RU2692261C2 - Микроструктура, включающая поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, и способ ее получения - Google Patents
Микроструктура, включающая поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2692261C2 RU2692261C2 RU2017130552A RU2017130552A RU2692261C2 RU 2692261 C2 RU2692261 C2 RU 2692261C2 RU 2017130552 A RU2017130552 A RU 2017130552A RU 2017130552 A RU2017130552 A RU 2017130552A RU 2692261 C2 RU2692261 C2 RU 2692261C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- cross
- linked
- hydrogel
- microneedles
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 304
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 287
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 287
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims description 202
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 20
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 36
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 27
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 8
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 5
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 15
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 9
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 229940076094 bovine hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 238000002174 soft lithography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC1CO1 HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004377 microelectronic Methods 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004634 thermosetting polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/15—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring
- C08K5/151—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring having one oxygen atom in the ring
- C08K5/1515—Three-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B13/00—Conditioning or physical treatment of the material to be shaped
- B29B13/06—Conditioning or physical treatment of the material to be shaped by drying
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
- B29C39/003—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
- B29C39/02—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/0001—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/17—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C45/40—Removing or ejecting moulded articles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0058—Liquid or visquous
- B29K2105/0061—Gel or sol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2201/00—Properties
- C08L2201/06—Biodegradable
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2312/00—Crosslinking
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и косметической промышленности, а именно к микроиглам для доставки лекарств и ухода за кожей, содержащим поперечно-сшитую гиалуроновую кислоту и несшитую гиалуроновую кислоту, где содержание сухого вещества поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты равно или менее 15% (мас./об.), и к способу получения микроигл. Группа изобретений обеспечивает превосходные характеристики набухания, таким образом, микроиглы легко поглощают жидкости организма, их устойчивость к ферменту, гидролизующему гиалуроновую кислоту, увеличивает срок нахождения микроструктуры в организме и, таким образом, обеспечивает стабильную доставку в организм активных компонентов, загруженных в микроиглы. 2 н. и 30 з.п. ф-лы, 16 ил., 6 табл., 9 пр.
Description
Область техники
Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет на основании заявки на патент Республики Корея №10-2015-0022300, поданной в Патентное ведомство Кореи 13 февраля 2015 года, и раскрытые подробности этой заявки на патент включены в данное описание посредством ссылки. Настоящее изобретение относится к биоразлагаемой микроструктуре, включающей поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты, и к способу ее получения. Более конкретно, изобретение относится к биоразлагаемой микроструктуре, включающей гидрогели, образованные путем сшивания гиалуроновой кислоты, а именно производных гиалуроновой кислоты.
Предшествующий уровень техники
Системы доставки лекарств (DDS, от англ. - drug delivery systems) - это технологии доставки лекарств в желаемые места, такие как клетки и ткани, для повышения эффективности лекарственного средства и снижения побочных эффектов путем контроля абсорбции и высвобождения лекарственного средства.
Системы доставки лекарств включают трансдермальную доставку, которая позволяет использовать местное лекарственное средство, а также обычное пероральное введение. Постоянно проводятся исследования, чтобы найти способы эффективного и безопасного введения фармацевтических соединений, таких как лекарственные средства. Инъекция, которая является одним из этих способов, может быть беспокоящей, вызывающей боль в зависимости от типа пациента, и имеет ограничения в отношении контроля лекарственного средства, помимо временного введения лекарственного средства.
Чтобы преодолеть недостатки инъекции, были проведены исследования микроструктур (микроигл), которые являются существенно более малыми и вызывают меньше боли, чем обычные шприцы. Также проводятся исследования в нескольких областях доставки лекарств, забора крови, биосенсоров и ухода за кожей.
Обычные способы получения микроигл включают в себя патент США №6334856 «Устройства микроигл, способы их изготовления и их применение» и патент Республики Корея №10-0793615 «Биоразлагаемые твердые микроиглы и способы их получения».
Вышеупомянутые патенты относятся к: i) производству микроигл путем введения биоразлагаемого вязкого материала в микроформу, изготовленную из термоотверждающегося полимера, сушки и удаления его из формы (процесс формования) и и) производству микроигл, включающему стадии покрытия биоразлагаемого вязкого материала с получением биоразлагаемых твердых микроигл, вытяжения биоразлагаемого вязкого материала с рамкой, на которой расположены столбики по схеме, сушки и разрезания вытянутого биоразлагаемого вязкого материала (процесс вытяжения).
Однако биоразлагаемые полимерные микроструктуры, изготовленные с использованием этих традиционных способов, имеют такие проблемы, как изгибание и деформация при проникновении в кожу из-за их относительно низкой механической прочности.
