, 55000-70000, 55000-60000, 65000-75000, 65000-70000, 70000-75000 ou 70000-72000%. Os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção mostram altos graus de intumescimento quando a água for adicionada após o processo de secagem. Por limitação da faixa de graus de intumescimento durante a fabricação das microestruturas, o tempo de absorção e a taxa de distribuição de fármacos das microestruturas no corpo podem ser ajustados. Em particular, quando os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção forem usados nas microestruturas para a inserção na pele, eles produzem resultados notáveis de cuidado da pele por causa de seu comportamento de intumescimento e absorção incríveis no corpo.
[0032] Em uma modalidade, a microestrutura da presente invenção adicionalmente contém ácido hialurônico não reticulado. Em uma modalidade da invenção, o ácido hialurônico não reticulado adicionado tem 5 a 2000 partes em peso contra 100 partes em peso do hidrogel de ácido hialurônico. Em uma modalidade da invenção, o ácido hialurônico não reticulado adicionado tem 7-1500, 9-1100, 10-1000, 20-500, 50- 200, 5-20, 5-15 ou 8-12 partes em peso contra 100 partes em peso do hidrogel de ácido hialurônico. Conforme demonstrado na Modalidade 6, o grau de intumescimento dos hidrogéis de HA pode ser ajustado por mistura do HA não reticulado e os hidrogéis de HA reticulado da invenção em certa razão, durante a fabricação das microestruturas.
[0033] Em uma modalidade, a microestrutura da invenção inclui componentes efetivos adicionais. Em outra modalidade, os componentes efetivos são fármacos, ingredientes para o cuidado da pele, ou uma combinação de ambos. Por conter os componentes efetivos, a microestrutura da presente invenção pode efetivamente distribuir os componentes efetivos na pele.
[0034] De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para preparar microestruturas, compreendendo (a) a etapa de fornecer o hidrogel de ácido hialurônico reticulado para um micromolde; (b) a etapa de injetar o hidrogel de ácido hialurônico reticulado nas cavidades do micromolde; e (c) a etapa de separar o micromolde e o hidrogel de ácido hialurônico reticulado para formar uma microestrutura.
[0035] As etapas detalhadas do método de preparação na presente invenção são como se segue: Etapa (a): fornecer o hidrogel de ácido hialurônico reticulado para um micromolde:
[0036] De acordo com a presente invenção, o hidrogel de ácido hialurônico reticulado é primeiramente fornecido para um micromolde.
[0037] Conforme usados na presente invenção, os micromoldes podem ser produzidos usando qualquer método de fabricação de micromoldes, como praticado na indústria. Por exemplo, os métodos de fabricar os micromoldes usados na presente invenção incluem, porém não estão limitados ao: processo de MEMS (Sistema MicroEletro Mecânico), fotolitografia, microagulhas de polímeros biodegradáveis: processo de fabricação, mecânica e distribuição transdérmica do fármaco (Journal of Controlled Release 104, 51-66, 2005), e processo de litografia macia. Entre eles, o processo de litografia macia pode ser usado na fabricação dos moldes elásticos, tais como o polidimetilsiloxano (PDMS) e o poli(metacrilato de metila) (PMMA), para fabricar as microestruturas. A tecnologia de fabricação dos moldes de PDMS é um tipo de tecnologia de fabricação de plásticos que é usado para obter as estruturas desejadas dos moldes em diversos modos, tais como fundição, injeção, e modelagem a quente. Por exemplo, quando um material sensível à luz for revestido sobre um substrato, tal como a pastilha de silício e o vidro, e um padrão for transferido usando uma fotomáscara, um padrão é no final produzido. Então, o PDMS é fundido usando isto como um molde e sinterizado para completar um molde de PDMS para aplicações de matriz.
[0038] Em uma modalidade, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção têm densidades de reticulação de 1 a 50%. Visto que a microestrutura da invenção e o seu hidrogel de ácido hialurônico reticulado têm em comum o método para preparar as microestruturas, quaisquer detalhes comuns a ambos são omitidos para evitar uma complexidade desnecessária neste relatório descritivo. Etapa (b): Injetar o hidrogel de ácido hialurônico reticulado nas cavidades do micromolde
[0039] A seguir, o hidrogel de ácido hialurônico reticulado é injetado nas cavidades do micromolde.
[0040] Em uma modalidade, a injeção na presente invenção é realizada por aplicação de uma força externa ao hidrogel de ácido hialurônico reticulado. Em outra modalidade da invenção, tal força externa é uma força centrífuga.
[0041] Em outra modalidade, a injeção na presente invenção é realizada em uma pressão abaixo da pressão atmosférica. Em uma modalidade da invenção, a injeção é realizada em uma pressão de 13,33-99,99 kPa (100-750 mm de Hg). Em outra modalidade, a injeção é realizada a 13,33-99,99, 26,66-99,99, 40-99,99, 53,33-99,99, 66,6699,99, 79,99-99,99, 13,33-93,33, 26,66-93,33, 40-93,33, 53,33-93,33, 66,66-93,33 ou 79,99-93,33 kPa (100-750, 200-750, 300-750, 400-750, 500-750, 600-750, 100-700, 200-700, 300-700, 400-700, 500-700 ou 600-700 mm de Hg). Em outra modalidade, a injeção é realizada em uma pressão abaixo da pressão atmosférica em, ou acima de, 5 minutos, 5-180 minutos, 5-120 minutos, 5-60 minutos, 5-30 minutos, 520 minutos, 10-180 minutos, 10-120 minutos, 10-60 minutos, 10-30 minutos, 10-20 minutos, 13-180 minutos, 13-120 minutos, 13-60 minutos, 13-30 minutos, 13-20 minutos ou 13-17 minutos.
[0042] Em uma modalidade, uma etapa é adicionada após a etapa (b), em que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado na presente invenção é fornecido para o micromolde e uma base primária de certa espessura é formada (Fig. 1). Neste caso, pode ser formada uma base com a mesma composição que aquela de uma microestrutura e a espessura da base primária para minimizar a deformação é 10 μm-200 μm ou 30 μm-100 μm.