В частности, когда в качестве сырья используют производные полимеров с высокой эластичностью, они создают ограничения для производства микроструктур с использованием процесса формования или вытяжения, такие как невозможность получить желаемую унифицированную форму, а также недостатки, такие как трудность достижения требуемой механической прочности микроструктуры, необходимой для проникновения в кожу.
Как используется в настоящем изобретении, гиалуроновая кислота представляет собой биоразлагаемый полимер, состоящий из повторяющихся дисахаридных звеньев, состоящих из N-ацетилглюкозамина и глюконовой кислоты.
Микроструктуры, изготовленные с использованием гиалуроновой кислоты, легче образуются с более низкой вязкостью, если средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты (ГК) является более низкой; чем выше молекулярная масса ГК, тем выше механические свойства и вязкость микроструктуры. Такие характеристики приводят к использованию гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой в качестве обычного материала для микроструктур, но микроструктуры, изготовленные с использованием низкомолекулярной гиалуроновой кислоты, подвержены разрушению или изгибанию при проникновении в кожу.
В настоящем изобретении изобретатели разработали поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты и способ изготовления микроструктур с использованием таких гидрогелей в качестве исходного материала для получения микроструктур, в которых используется низкомолекулярная гиалуроновая кислота, которые обеспечивают механические свойства, подходящие для проникновения в кожу, и подходят для доставки лекарств и ухода за кожей, поскольку они легко растворяются или набухают в коже.
Сущность изобретения
Техническая задача
Изобретатели предприняли исследовательские усилия для решения проблем традиционных технологий, описанных выше. В результате исследований изобретатели подтвердили, что микроструктура с унифицированной формой и минимальной деформацией может быть изготовлена с использованием в качестве исходного материала гидрогелей, образованных поперечно-сшитой гиалуроновой кислотой, которая является производным гиалуроновой кислоты и компонентом кожи, и что эта микроструктура обеспечивает высокую твердость и, следовательно, повышает эффективность доставки активных компонентов. Они также подтвердили, что высокая вязкоупругость поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты, используемой в микроструктуре, способствует улучшению при старении тканей кожи, например морщин, и восполнению влаги. Настоящее изобретение было выполнено путем дополнительного подтверждения того, что микроструктура в настоящем изобретении обеспечивает превосходные характеристики набухания и, таким образом, легко поглощает жидкости организма, что устойчивость микроструктуры к ферменту, гидролизующему гиалуроновую кислоту, увеличивает срок нахождения микроструктуры в организме и, таким образом, обеспечивает стабильную доставку в организм активных компонентов, загруженных в микроструктуру.
Соответственно, одним из аспектов настоящего изобретения является предложение микроструктуры, содержащей поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты.
Другим аспектом настоящего изобретения является предложение способа получения микроструктур с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты.
Другим аспектом настоящего изобретения является предложение системы доставки активных компонентов.
Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут более очевидными из следующего подробного описания изобретения, формулы изобретения и фигур.
Решение задачи
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предложена микроструктура, содержащая поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты.
Изобретатели предприняли исследовательские усилия для решения проблем традиционных технологий, описанных выше. В результате исследований изобретатели подтвердили, что микроструктура с унифицированной формой и минимальной деформацией может быть изготовлена с использованием в качестве исходного материала гидрогелей, образованных поперечно-сшитой гиалуроновой кислотой, которая является производным гиалуроновой кислоты и компонентом кожи, и что эта микроструктура обеспечивает высокую твердость и, следовательно, повышает эффективность доставки активных компонентов. Они также подтвердили, что высокая вязкоупругость поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты, используемой в микроструктуре, способствует улучшению при старении тканей кожи, например морщин, и восполнению влаги. Также было подтверждено то, что микроструктура согласно настоящему изобретению обеспечивает превосходные характеристики набухания и, таким образом, легко поглощает жидкости организма, что устойчивость микроструктуры к ферменту, гидролизующему гиалуроновую кислоту, увеличивает срок нахождения микроструктуры в организме и, таким образом, обеспечивает стабильную доставку в организм активных компонентов, загруженных в микроструктуру.
Как используется в этом описании, термин «гиалуроновая кислота» охватывает соли гиалуроновой кислоты, такие как гиалуронат натрия, гиалуронат калия, гиалуронат магния и гиалуронат кальция, а также их смеси, а также гиалуроновую кислоту.
Как используется в этом описании, термин «гидрогель» означает трехмерный гидрофильный полимер, который сохраняет достаточную влажность. Согласно объекту настоящего изобретения он означает гидрогель, образованный между поперечно-сшитыми гиалуронами.
Настоящее изобретение может обеспечить различные формы микроструктур, включая микроиглы, микропластинки, микроножи, микроволокна, микрозубцы, микрозонды, микрошипы, микрочипы и микроэлектроды. В одном варианте осуществления микроструктура в настоящем изобретении относится к микроиглам.
В одном варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении имеют плотность сшивки (степень сшивки) в диапазоне от 1 до 50%. В другом варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в изобретении имеют следующие плотности сшивки: 1-40%, 2-40%, 5-40%, 7-40%, 10-40%, 15-40%, 18-40%, 20-40%, 22-40%, 25-40%, 28-40%, 30-40%, 1-35%, 2-35%, 5-35%, 7-35%, 10-35%, 15-35%, 18-35%, 20-35%, 22-35%, 25-35%, 28-35%, 1-30%, 2-30%, 5-30%, 7-30%, 10-30%, 15-30%, 18-30%, 20-30%, 22-30%, 25-30%, 28-30%, 1-25%, 2-25%, 5-25%, 7-25%, 10-25%, 15-25%, 18-25%, 20-25%, 22-25%, 1-20%, 2-20%, 5-20%, 7-20%, 10-20%, 15-20%, 18-20%, 1-15%, 2-15%, 5-15%, 7-15%, 10-15%, 1-10%, 2-10%, 5-10%, 7-10%, 1-5%, 2-5%, 1-3% и 2-3%. Как показано в варианте 6 осуществления изобретения, поскольку фермент, который гидролизует гиалуроновую кислоту в организме, ингибирует биорасщепление поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, эти гидрогели гиалуроновой кислоты обеспечивают более длительный срок нахождения в коже, чем несшитая гиалуроновая кислота.
В одном варианте осуществления микроструктура согласно изобретению имеет период полувыведения от 20 до 850 часов. Как используется в этом описании, термин «период полувыведения» означает время, необходимое для расщепления 50% поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты гиалуронидазой, ферментом, расщепляющим гиалуроновую кислоту, когда этот фермент разрушает несшитую гиалуроновую кислоту на 100%. Как показано в седьмом варианте осуществления изобретения, микроструктура, содержащая поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты, имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает безопасную доставку активных компонентов в организм. Если эти активные компоненты являются ингредиентами для ухода за кожей, микроструктура может обеспечить повышенные преимущества ухода за кожей.
В одном варианте осуществления гидрогели поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации 15% (мас./об.) или ниже. В одном варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в соответствии с изобретением содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации от 0,1 до 15% (мас./об.). В другом варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации 0,1-12, 0,1-10, 0,1-7,5, 0,5-12, 0,5-10, 0,5-7,5, 1-12, 1-10 или 1-7,5% (мас./об.).
В другом варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации 15% (мас./об.) или ниже, если модуль упругости составляет 0,5-5 Па при 1 Гц, 12% (мас./об.), если модуль упругости составляет 5-50Ра, 10% (мас./об.), если модуль упругости составляет 50-200 Па и 7,5% (мас./об.), если модуль упругости составляет 200-1000 Па. В другом варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации 15% (мас./об.) или ниже, если модуль упругости составляет 0,5-3 Па при 1 Гц, 0,5-2 Па, 1-5 Па, 1-3 Па или 1-2 Па. В другом варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации 12% (мас./об.) или ниже, если модуль упругости составляет 5-30 Па при 1 Гц, 8-30 Па, 10-30 Па, 5-25 Па, 8-25 Па, 10-25 Па, 5-20 Па, 8-15 Па, 20-30 Па или 22-26 Па. В другом варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации 10% (мас./об.) или ниже, если модуль упругости составляет 50-150 Па при 1 Гц, 50-130 Па, 50- 70 Па, 100-150 Па, 100-140 Па или 100-130 Па. В другом варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении содержатся в микроструктуре по изобретению в концентрации 7,5% (мас./об.) или ниже, если модуль упругости составляет 200-900 Па при 1 Гц, 200-500 Па, 200-300 Па, 300-900 Па, 400-900 Па, 400-500 Па или 800-900 Па.
Сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении могут быть поперечно-сшиты любым способом сшивания гиалуроновой кислоты, как это практикуется в промышленности. В одном варианте осуществления поперечно-сшитыми гидрогелями гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении являются гидрогели гиалуроновой кислоты, поперечно-сшитые с использованием сшивающих агентов. В другом варианте осуществления сшивающие агенты относятся к сшивающим агентам на основе простых эфиров. В одном варианте осуществления сшивающий агент на основе простого эфира означает одно или более веществ, выбранных из диглицидилового эфира этиленгликоля (EGDGE), 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE), 1,6-гександиолдиглицидилового эфира, диглицидилового эфира пропиленгликоля, диглицидилового эфира полипропиленгликоля, диглицеролполиглицидилового эфира и EDC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида). В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения сшивающий агент на основе простого эфира относится к 1,4-бутандиолдиглицидиловому эфиру.