[0043] Em outra modalidade, uma etapa é adicionada após a etapa de formar uma base primária para a presente invenção, em que um polímero que é diferente do hidrogel de ácido hialurônico reticulado da invenção é fornecido para o micromolde e uma base secundária de certa espessura é formada (Fig. 1). Em uma modalidade, a base secundária da invenção contém um polímero biocompatível ou um adesivo. Em uma modalidade, a base secundária da invenção contém um polímero biocompatível ou um adesivo. Em certa modalidade da invenção, o polímero biocompatível refere-se a um ou mais polímeros selecionados entre ácido hialurônico não reticulado (Fig. 1b), ácido algínico, pectina, carragenina, condroitina (sulfato), dextrana (sulfato), quitosana, polilisina, colágeno, gelatina, carboximetil quitina, fibrina, agarose, pululanpolilactídeo, poli(glicolídeo(PGA), copolímero de polilactídeo- glicolídeo (PLGA), ácido hialurônico, ácido algínico, pectina, carragenina, condroitina (sulfato), dextrana (sulfato), quitosana, polilisina, colágeno, gelatina, carboximetil quitina, fibrina, agarose, polianidrido, poliortoéster, polieteréster, policaprolactona, poliesteramida, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poliuretano, poliacrilato, polímero de etileno acetato de vinila, acetato de celulose acrílico, poliuretano não degradável, poliestireno, poli(cloreto de vinila), poli(fluoreto de vinila), poli(vinilimidazol), clorossulfonatopoliolefinas, poli(óxido de etileno), polivinil pirrolidona (PVP), polietileno glicol (PEG), poli(metacrilato de metila), hidróxi propil metil celulose (HPMC), etil celulose (EC), hidroxipropil celulose (HPC), carboximetilcelulose, ciclodextrina, copolímeros consistindo em monômeros que formam tais polímeros, e celulose. Em certa modalidade, o adesivo refere-se a um ou mais adesivos selecionados entre silício, poliuretano, ácido hialurônico, adesivo físico (Gecko), poliacrila, etil celulose, hidróxi metil celulose, etileno acetato de vinila, e poli-isobutileno. Etapa (c): Separar o micromolde e o hidrogel de ácido hialurônico reticulado para formar uma microestrutura.
[0044] Após o término da etapa (b), o hidrogel de ácido hialurônico reticulado é removido do micromolde para formar uma microestrutura.
[0045] Em uma modalidade, após a etapa (a), a etapa de secar os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado é realizada. Em outra modalidade, a secagem após a etapa (a) é realizada por 10 minutos a 60 horas a 15-90°C, 1-60 horas a 20-80°C, ou 1-50 horas a 20-80°C. Em certa modalidade, a secagem após a etapa (a) é realizada a 10 a 30°C, por 12-60, 18-52, 24-48, 18-30, ou 42-54 horas; a 40-60°C, por 18, 2-8, 2-6, 2,5-6, 2-3, 4-8, 4-6, 5-7 ou 3-5 horas; ou a 60-90°C ou 6080°C por 1-5, 1-3, 1,5-5, 1,5-3, 1,5-2,5, 2-4, 2-3 ou 1-2 horas.
[0046] Em uma modalidade, após a etapa (b), a etapa de secar os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado é realizada. Em outra modalidade, a secagem após a etapa (b) é realizada por 10 minutos a 60 horas a 15-90°C, 10 minutos a 10 horas a 20-90°C, 10 minutos a 5 horas a 30-80°C, 10 minutos a 3 horas a 40-80°C, ou 20 minutos a 2 horas a 40-80°C. Em certa modalidade, a secagem após a etapa (b) é realizada a 10 a 30°C, por 36-60 ou 42-54 horas; a 40-60°C, por 0,5-7, 5-7, 0,5-2 ou 0,5-1,5 hora; a 60-90°C ou 60-80°C por 0,2-4, 2-4, 0,2-1, ou 0,2-0,6 hora. O processo de secagem após a etapa (b) aumenta a resistência mecânica da microestrutura e a planeza da base.
[0047] Em uma modalidade, antes da etapa (a), a etapa de secar os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado é realizada. Em outra modalidade, a secagem antes da etapa (a) é realizada por 10 minutos a 60 horas a 15-90°C, 1-30 horas a 20-90°C, 1-25 horas a 20-80°C, 1,5 a 22 horas a 20-80°C. Em certa modalidade, a secagem antes de (a) é realizada em 10 minutos até 60 horas a 15-90°C, 10-30 horas a 1530°C, 2-6 horas a 40-60°C, ou 1-3 horas a 60-80°C. A secagem do hidrogel de ácido hialurônico reticulado realizada antes da etapa (a) resulta em uma redução no volume do hidrogel de HA reticulado de 3/100 para 1/50.
[0048] Em outra modalidade, a secagem dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado após a etapa (a) é realizada em uma pressão abaixo da pressão atmosférica. Se a secagem dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado após a etapa (a) for realizada na pressão atmosférica de 1 (760 mm de Hg), o tempo de secagem pode ser reduzido em 40% em média, em última análise aumentado a segurança dos componentes efetivos, quando os componentes (por exemplo, o fármaco ou os ingredientes de cuidado da pele) forem carregados para a microestrutura da presente invenção. Em certa modalidade, a secagem dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado após a etapa (a) é realizada em uma pressão de 13,33-99,99 kPa (100-750 mm de Hg). Em outra modalidade, a secagem dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado após a etapa (a) é realizada a 13,33-99,99, 26,66-99,99, 4099,99, 53,33-99,99, 66,66-99,99, 79,99-99,99, 13,33-93,33, 26,66 93,33, 40-93,33, 53,33-93,33, 66,66-93,33 ou 79,99-93,33 kPa (100750, 200-750, 300-750, 400-750, 500-750, 600-750, 100-700, 200-700, 300-700, 400-700, 500-700 ou 600-700 mm de Hg). Em certa modalidade, a secagem dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado após a etapa (a) é realizada em uma pressão abaixo da pressão atmosférica por mais de 5 minutos, 5-180 minutos, 5-120 minutos, 5-60 minutos, 5-30 minutos, 5-20 minutos, 10-180 minutos, 10-120 minutos, 10-60 minutos, 10-30 minutos, 10-20 minutos, 13-180 minutos, 13-120 minutos, 13-60 minutos, 13-30 minutos, 13-20 minutos ou 13-17 minutos.
[0049] Em uma modalidade, a etapa de homogeneizar os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado é realizada antes da etapa (a). Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "homogeneização" significa preparar hidrogéis de ácido hialurônico reticulado até tamanhos de partículas uniformes. Quando a homogeneização for realizada na presente invenção, é possível obter hidrogéis com uma distribuição de partícula menor e baixa pressão de protrusão e ajustar o tamanho dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado de modo que ele não exceda o tamanho da cavidade dos moldes da microestrutura.
[0050] Em uma modalidade, o método na presente invenção inclui as etapas adicionadas (pré-a) de preparar um hidrogel de ácido hialurônico reticulado, compreendendo a etapa (i) na qual uma base é adicionada ao ácido hialurônico antes da etapa (a) e a etapa (ii) de adicionar um agente reticulador ao produto da etapa (i) para causar uma reação de reticulação.