В одном варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении имеют комплексную вязкость 3-5000 Па.с при частоте 0,02 Гц. В другом варианте осуществления комплексные вязкости составляют: 3-4500, 3-4300, 3-4200, 3-2000, 3-1500, 3-1000, 3-700, 3-650, 3-600, 3-400, 3-200, 3-150, 3-100, 3-70, 3-50, 3-20, 3-10, 3-8, 5-4500, 5-4300, 5-4200, 5-2000, 5-1500, 5-1000, 5-700, 5-650, 5-600, 5-400, 5-200, 5-150, 5-100, 5-70, 5-50, 5-20, 5-10, 50-4500, 50-4300, 50-4200, 50-2000, 50-1500, 50-1000, 50-700, 50-650, 50-600, 50-400, 50-200, 50-150, 50-100, 50-70, 100-4500, 100-4300, 100-4200, 100-2000, 100-1500, 100-1000, 100-700, 100-650, 100-600, 100-400, 100-200, 100-150, 300-4500, 300-4300, 300-4200, 300-2000, 300-1500, 300-1000, 300-700, 300-650, 300-600, 300-400, 500-4500, 500-4300, 500-4200, 500-2000, 500-1500, 500-1000, 500-700, 500-650, 500-600, 600-4500, 600-4300, 600-4200, 600-2000, 600-1500, 600-1000, 600-700, 600-650, 650-4500, 650-4300, 650-4200, 650-2000, 650-1500, 650-1000, 650-700, 650-650, 650-600, 650-400, 650-200, 650-150, 650-100, 650-70, 650-50, 650-20, 650-10, 1000-2000, 1000-1500, 1000-4500, 1000-4300, 1000-4200, 1000-2000, 1000-1500, 1300-4500, 1300-4300, 1300-4200, 1300-2000, 1300-1500, 1500-4500, 1500-4300, 1500-4200, 1500-2000, 4000-4500 или 4000-4300 Па.с.
В одном варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении имеют модуль упругости 1-1000 Па при частоте 1 Гц. В другом варианте осуществления модуль упругости составляет 1-900 Па, 1-870 Па или 1,5-870 Па. В варианте осуществления изобретения модули упругости составляют: 1-500, 1-450, 1-300, 1-250, 1-150, 1-130, 1-100, 1-70, 1-10, 1-5, 1-3, 8-900, 8-500, 8-450, 8-300, 8-250, 8-150, 8-130, 8-100, 8-70, 8-10, 10-900, 10-500, 10-450, 10-300, 10-250, 10-150, 10-130, 10-100, 10-70, 20-900, 20-500, 20-450, 20-300, 20-250, 20-150, 20-130, 20-100, 20-70, 50-900, 50-500, 50-450, 50-300, 50-250, 50-150, 50-130, 50-100, 50-70, 100-900, 100-500, 100-450, 100-300, 100-250, 100-150, 100-130, 110-900, 110-500, 110-450, 110-300, 110-250, 110-150, 110-130, 120-900, 120-500, 120-450, 120-300, 120-250, 120-150, 120-130, 400-900, 400-500, 400-450 или 800-900 Па.
В одном варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении имеют коэффициент вязкости 0,5-500 Па при частоте 1 Гц. В другом варианте осуществления коэффициент вязкости составляет 0,5-300 Па, 0,5-250 Па или 0,7-250 Па. В варианте осуществления изобретения коэффициент вязкости составляет: 0,5-300, 0,5-150, 0,5-120, 0,5-70, 0,5-50, 0,5-10, 0,5-5, 0,5-3, 0,5-2, 0,5-1, 1-300, 1-150, 1-120, 1-70, 1-50, 1-10, 1-5, 1-3, 1-2, 1-1, 3-300, 3-150, 3-120, 3-70, 3-50, 3-10, 3-5, 5-300, 5-150, 5-120, 5-70, 5-50, 5-10, 6-300, 6-150, 6-120, 6-70, 6-50, 6-10, 7-500, 7-300, 7-150, 7-120, 7-70, 7-50, 7-10, 10-500, 10-300, 10-150, 10-120, 10-70, 10-50, 15-500, 15-300, 15-150, 15-120, 15-70, 15-50, 30-500, 30-300, 30-150, 30-120, 30-70, 30-50, 40-500, 40-300, 40-150, 40-120, 40-70, 40-50, 80-500, 80-300, 80-150, 80-120, 90-500, 90-300, 90-150, 90-120, 100-500, 100-300, 100-150, 100-120, 200-500, 200-300, 230-500, 230-300 или 230-250 Па.