[0051] Em outra modalidade, o peso molecular médio do ácido hialurônico na presente invenção é 100-5000 kDa. Em certa modalidade, o peso molecular médio do ácido hialurônico na presente invenção é 100-4500, 150-4500, 200-4200 kDa, 220-4200, 220-1500, 300-1500, 350-1500, 220-550, 240-490, 3000-3500, 1000-1800, 12001500, ou 300-400 kDa.
[0052] Em outra modalidade, o produto da etapa (i) na presente invenção tem uma concentração de 5-50% (p/v). Em certa modalidade, o produto da etapa (i) na presente invenção tem uma concentração de 5-40, 5-35, 5-30, 5-25, 5-20, 5-15, 5-13, 8-40, 8-35, 8-30, 8-25, 8-20, 815, 8-13, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 10-20, 13-40, 13-35, 13-30, 13-25, 13-20, 13-15, 15-40, 15-35, 15-30, 15-25, 15-20, 18-40, 18-35, 18-30, 18-25, 18-20, 28-40, 28-35, 28-32, ou 28-30 % (p/v).
[0053] Em outra modalidade, o produto da etapa (i) na presente invenção tem um pH de 11-13 ou 12-13.
[0054] Em outra modalidade, o agente reticulador usado na presente invenção é um agente reticulador de éter. Em certa modalidade, o agente reticulador é o 1,4-éter 1,4-butanodiol diglicidílico. Em certa modalidade, o agente reticulador é adicionado a 0,5-50 % em mol de unidades de repetição de ácido hialurônico. Pelo ajuste da concentração do agente reticulador, a densidade de reticulação do ácido hialurônico pode ser ajustada.
[0055] Em outra modalidade, a reação de reticulação na presente invenção ocorre por 10-36 horas a 20-50°C. Em certa modalidade, a reação de reticulação na invenção ocorre por 12-36 horas a 20-30°C, 18-30 horas a 20-30°C, ou 21-27 horas a 20-30°C. Em certa modalidade, a reação de reticulação na invenção ocorre por 10-30 horas a 25-35°C, 15-25 horas a 25-35°C, ou 18-22 horas a 25-35°C.
[0056] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado, preparado após a reação de reticulação ter ocorrido, pode ser lavado com solução salina ou solução de cloreto de sódio (NaCl) para remover qualquer BDDE ou NaOH remanescente, enquanto, ao mesmo tempo, o processo de intumescimento pode ser realizado. Se uma solução de etanol (por exemplo, solução de etanol a 80%) for adicionada, as partículas de hidrogel são geradas por precipitação, durante o que quaisquer compostos não reativos podem ser facilmente removidos.
[0057] Em outra modalidade, a microestrutura da presente invenção inclui um ácido hialurônico não reticulado adicionado. Em certa modalidade, o ácido hialurônico não reticulado adicionado tem 5-2000 partes em peso contra 100 partes em peso do hidrogel de ácido hialurônico reticulado. Em certa modalidade, o ácido hialurônico não reticulado adicionado tem 10-1000, 7-1500, 9-1100, 20-500, 50-200, 520, 5-15 ou 8-12 partes em peso contra 100 partes em peso do hidrogel de ácido hialurônico reticulado.
[0058] Em outra modalidade, as bases na presente invenção incluem e não estão limitadas às bases convencionais (por exemplo, NaOH), como usadas na indústria. Em certa modalidade, a base refere- se a uma solução de NaOH. Em certa modalidade, a base refere-se a uma solução de NaOH a 0,25 N-5 N.
[0059] Uma vez que a microestrutura da invenção e o seu hidrogel de ácido hialurônico reticulado têm em comum o método para preparar as microestruturas, quaisquer detalhes comuns a ambos são omitidos para evitar uma complexidade desnecessária neste relatório descritivo. EFEITO BENÉFICO
[0060] O que segue resume as características e as vantagens da presente invenção: (a) A presente invenção proporciona microestruturas usando hidrogéis de ácido hialurônico reticulado e o método para preparar as mesmas. (b) A presente invenção para preparar microestruturas usando hidrogéis de ácido hialurônico reticulado permite a preparação de microestruturas com um formato uniforme e uma deformação mínima. (c) Além disso, as microestruturas preparadas usando os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção podem melhorar o envelhecimento da pele, e.g., as rugas, repor a umidade, facilmente absorvem os fluidos corpóreos devido ao seu desempenho de intumescimento incrível, proporcionam uma duração mais longa no corpo devida à sua segurança contra uma enzima que dissolve o ácido hialurônico, capacitando a distribuição segura dos componentes efetivos no corpo.
[0061] A Figura 1a é uma representação esquemática da microestrutura produzida usando hidrogéis de ácido hialurônico (HA) reticulado e um método para preparar a mesma na presente invenção.
[0062] A Figura 1b mostra uma imagem microscópica das microestruturas produzidas de acordo com a Modalidade 3-1 da invenção. A espessura da base secundária das microestruturas foi ajustada por adição de HA não reticulado.
[0063] A Figura 2 é um diagrama esquemático do método para preparar as microestruturas na presente invenção. A Figura 2a é um diagrama representativo do método para preparar as microestruturas na presente invenção, enquanto a Figura 2b é um diagrama específico da Modalidade 3-2 da invenção.
[0064] A Figura 3a mostra uma imagem microscópica (Nikon Eclipse 80i; 100x) das microestruturas produzidas usando os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado de acordo com a Modalidade 2-3 da invenção.
[0065] As Figuras 3b e 3c mostram imagens microscópicas eletrônicas (SEM, JEOL JSM-7500F; 70x) das microestruturas produzidas usando os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado de acordo com a Modalidade 3-2 da invenção.
[0066] A Figura 4 mostra imagem microscópica (Nikon Eclipse 80i; 40x) dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado quando eles estão contidos nas microestruturas excedendo a área máxima de conteúdo.
[0067] A Figura 5 mostra imagens de observações microscópicas das microestruturas produzidas quando os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado excedem a faixa máxima de viscosidades (Nikon Eclipse 80i, 80x).
[0068] A Figura 6 representa os géis intumescidos das microestruturas produzidas usando o ácido hialurônico não modificado (HA não reticulado) e das microestruturas produzidas misturando-se os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não modificado (HA não reticulado).
[0069] As Figuras 7a e 7b mostram os resultados do teste da resistência mecânica das microestruturas preparadas usando os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado produzidos usando o método da presente invenção.
[0070] A Figura 8 mostra uma imagem microscópica (Nikon Eclipse 80i; 40x) das microestruturas quando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado, preparado pela presente invenção, não tinha sido injetado com força centrífuga suficiente durante a preparação das microestruturas.