В одном варианте осуществления поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении имеют вязкость 100-1000000 сП. В другом варианте осуществления вязкость составляет: 100-500000, 100-200000, 100-160000, 100-130000, 100-120000, 100-110000, 100-100000, 100-90000, 100-85000, 100-80000, 100-75000, 100-70000, 100-60000, 100-55000, 100-50000, 100-40000, 100-35000, 100-30000, 100-25000, 100-20000, 100-15000, 100-5000, 100-2000, 100-1200, 100-500, 100-400, 150-1000000, 150-500000, 150-200000, 150-160000, 150-130000, 150-120000, 150-110000, 150-100000, 150-90000, 150-85000, 150-80000, 150-75000, 150-70000, 150-60000, 150-55000, 150-50000, 150-40000, 150-35000, 150-30000, 150-25000, 150-20000, 150-15000, 150-5000, 150-2000, 150-1200, 150-500, 150-400, 500-1000000, 500-500000, 500-200000, 500-160000, 500-130000, 500-120000, 500-110000, 500-100000, 500-90000, 500-85000, 500-80000, 500-75000, 500-70000, 500-60000, 500-55000, 500-50000, 500-40000, 500-35000, 500-30000, 500-25000, 500-20000, 500-15000, 500-5000, 500-2000, 500-1200, 600-1000000, 600-500000, 600-200000, 600-160000, 600-130000, 600-120000, 600-110000, 600-100000, 600-90000, 600-85000, 600-80000, 600-75000, 600-70000, 600-60000, 600-55000, 600-50000, 600-40000, 600-35000, 600-30000, 600-25000, 600-20000, 600-15000, 600-5000, 600-2000, 600-1200, 800-1000000, 800-500000, 800-200000, 800-160000, 800-130000, 800-120000, 800-110000, 800-100000, 800-90000, 800-85000, 800-80000, 800-75000, 800-70000, 800-60000, 800-55000, 800-50000, 800-40000, 800-35000, 800-30000, 800-25000, 800-20000, 800-15000, 800-5000, 800-2000, 800-1200, 10000-1000000, 10000-500000, 10000-200000, 10000-160000, 10000-130000, 10000-120000, 10000-110000, 10000-100000, 10000-90000, 10000-85000, 10000-80000, 10000-75000, 10000-70000, 10000-60000, 10000-55000, 10000-50000, 10000-40000, 10000-35000, 10000-30000, 10000-25000, 10000-20000, 10000-15000, 25000-1000000, 25000-500000, 25000-200000, 25000-160000, 25000-130000, 25000-120000, 25000-110000, 25000-100000, 25000-90000, 25000-85000, 25000-80000, 25000-75000, 25000-70000, 25000-60000, 25000-55000, 25000-50000, 25000-40000, 25000-35000, 25000-30000, 40000-1000000, 40000-500000, 40000-200000, 40000-160000, 40000-130000, 40000-120000, 40000-110000, 40000-100000, 40000-90000, 40000-85000, 40000-80000, 40000-75000, 40000-70000, 40000-60000, 40000-55000, 40000-50000, 45000-1000000, 45000-500000, 45000-200000, 45000-160000, 45000-130000, 45000-120000, 45000-110000, 45000-100000, 45000-90000, 45000-85000, 45000-80000, 45000-75000, 45000-70000, 45000-60000, 45000-55000, 45000-50000, 50000-1000000, 50000-500000, 50000-200000, 50000-160000, 50000-130000, 50000-120000, 50000-110000, 50000-100000, 50000-90000, 50000-85000, 50000-80000, 50000-75000, 50000-70000, 50000-60000, 60000-1000000, 60000-500000, 60000-200000, 60000-160000, 60000-130000, 60000-120000, 60000-110000, 60000-100000, 60000-90000, 60000-85000, 60000-80000, 60000-75000, 60000-70000, 70000-1000000, 70000-500000, 70000-200000, 70000-160000, 70000-130000, 70000-120000, 70000-110000, 70000-100000, 70000-90000, 70000-85000, 70000-80000, 70000-75000, 100000-1000000, 100000-500000, 100000-200000, 100000-160000, 100000-130000, 100000-120000, 100000-110000, 110000-1000000, 110000-500000, 110000-200000, 110000-160000, 110000-130000, 110000-120000, 130000-1000000, 130000-500000, 130000-200000, 130000-160000, 140000-1000000, 140000-500000, 140000-200000, 140000-160000, 350000-1000000, 350000-500000, 370000-1000000, 370000-500000 или 370000-450000 сП.