[0071] A Figura 9 mostra uma imagem microscópica (Nikon Eclipse 80i; 40x) das microestruturas quando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado, preparado pela presente invenção, não tinha sido adequadamente injetado, sob condições despressurizadas, durante a preparação das microestruturas.
[0072] A Figura 10 mostra uma imagem microscópica (Nikon Eclipse 80i; 40x (Fig 10a); 80x (Fig 10b)) das microestruturas quando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado, preparado pela presente invenção, não tinha sido adequadamente secado, através de um processo de secagem adicional, durante a preparação das microestruturas.
[0073] O que segue proporciona uma descrição detalhada da presente invenção através de exemplos. É para ser entendido por aqueles de habilidade comum na técnica que estes exemplos preferidos são somente ilustrativos e as reivindicações da presente invenção não estão limitadas a tais exemplos.
[0074] O ácido hialurônico (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China), com um peso molecular médio de 360 kDa (faixa de pesos moleculares de 240-490 kDa), foi completamente dissolvido em água alcalina (NaOH a 0,25 N) a uma concentração de 10% (p/v) e o éter 1,4- butanodiol diglicidílico (BDDE) foi adicionado para uma reação de reticulação com um grupo hidroxila. O BDDE foi adicionado a 10 % em mol de unidades de repetição de HA. Para completar a reação de reticulação, a reação ocorreu por 24 horas a 25°C ou por 20 horas a 30°C. A solução de ácido hialurônico tinha um pH de 12. O hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi lavado com água destilada ou solução salina para remover o BDDE e o NaOH remanescentes. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi medida usando o método de análise de RMN-H1 (espectroscopia de ressonância magnética nuclear) e a densidade de reticulação era 19,75%. Exemplo 1-1-2
[0075] Um hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi preparado usando o mesmo método que o Exemplo 1-1-1, exceto que o BDDE foi adicionado a 12 % em mol de unidades de repetição de HA. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 25,5%. Exemplo 1-1-3
[0076] Um hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi preparado usando o mesmo método que o Exemplo 1-1-1, exceto que o BDDE foi adicionado a 15 % em mol de unidades de repetição de HA. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 20,5%. Exemplo 1-1-4
[0077] Um hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi preparado usando o mesmo método que o Exemplo 1-1-1, exceto que o BDDE foi adicionado a 30 % em mol de unidades de repetição de HA. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 30,5%. Exemplo 1-1-5
[0078] Um hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi preparado usando o mesmo método que o Exemplo 1-1-1, exceto que o BDDE foi adicionado a 40 % em mol de unidades de repetição de HA. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 31,75%. Exemplo 1-2: Uso de ácido hialurônico a 15% (peso molecular médio de 360 kDa) Exemplo 1-2-1
[0079] O ácido hialurônico (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China), com um peso molecular médio de 360 kDa (faixa de pesos moleculares de 240-490 kDa), foi completamente dissolvido em água alcalina (NaOH a 0,25 N) a uma concentração de 15% (p/v) e o BDDE foi adicionado para uma reação de reticulação com um grupo hidroxila. Para completar a reação de reticulação, a reação ocorreu por 24 horas a 25°C ou por 20 horas a 30°C. A solução de ácido hialurônico tinha um pH de 12. O hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi lavado com água destilada ou solução salina para remover o BDDE e o NaOH remanescentes. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 9,25%. Exemplo 1-2-2
[0080] Um hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi preparado usando o mesmo método que o Exemplo 1-2-1, exceto que o BDDE foi adicionado a 7,5 % em mol de unidades de repetição de HA. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 19,75%. Exemplo 1-3: Uso de ácido hialurônico a 20% (peso molecular médio de 360 kDa)
[0081] O ácido hialurônico (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China), com um peso molecular médio de 360 kDa (faixa de pesos moleculares de 240-490 kDa), foi completamente dissolvido em água alcalina (NaOH a 0,25 N) a uma concentração de 20% (p/v) e o BDDE foi adicionado para uma reação de reticulação com um grupo hidroxila. O BDDE foi adicionado a 3 % em mol de unidades de repetição de HA. Para completar a reação de reticulação, a reação ocorreu por 24 horas a 25°C ou por 20 horas a 30°C. A solução de ácido hialurônico tinha um pH de 12. O hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi lavado com água destilada ou solução salina para remover o BDDE e o NaOH remanescentes. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 6,25%. Exemplo 1-4: Uso de ácido hialurônico a 30% (peso molecular médio de 360 kDa)
[0082] O ácido hialurônico (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China), com um peso molecular médio de 360 kDa (faixa de pesos moleculares de 240-490 kDa), foi completamente dissolvido em água alcalina (NaOH a 0,25 N) a uma concentração de 30% (p/v) e o BDDE foi adicionado para uma reação de reticulação com um grupo hidroxila. O BDDE foi adicionado a 1 % em mol de unidades de repetição de HA. Para completar a reação de reticulação, a reação ocorreu por 24 horas a 25°C ou por 20 horas a 30°C. A solução de ácido hialurônico tinha um pH de 12. O hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi lavado com água destilada ou solução salina para remover o BDDE e o NaOH remanescentes. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 2,25%. Exemplo 1-5: Uso de ácido hialurônico a 10% (peso molecular médio de 1.400 kDa) Exemplo 1-5-1
[0083] O ácido hialurônico (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China), com um peso molecular médio de 1.400 kDa (faixa de pesos moleculares de 1000-1800 kDa), foi completamente dissolvido em água alcalina (NaOH a 0,25 N) a uma concentração de 10% (p/v) e o BDDE foi adicionado para uma reação de reticulação com um grupo hidroxila. O BDDE foi adicionado a 12 % em mol de unidades de repetição de HA. Para completar a reação de reticulação, a reação ocorreu por 24 horas a 25°C ou por 20 horas a 30°C. A solução de ácido hialurônico tinha um pH de 12. O hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi lavado com água destilada ou solução salina para remover o BDDE e o NaOH remanescentes. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 21,25%. Exemplo 1-5-2
[0084] Um hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi preparado usando o mesmo método que o Exemplo 1-5-1, exceto que o BDDE foi adicionado a 20 % em mol de unidades de repetição de HA. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 26,75%. Exemplo 1-6: Uso de ácido hialurônico a 20% (peso molecular médio de 3.200 kDa)
[0085] O ácido hialurônico (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China), com um peso molecular médio de 3.200 kDa (faixa de pesos moleculares de 2400-4000 kDa, CPN, República Checa), foi completamente dissolvido em água alcalina (NaOH a 0,25 N) a uma concentração de 20% (p/v) e o BDDE foi adicionado para uma reação de reticulação com um grupo hidroxila. O BDDE foi adicionado a 5 % em mol de unidades de repetição de HA. Para completar a reação de reticulação, a reação ocorreu por 24 horas a 25°C ou por 20 horas a 30°C. A solução de ácido hialurônico tinha um pH de 12. O hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi lavado com água destilada ou solução salina para remover o BDDE e o NaOH remanescentes. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 7,75%. Exemplo 1-7: Uso de ácido hialurônico a 30% (peso molecular médio de 3.200 kDa)
[0086] O ácido hialurônico com um peso molecular médio de 3.200 kDa (faixa de pesos moleculares de 2400-4000 kDa) foi completamente dissolvido em água alcalina (NaOH a 0,25 N) a uma concentração de 30% (p/v) e o BDDE foi adicionado para uma reação de reticulação com um grupo hidroxila. O BDDE foi adicionado a 1 % em mol de unidades de repetição de HA. Para completar a reação de reticulação, a reação ocorreu por 24 horas a 25°C ou por 20 horas a 30°C. A solução de ácido hialurônico tinha um pH de 12. O hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi lavado com água destilada ou solução salina para remover o BDDE e o NaOH remanescentes. A densidade de reticulação do hidrogel de ácido hialurônico reticulado era 2,25%.