В одном варианте осуществления микроструктура в настоящем изобретении имеет степень набухания 2000-80000%. В другом варианте осуществления микроструктура в настоящем изобретении имеет степень набухания: 2000-75000, 2000-70000, 2000-60000, 2000-45000, 2000-40000, 2000-35000, 2000-30000, 2000-25000, 2000-15000, 2000-12000, 2000-5000, 2000-3000, 2000-2500, 2500-75000, 2500-70000, 2500-60000, 2500-45000, 2500-40000, 2500-35000, 2500-30000, 2500-25000, 2500-15000, 2500-12000, 2500-5000, 2500-3000, 3000-75000, 3000-70000, 3000-60000, 3000-45000, 3000-40000, 3000-35000, 3000-30000, 3000-25000, 3000-15000, 3000-12000, 3000-5000, 4000-75000, 4000-70000, 4000-60000, 4000-45000, 4000-40000, 4000-35000, 4000-30000, 4000-25000, 4000-15000, 4000-12000, 4000-5000, 10000-75000, 10000-70000, 10000-60000, 10000-45000, 10000-40000, 10000-35000, 10000-30000, 10000-25000, 10000-15000, 10000-12000, 20000-75000, 20000-70000, 20000-60000, 20000-45000, 20000-40000, 20000-35000, 20000-30000, 20000-25000, 25000-75000, 25000-70000, 25000-60000, 25000-45000, 25000-40000, 25000-35000, 25000-30000, 30000-75000, 30000-70000, 30000-60000, 30000-45000, 30000-40000, 30000-35000, 35000-75000, 35000-70000, 35000-60000, 35000-45000, 35000-40000, 40000-75000, 40000-70000, 40000-60000, 40000-45000, 55000-75000, 55000-70000, 55000-60000, 65000-75000, 65000-70000, 70000-75000 или 70000-72000%. Поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении показывают высокие степени набухания, когда воду добавляют после процесса сушки. Ограничивая диапазон степеней набухания при изготовлении микроструктур, можно регулировать время поглощения и скорость доставки в организм лекарства микроструктурами. В частности, когда в настоящем изобретении используют поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты в микроструктурах для введения в кожу, они дают более ощутимые результаты ухода за кожей благодаря их исключительным характеристикам набухания и абсорбции в организме.
В одном варианте осуществления микроструктура по настоящему изобретению дополнительно содержит несшитую гиалуроновую кислоту. В варианте осуществления изобретения добавленная несшитая гиалуроновая кислота содержится в количестве от 5 до 2000 массовых частей против 100 частей по массе гидрогеля гиалуроновой кислоты. В одном из вариантов осуществления изобретения добавленная несшитая гиалуроновая кислота имеет содержание 7-1500, 9-1100, 10-1000, 20-500, 50-200, 5-20, 5-15 или 8-12 массовых частей на 100 массовых частей гидрогеля гиалуроновой кислоты. Как показано в варианте 6 осуществления изобретения, степень набухания гидрогелей ГК может регулироваться путем смешивания несшитой ГК и поперечно-сшитых гидрогелей ГК по изобретению в определенном соотношении при изготовлении микроструктур.
В одном варианте осуществления микроструктура изобретения включает в себя дополнительные активные компоненты. В другом варианте осуществления активными компонентами являются лекарственные средства, ингредиенты для ухода за кожей или их комбинация. Благодаря содержанию активных компонентов микроструктура по настоящему изобретению может эффективно доставлять активные компоненты в кожу.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения микроструктур, включающий (а) стадию помещения поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты в микроформу; (b) стадию введения поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты в полости микроформы; и (с) стадию отделения микроформы от поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты с получением микроструктуры.
Подробные стадии способа получения в соответствии с настоящим изобретении заключаются в следующем:
Стадия (а): помещение поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты в микроформу:
В соответствии с настоящим изобретением поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты сначала помещают в микроформу.
Как используется в настоящем изобретении, микроформы могут быть получены с использованием любого способа изготовления микроформ, как это практикуется в промышленности. Например, способы изготовления микроформ, используемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими: способ MEMS (от англ. Micro-Electro Mechanical System - микроэлектронная механическая система), фотолитографию, биоразлагаемые полимерные микроиглы: изготовление, механика и процесс трансдермальной доставки лекарств (Journal of Controlled Release 104, 51-66, 2005) и способ мягкой литографии. Среди них для производства микроструктур можно использовать способ мягкой литографии при изготовлении эластичных форм, таких как полидиметилсилоксановые (PDMS) и поли(метилметакрилатные) (РММА) формы. Технология изготовления форм PDMS представляет собой своего рода технологию получения пластмассы, которая используется для получения желаемых конструкций форм различными способами, такими как литье, литье под давлением и горячее тиснение. Например, когда светочувствительный материал наносят поверх подложки, такой как кремниевая пластина и стекло, и переносят шаблон с использованием фотомаски, в конечном итоге получают фотоформу. Затем отливают PDMS, используя ее в качестве формы, и спекают для завершения изготовления формы PDMS для применения для штамповки.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты имеют плотность сшивки от 1 до 50%. Поскольку микроструктура согласно изобретению и поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты этой микроструктуры имеют общий способ получения, все общие для них признаки опускают, чтобы избежать ненужной сложности в этом описании.