[0087] Um molde padrão positivo foi fabricado sobre uma pastilha de silício usando o processo de MEMS (Sistema MicroEletro Mecânico) e, então, um silicone de termocura (polidimetilsiloxano, PDMS) foi usado para fabricar um molde negativo a partir do molde padrão positivo. Exemplo 2-1
[0088] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado usando o método do Exemplo 1 foi fornecido para o micromolde de PDMS e secado por 48 horas na temperatura ambiente (25°C), seis horas a 50°C, ou três horas a 70°C. Então, o hidrogel foi injetado nas cavidades do molde e o molde foi removido para fabricar uma microestrutura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado. Exemplo 2-2
[0089] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado usando o método do Exemplo 1 foi fornecido para o micromolde de PDMS e injetado nas cavidades do molde sob a condição de despressurização (86,66 kPa (650 mm de Hg), 15 minutos). Então, foi secado por 48 horas na temperatura ambiente (25°C), seis horas a 50°C, ou três horas a 70°C, e o molde foi removido para fabricar uma microestrutura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado. Exemplo 2-3
[0090] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado usando o método do Exemplo 1 foi fornecido para o micromolde de PDMS e injetado nas cavidades do molde usando uma centrífuga a 900 g por 15 minutos. Então, foi secado por 48 horas na temperatura ambiente (25°C), seis horas a 50°C, ou três horas a 70°C, e o molde foi removido para fabricar uma microestrutura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado. Exemplo 2-4
[0091] 100 ml do hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado usando o método do Exemplo 1 foram secados por 20 horas na temperatura ambiente, quatro horas a 50°C, ou duas horas a 70°C, até que o hidrogel se tornasse 3 ml ou 10 ml. Depois, o hidrogel foi fornecido para o micromolde de PDMS e injetado nas cavidades do molde usando uma centrífuga a 900 g por 60 minutos. Então, o molde foi removido para preparar uma microestrutura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado. Exemplo 2-5
[0092] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado usando o método do Exemplo 1 foi fornecido para o micromolde de PDMS após ser homogeneizado usando um homogeneizador (Primix Corporation, Japão) a 8.000 rpm por 10 minutos. Então, foi secado por 24 horas na temperatura ambiente, cinco horas a 50°C, ou 2,5 horas a 70°C, e uniformemente injetado nas cavidades do molde usando uma centrífuga a 900 g por 20 minutos. Então, o molde foi removido para preparar uma microestrutura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado. O processo de secagem intermediário ajuda a aumentar a resistência mecânica da microestrutura e a planeza da base. Exemplo 2-6
[0093] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado usando o método do Exemplo 1 foi fornecido para o micromolde de PDMS após ser homogeneizado usando o homogeneizador a 8.000 rpm por 10 minutos. Então, foi secado por 12 horas a 37°C, quatro horas a 50°C, ou 2,5 horas a 70°C, e uniformemente injetado nas cavidades do molde usando uma centrífuga a 900 g por 20 minutos. Foi ainda secado durante uma hora a 50°C ou 30 minutos a 70°C. Então, o molde foi removido para preparar uma microestrutura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado. O processo de secagem adicional ajuda a melhorar a resistência mecânica da microestrutura pela remoção adicional da umidade remanescente. Exemplo 2-7
[0094] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado usando o método do Exemplo 1 foi fornecido para o micromolde após ser homogeneizado usando o homogeneizador a 8.000 rpm por 10 minutos. Então, ele foi secado por sete horas a 37°C, 2,5 horas a 50°C, ou 1,5 hora a 70°C sob a condição de despressurização (91,19 kPa (684 mm de Hg)), e uniformemente injetado nas cavidades do molde usando uma centrífuga a 900 g por 20 minutos. Ele foi adicionalmente secado por uma hora a 50°C ou 30 minutos a 70°C. Então, o molde foi removido para preparar uma microestrutura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado. O processo de secagem despressurizada facilita a injeção no molde de material derivado, encurta o tempo de secagem intermediário (em 40% na média), e aumenta a estabilidade quando um fármaco for carregado para a microestrutura.
[0095] O ácido hialurônico não reticulado a 30% (p/v) foi fornecido para o micromolde de PDMS e injetado nas cavidades do molde usando uma centrífuga por 15 minutos a 900 g. Então, ele foi secado por 30 minutos na temperatura ambiente (25°C) e o molde foi removido para preparar uma microestrutura. Exemplo 3: Preparação da microestrutura usando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado e o hidrogel de ácido hialurônico não modificado (não reticulado) Exemplo 3-1
[0096] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado no Exemplo 1 foi homogeneizado usando um homogeneizador a 8.000 rpm por 10 minutos. Então, o hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi misturado com o ácido hialurônico não reticulado em uma razão em peso de 1:1, 1:5, 1:10 ou 5:1. As bolhas foram completamente removidas por meio de um processo de desaeração, usando uma bomba de vácuo (99,99 kPa (750 mm de Hg)), antes do hidrogel ser fornecido para o micromolde. O hidrogel foi injetado nas cavidades do molde, sob a condição de despressurização (86,66 kPa (650 mm de Hg), 15 minutos), secado por 48 horas na temperatura ambiente (25°C), seis horas a 50°C ou 3 horas a 70°C. Então, o molde foi removido para preparar uma microestrutura usando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado. Exemplo 3-2
[0097] O hidrogel de ácido hialurônico reticulado no Exemplo 1 foi homogeneizado usando um homogeneizador a 8.000 rpm por 10 minutos. Então, o hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi misturado com o ácido hialurônico não reticulado em uma razão em peso de 1:1, 1:5, 1:10 ou 5:1. O hidrogel foi fornecido para o micromolde sob a condição de despressurização (33,33 kPa (250 mm de Hg), bolhas removidas) e as bolhas foram completamente removidas por meio de um processo de desaeração adicional usando uma bomba de vácuo (99,99 kPa (750 mm de Hg), 15 minutos). O hidrogel foi secado por 12 horas a 37°C, quatro horas a 50°C ou 2,5 horas a 70°C e uniformemente injetado nas cavidades do molde usando uma centrífuga por 20 minutos a 900 g. Então, ele foi adicionalmente secado por uma hora a 50°C ou 30 minutos a 70°C. Então, o molde foi removido para preparar uma microestrutura usando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado.