Стадия (b): Введение поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты в полости микроформы
Затем поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты вводят в полости микроформы.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении это введение осуществляют путем приложения внешней силы к поперечно-сшитому гидрогелю гиалуроновой кислоты. В другом варианте осуществления изобретения такая внешняя сила представляет собой центробежную силу.
В другом варианте осуществления изобретения введение осуществляют при давлении ниже атмосферного давления. В варианте осуществления изобретения введение осуществляют при давлении 100-750 мм рт.ст. В другом варианте осуществления введение осуществляют при 100-750, 200-750, 300-750, 400-750, 500-750, 600-750, 100-700, 200-700, 300-700, 400-700, 500 -700 или 600-700 мм рт.ст. В другом варианте осуществления введение осуществляют при давлении ниже атмосферного давления в течение 5 минут или более, 5-180 минут, 5-120 минут, 5-60 минут, 5-30 минут, 5-20 минут, 10-180 минут, 10-120 минут, 10-60 минут, 10-30 минут, 10-20 минут, 13-180 минут, 13-120 минут, 13-60 минут, 13-30 минут, 13-20 минут или 13-17 минут.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении после стадии (о) добавляют стадию, в которой поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты помещают в микроформу и получают первую основу определенной толщины (фиг. 1). В этом случае может быть получена основа с тем же составом, что и микроструктура, и толщина первой основы для минимизации деформации составляет от 10 мкм до 200 мкм или от 30 мкм до 100 мкм.
В другом варианте осуществления изобретения после стадии образования первой основы добавляют стадию, в которой полимер, который отличается от поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты согласно изобретению, помещают в микроформу, и получают вторую основу определенной толщины (фиг. 1). В варианте осуществления изобретения вторая основа содержит биосовместимый полимер или адгезив. В варианте осуществления вторая основа по изобретению содержит биосовместимый полимер или адгезив. В определенном варианте осуществления изобретения биосовместимый полимер относится к одному или более полимерам, выбранным из несшитой гиалуроновой кислоты (фиг. 1b), альгиновой кислоты, пектина, каррагинана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, пуллуланполилактида, полигликолида (PGA), полилактид-гликолидсополимера (PLGA), гиалуроновой кислоты, альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полиангидрида, полиортоэфира, полиэфирэфира, поликапролактона, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, этиленвинилацетатного полимера, акрилацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфонатполиолефинов, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (ПВП), полиэтиленгликоля (ПЭГ), полиметилметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), этилцеллюлозы (ЭЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), карбоксиметилцеллюлозы, циклодекстрина, сополимеров, состоящих из мономеров, которые образуют такие полимеры, и целлюлозы. В определенном варианте осуществления адгезив относится к одному или более адгезивам, выбранным из силикона, полиуретана, гиалуроновой кислоты, физического адгезива (Gecko), полиакрила, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.
Стадия (с): Отделение микроформы от поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты с получением микроструктуры.
После завершения стадии (b) поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты вынимают из микроформы с получением микроструктуры.
В одном варианте осуществления изобретения после стадии (а) выполняют стадию сушки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты. В другом варианте осуществления изобретения сушку после стадии (а) проводят в течение от 10 минут до 60 часов при 15-90°С, 1-60 часов при 20-80°С или 1-50 часов при 20-80°С. В определенном варианте изобретения сушку после стадии (а) проводят при температуре от 10 до 30°С в течение 12-60, 18-52, 24-48, 18-30 или 42-54 часов; при 40-60°С в течение 1-8, 2-8, 2-6, 2,5-6, 2-3, 4-8, 4-6, 5-7 или 3-5 часов; или при 60-90°С или 60-80°С в течение 1-5, 1-3, 1,5-5, 1,5-3, 1,5-2,5, 2-4, 2-3 или 1-2 часов.
В одном варианте осуществления изобретения после стадии (b) выполняют стадию сушки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты. В другом варианте осуществления изобретения сушку после стадии (b) проводят в течение от 10 минут до 60 часов при 15-90°С, от 10 минут до 10 часов при 20-90°С, от 10 минут до 5 часов при 30-80°С, от 10 минут до 3 часов при 40-80°С или от 20 минут до 2 часов при 40-80°С. В определенном варианте осуществления изобретения сушку после стадии (b) проводят при температуре от 10 до 30°С в течение 36-60 или 42-54 часов; при 40-60°С в течение 0,5-7, 5-7, 0,5-2 или 0,5-1,5 часа; при 60-90°С или 60-80°С в течение 0,2-4, 2-4, 0,2-1 или 0,2-0,6 часов. Процесс сушки после стадии (b) усиливает механическую прочность микроструктуры и плоскостность основы.