[0098] Os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado têm várias viscoelasticidades, dependendo do método de reticulação e da quantidade de agente reticulador adicionado. Se o hidrogel tiver uma viscosidade excessivamente alta (mais de 2.500.000 cp) ou um módulo de elasticidade excessivamente alto (acima de 100 kPa quando medido a 1 Hz), é impossível preparar uma microestrutura com um formato e uma dureza desejados.
[0099] Esta modalidade foi efetuada para verificar as condições para a preparação da microestrutura pela viscoelasticidade do hidrogel de ácido hialurônico reticulado na presente invenção. Durante a preparação da microestrutura com base na viscoelasticidade do hidrogel de ácido hialurônico reticulado, o tempo de secagem e as condições centrífugas podem ser ajustados. Se o módulo de elasticidade medido a 1 Hz for maior do que 100 Pa ou o tamanho de partícula médio do gel for superior a 200 μm ou heterogêneo, é requerido o processo de homogeneização das partículas de hidrogel.
[00100] Para verificar a viscoelasticidade do hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado na presente invenção, as viscosidades complexas (|n*|, Pa.s), os módulos de elasticidade (G', Pa) e os coeficientes de viscosidade (G", Pa) dos produtos das Modalidades 1-1 até 1-5 foram medidos.
[00101] Usando o reômetro AR 2000EX (TA Instruments Ltd., EUA), 4 cm, geometria de cone e placa de 2°, as medições foram determinadas no modo de 1% de tensão e oscilação, em 0,02 a 1 Hz. A Tabela 1 mostra as viscosidades complexas medidas a 0,02 Hz e os módulos de elasticidade e os coeficientes de viscosidade medidos a 1 Hz. O desvio do equipamento foi ± 10%, e o teste foi realizado a 25°C. TABELA 1
[00102] Conforme mostrado na Tabela 1, a viscosidade complexa e o módulo de elasticidade do hidrogel de ácido hialurônico reticulado foram afetados pelo peso molecular do HA e pela razão de agente reticulador.
[00103] Foi confirmado que, quando a concentração reativa inicial do ácido hialurônico for 10% (p/v), a viscosidade complexa e o módulo de elasticidade do hidrogel de ácido hialurônico reticulado aumentam à medida que a quantidade de agente reticulador adicionado aumenta. Entretanto, se a concentração reativa inicial de HA aumentar, mesmo se a quantidade de agente reticulador adicionado for pequena, ele exibe uma viscosidade complexa e um módulo de elasticidade relativamente altos.
[00104] Além disso, após os produtos dos Exemplos 1-1 até 1-5 serem secados antes de serem fornecidos para o molde, conforme descrito no Exemplo 2-4, os inventores mediram os níveis máximos de hidrogel de ácido hialurônico reticulado que poderiam estar contidos, até o ponto em que a preparação da microestrutura fosse possível, pela variação das concentrações. A Tabela 1 mostra as medições. Confirmou-se que, quando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado sozinho excedia o teor máximo durante a preparação da microestrutura, a alta elasticidade (ou a força de restauração) tornava difícil a injeção no molde. Mais especificamente, se o teor de sólidos no hidrogel de ácido hialurônico reticulado no Exemplo 1-1-2 fosse ajustado para 15% e preparado conforme descrito no Exemplo 2-4, a microestrutura era secada no formato heterogêneo e a quantidade injetada no molde variaria através das estruturas, resultando na preparação de microestruturas com comprimentos heterogêneos (Fig. 4).
[00105] Para verificar a faixa de viscosidades do hidrogel de ácido hialurônico reticulado preparado no Exemplo 1, os produtos dos Exemplos 1-1 até 1-5 foram homogeneizados usando um triturador (homogeneizador ou moinho de êmbolo) e as suas viscosidades foram medidas usando um viscosímetro (Brookfield DV-I prime).
[00106] Os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado homogeneizados foram transferidos para béqueres, ao mesmo tempo evitando-se cuidadosamente a formação de bolhas. Eles foram deixados sem supervisão na temperatura ambiente por 2-3 horas até a temperatura da amostra inteira se tornar uniforme. Então, os béqueres foram fixados sobre um solo plano, as RPMs foram ajustadas usando o fuso LV62 ou 64 até que o torque atingisse a faixa de 10-100%. Três minutos após a medição começar, as viscosidades estabilizadas foram lidas e as viscosidades dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulado homogeneizados foram medidas. A Tabela 2 mostra a faixa de viscosidades. TABELA 2
[00107] Confirmou-se que, quando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado no Exemplo 1-1-1 era preparado na faixa de viscosidades de 2.500.000 cp de acordo com o Exemplo 2-4, o hidrogel de ácido hialurônico reticulado não podia ser injetado uniformemente no molde, resultando em microestruturas com partes internas vazias ou partes do meio cortadas (Fig. 5). Exemplo 6: Verificação da degradação in vitro do hidrogel de ácido hialurônico reticulado (ensaio da hialuronidase)
[00108] Para verificar a inibição da degradação in vitro de acordo com o processo para a preparação de hidrogéis de ácido hialurônico reticulado na presente invenção, um teste de degradação foi realizado usando a enzima que hidrolisa o ácido hialurônico nos produtos dos Exemplos 1-1 até 1-7.
[00109] Os inventores modificaram o método de Reissig e col. (um método colorimétrico modificado para a estimativa do açúcar de N- acetilamino, J. Biol. Chem. 1955, 217:959-966) para realizar um teste de degradação in vitro pela enzima que dissolve o ácido hialurônico (ensaio da hialuronidase). Os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado nos Exemplos 1-1 até 1-7 foram transferidos para tubos em massa igual. Então, a PBS a 0,2 M (= pH de 7,4) contendo 500 U/mL da enzima que hidrolisa o ácido hialurônico (hialuronidase, Testículos Bovinos, Sigma- Aldrich, EUA) foi adicionada. Estas misturas foram reagidas a 37°C por 6 horas e por 48 horas, respectivamente. Assim que a reação da enzima parou, o borato de potássio a 0,8 M (pH 9,1) foi adicionado para converter a N-acetil glicosamina (NAG) degradada pela reação da enzima em um intermediário, a saber, a glicoxazolina, e então, aqueceu- se por 5 minutos a 100°C . Para medir a quantidade de N-acetil glicosamina, a qual resultou da degradação, o agente revelador de cor p-Dimetilaminobenzaldeído (DMAB) foi adicionado ao tubo e a reação ocorreu por 30 minutos a 37°C. Então, entre os produtos de reticulação degradados usando o sobrenadante após a separação centrífuga (3.000 rpm, 10 minutos) ser efetuada, a quantidade de NAG foi medida usando UV em uma absorbância de 585 nm. A Tabela 3 mostra os efeitos relativos da inibição da biodegradação nos produtos dos Exemplos 1-1 até 1-7, causados pela enzima que dissolve o ácido hialurônico quando a taxa de degradação do ácido hialurônico não reticulado foi ajustada para 100%. TABELA 3
[00110] Conforme mostrado na Tabela 3, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado dos Exemplos 1-1 até 1-7 exibem o efeito inibitório da enzima que dissolve o ácido hialurônico presente no corpo e, desse modo, uma duração mais longa na pele do que o HA não reticulado. Portanto, as microestruturas produzidas usando estes hidrogéis de ácido hialurônico reticulado proporcionam longas durações no corpo e benefícios de cuidados da pele aumentados e permitem a distribuição segura dos componentes efetivos no corpo.
[00111] Para verificar as diferenças na taxa de degradação por enzima in vitro de acordo com o método para preparar as microestruturas usando os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado, as microestruturas foram produzidas usando os produtos dos Exemplos 11 até 1-7 e o método do Exemplo 2-2. As microestruturas foram então cortadas até certo tamanho e um ensaio da hialuronidase foi realizado. Então, foram comparados os tempos requeridos para as microestruturas se decomporem até 50%.
[00112] As microestruturas cortadas até certos tamanhos foram transferidas para os respectivos tubos e então a PBS a 0,2 M (= pH 7,4) contendo 16 unidades/mL da enzima que dissolve o ácido hialurônico (hialuronidase, Testículos Bovinos, Sigma-Aldrich, EUA) foi adicionada. Estas misturas foram reagidas a 37°C, por 24 horas, 40 horas, 48 horas, 72 horas, 120 horas, 216 horas e 360 horas, respectivamente. As reações da enzima foram interrompidas quando os respectivos tempos de reação terminaram, o borato de potássio a 0,8 M (pH 9,1) foi adicionado para converter a N-acetil glicosamina (NAG) degradada pela reação da enzima em um intermediário, a saber, a glicoxazolina, e então aqueceu-se por 5 minutos a 100°C. Para medir a quantidade de N- acetilglicosamina, a qual resultou da degradação, o agente revelador de cor p-Dimetilaminobenzaldeído (DMAB) foi adicionado ao tubo e a reação ocorreu por 30 minutos a 37°C. Então, entre os produtos de reticulação degradados usando o sobrenadante após a separação centrífuga (3.000 rpm, 10 minutos) ser efetuada, a quantidade de NAG foi medida usando UV em uma absorbância de 585 nm. A taxa de degradação do ácido hialurônico não reticulado foi ajustada para 100% e a taxa de degradação em cada tempo por derivado foi calculada para encontrar o tempo requerido para o material degradar até 50% (meia- vida). A Tabela 4 mostra a taxa relativa de biodegradação nas microestruturas preparadas usando os produtos dos Exemplos 1-1 até 1-7, que foi causada pela enzima que dissolve o ácido hialurônico, quando a taxa de degradação do ácido hialurônico não reticulado foi ajustada para 100%. TABELA 4
Exemplo 8: Teste do grau de intumescimento da microestrutura preparada usando o hidrogel de ácido hialurônico reticulado
[00113] Quando a água é adicionada novamente após os hidrogéis do ácido hialurônico reticulado serem secados, os hidrogéis apresentam altos graus de intumescimento. Pela limitação da faixa dos graus de intumescimento durante a preparação da microestrutura, o tempo de absorção e a taxa de distribuição do fármaco no corpo podem ser ajustados.
[00114] Em particular, o uso de microestruturas para a inserção na pele, feita usando um material com uma absorção no corpo e um grau de intumescimento elevados, pode produzir excelentes resultados de cuidados da pele.
[00115] Os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado que foram completamente secados por mais de seis horas na secadora a 70°C no Exemplo 1 e as microestruturas secadas usando os métodos dos Exemplos 2-1, 2-4 até 2-7, e 3-2 foram cortados até certo tamanho, submersos em água, e então mantidos na temperatura ambiente por 24 horas, de modo que as microestruturas pudessem atingir o equilíbrio completo. Os hidrogéis de HA reticulado e as estruturas intumescidos foram removidos e isentos de água superficial, e colocados na secadora depois que seus pesos foram medidos. Então, depois que a umidade foi completamente removida, os pesos dos hidrogéis de HA reticulado e das microestruturas secos foram medidos para calcular os graus de intumescimento das estruturas usando a seguinte fórmula: Grau de intumescimento (%)=[[ Ws - IVd]] / [[■( Wd&@) ]] * 100(%) Ws: Peso da microestrutura intumescida, Wd: Peso da microestrutura seca TABELA 5
[00116] Conforme mostrado na Tabela 5, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado e as microestruturas na presente invenção intumescem 20 a 400 vezes. Após o processo de homogeneização, eles podem ainda intumescer até 700 vezes. Além disso, quando o ácido hialurônico não reticulado é misturado em certa razão durante a preparação da microestrutura, o grau de intumescimento pode ser ajustado.
[00117] Posteriormente, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado no Exemplo 1 foram homogeneizados e os hidrogéis de ácido hialurônico reticulado e o HA não reticulado foram misturados em uma razão em peso de 1:10 e as microestruturas foram preparadas usando o método dos Exemplos 3-1. Então, foram comparados os graus até os quais o intumescimento é mantido de um a sete dias.
[00118] Para testar os graus de intumescimento, as microestruturas preparadas usando o método no Exemplo acima mencionado foram cortadas até 10-20 mg/cm2. Então, uma gaze de algodão ou um lenço não tecido foi colocado estendido sobre o frasco e a solução salina contendo PBS ou azul de metileno a 0,003% foi adicionada para embeber a gaze ou o lenço completamente. Então, as amostras da microestrutura foram cortadas até um peso igual de 0,01 g e colocadas sobre a gaze ou o lenço não tecido úmido. A tampa foi colocada sobre o frasco para impedir a gaze ou o lenço de secar e armazenada na incubadora a 37°C. As microestruturas intumescidas foram pesadas no primeiro, segundo, terceiro, sexto e sétimo dias para observar as mudanças no grau de intumescimento.
[00119] O grau de intumescimento foi calculado usando a fórmula mostrada no Exemplo 8 e a Tabela 6 mostra os resultados. TABELA 6
[00120] Conforme mostrado na Tabela 6, a microestrutura produzida usando o ácido hialurônico não reticulado sozinho não mostrou nenhum intumescimento na solução salina, enquanto que a microestrutura preparada de acordo com o Exemplo 3-1, depois de misturar o hidrogel de HA preparado de acordo com o Exemplo 1 com o HA não reticulado, mostrou grande intumescimento e permaneceu intumescida por sete dias, sem qualquer grande mudança.
[00121] Uma observação dos formatos das microestruturas verificou que a microestrutura produzida usando o HA não reticulado sozinho não mostrou nenhum intumescimento em solução salina e dissolveu-se completamente sem nenhum formato, enquanto que a microestrutura preparada de acordo com o Exemplo 3-1, após misturar o hidrogel de HA preparado de acordo com o Exemplo 1 com o HA não reticulado, mostrou grande intumescimento e permaneceu intumescida por sete dias, sem qualquer grande mudança (Fig. 6).
[00122] Para verificar qualquer mudança na resistência mecânica das microagulhas fabricadas nos Exemplos 2-4 e 2-5, usando os hidrogéis de HA reticulado do Exemplo 1-1-3 e 1-4, as microestruturas contendo os hidrogéis de HA reticulado foram aplicadas à pele do porco, tingidas em azul de tripano, e verificadas para determinar se elas formaram ou não com êxito furos na pele. Consequentemente, as microagulhas criaram com êxito furos na pele do porco (Figs 7a e 7b). Portanto, uma vez que uma microestrutura contendo o hidrogel de HA reticulado proporciona resistência mecânica suficiente para penetrar na pele, pode-se concluir que elas podem distribuir eficientemente os ingredientes ativos na pele. Exemplo comparativo 2: Ausência de força centrífuga suficiente aplicada ao preparar a microestrutura usando o método do Exemplo 2-3
[00123] Se o hidrogel de HA reticulado do Exemplo 1-1-4 for preparado usando o método do Exemplo 2-3 enquanto não houver força centrífuga suficiente (separação centrífuga por 5 minutos a 500 g), a ausência de força centrífuga suficiente torna impossível fornecer o hidrogel de HA reticulado durante todo o tempo para o molde, resultando em microestruturas com bordas ásperas e formatos heterogêneos (Fig. 8). Exemplo comparativo 3: Ausência de injeção de baixa pressão suficiente ao preparar a microestrutura usando o método do Exemplo 3-1
[00124] Quando as microestruturas são preparadas usando o método do Exemplo 3-1 que usa uma mistura do hidrogel de HA reticulado do Exemplo 1-1-5 e o HA não reticulado (1:10), se o hidrogel for injetado enquanto uma baixa pressão não for suficientemente mantida (86,66 kPa (650 mm de Hg), injeção de baixa pressão por 3 minutos), então a mistura não consegue ser fornecida completamente durante todo o tempo, resultando em microestruturas com bordas ásperas e comprimentos heterogêneos (Fig. 9). Exemplo Comparativo 4: Ausência de secagem adicional suficiente ao preparar a microestrutura usando o método do Exemplo 3-2
[00125] Quando a microestrutura é preparada usando o método do Exemplo 3-2 que usa uma mistura do hidrogel de HA reticulado do Exemplo 1-1-2 e o HA não reticulado (1:10), se não houver nenhuma secagem adicional suficiente (secagem adicional por 5 minutos a 50°C), a mistura não consegue secar completamente, resultando na produção de microestruturas com bordas dobradas (Fig. 10).
[00126] Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhes com referência a características específicas, será evidente para aqueles versados na técnica que esta descrição é apenas para uma modalidade preferida e não limita o escopo da presente invenção. Assim, o escopo substancial da presente invenção será definido pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.
Claims (17)
1. Microagulha biodegradável, caracterizada pelo fato de que compreende hidrogel de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não-reticulado, em que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado tem peso molecular médio de 100 a 490 kDa e taxa de reticulação de 1 a 50%, e o ácido hialurônico não-reticulado tem mais de 100 partes em peso e menos de ou igual a 2000 partes em peso contra 100 partes em peso do hidrogel de ácido hialurônico reticulado, em que o teor de sólido do hidrogel de ácido hialurônico reticulado é igual ou inferior a 15% (p/v).
2. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a microagulha tem meia-vida de 20 a 850 horas.
3. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado é um hidrogel de ácido hialurônico reticulado por um agente reticulador de éter.
4. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado é um hidrogel de ácido hialurônico reticulado por um éter 1,4- butanodiol diglicidílico.
5. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado tem uma viscosidade complexa de 3 a 5000 Pa^s em uma frequência de 0,02 Hz.
6. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado tem um módulo de elasticidade de 1 a 1000 Pa em uma frequência de 1 Hz.
7. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado tem um coeficiente de viscosidade de 0,5 a 500 Pa em uma frequência de 1 Hz.
8. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado tem uma viscosidade de 100 a 1000000 cp.
9. Microagulha biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a microagulha tem um grau de intumescimento de 2000 a 80000%.
10. Método para preparar microagulha biodegradável, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) fornecer uma mistura de hidrogel de ácido hialurônico reticulado tendo um peso molecular médio de 100 a 490 kDa e ácido hialurônico não-reticulado para um micromolde; (b) injetar a mistura nas cavidades do micromolde; e (c) separar o micromolde e a mistura para formar uma microagulha, em que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado tem taxa de reticulação de 1 a 50%, e o ácido hialurônico não-reticulado tem mais de 100 partes em peso e menos de ou igual a 2000 partes em peso contra 100 partes em peso do hidrogel de ácido hialurônico reticulado, em que o teor de sólido do hidrogel de ácido hialurônico reticulado é igual ou inferior a 15% (p/v).
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a injeção é realizada por aplicação de uma força externa ao hidrogel de ácido hialurônico reticulado.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a força externa é uma força centrífuga.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a injeção é realizada em uma pressão abaixo da pressão atmosférica.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a pressão abaixo da pressão atmosférica é de 13,33 a 99,99 kPa (de 100 a 750 mm Hg).
15. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o método inclui a etapa de homogeneizar o hidrogel de ácido hialurônico reticulado antes da etapa (a).
16. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de ácido hialurônico reticulado é reticulado por um agente reticulador.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agente reticulador é éter 1,4-butanodiol diglicidílico.
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