В одном варианте осуществления перед стадией (а) проводят стадию сушки поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты. В другом варианте сушку перед стадией (а) проводят в течение от 10 минут до 60 часов при 15-90°С, 1-30 часов при 20-90°С, 1-25 часов при 20-80°С, от 1,5 до 22 часов при 20-80°С. В определенном варианте сушку перед стадией (а) проводят в течение от 10 минут до 60 часов при 15-90°С, 10-30 часов при 15-30°С, 2-6 часов при 40-60°С или 1-3 часа при 60-80°С. Сушка поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, проведенная перед стадией (а), приводит к уменьшению объема поперечно-сшитого гидрогеля ГК на 3/100-1/50.
В другом варианте осуществления изобретения сушку поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты после стадии (а) проводят при давлении ниже атмосферного давления. Если сушку гидрогелей поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты после стадии (а) проводят при атмосферном давлении 1 (760 мм рт.ст.), время сушки может быть уменьшено в среднем на 40%, что в конечном итоге повышает безопасность активных компонентов, когда в микроструктуру по настоящему изобретению загружены компоненты (например, лекарства или ингредиенты по уходу за кожей). В определенном варианте осуществления изобретения сушку поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты после стадии (а) проводят при давлении 100-750 мм рт.ст. В другом варианте осуществления изобретения сушку поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты после стадии (а) проводят при 100-750, 200-750, 300-750, 400-750, 500-750, 600-750, 100-700, 200-700, 300-700, 400-700, 500-700 или 600-700 мм рт.ст. В определенном варианте осуществления изобретения сушку поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты после стадии (а) проводят при давлении ниже атмосферного давления в течение более 5 минут, в течение 5-180 минут, 5-120 минут, 5-60 минут, 5-30 минут, 5-20 минут, 10-180 минут, 10-120 минут, 10-60 минут, 10-30 минут, 10-20 минут, 13-180 минут, 13-120 минут, 13-60 минут, 13-30 минут минут, 13-20 минут или 13-17 минут.
В одном варианте осуществления изобретения перед стадией (а) проводят стадию гомогенизации поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты. Как используется в этом описании, термин «гомогенизация» означает приведение поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты к однородности размеров частиц. Когда в настоящем изобретении выполняют гомогенизацию, можно получить гидрогели с меньшим распределением частиц и низким давлением протрузии, и отрегулировать размер поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, чтобы он не превышал размер полостей форм для микроструктур.
В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению включает в себя добавленные стадии (перед стадией (а)) получения поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, включающие стадию (i), в которой перед стадией (а) к гиалуроновой кислоте добавляют основание, и стадию (ii) добавления сшивающего агента к продукту стадии (i) для осуществления реакции сшивания.
В другом варианте осуществления изобретения средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет 100-5000 кДа. В определенном варианте осуществления изобретения средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет 100-4500, 150-4500, 200-4200 кДа, 220-4200, 220-1500, 300-1500, 350-1500, 220-550, 240-490, 3000-3500, 1000-1800, 1200-1500 или 300-400 кДа.
В другом варианте осуществления изобретения продукт стадии (i) имеет концентрацию 5-50% (мас./об.). В определенном варианте осуществления изобретения продукт стадии (i) имеет концентрацию 5-40, 5-35, 5-30, 5-25, 5-20, 5-15, 5-13, 8-40, 8-35, 8-30, 8-25, 8-20, 8-15, 8-13, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 10-20, 13-40, 13-35, 13-30, 13-25, 13-20, 13-15, 15-40, 15-35, 15-30, 15-25, 15-20, 18-40, 18-35, 18-30, 18-25, 18-20, 28-40, 28-35, 28-32 или 28-30% (мас./об.).
В другом варианте осуществления изобретения продукт стадии (i) в настоящем изобретении имеет рН 11-13 или 12-13.
В другом варианте осуществления изобретения сшивающий агент, используемый в настоящем изобретении, представляет собой сшивающий агент на основе простого эфира. В определенном варианте осуществления изобретения сшивающий агент представляет собой 1,4-1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир. В определенном варианте осуществления изобретения сшивающий агент добавляют в концентрации 0,5-50 мол.% относительно повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты. Регулируя концентрацию сшивающего агента, можно регулировать плотность сшивки гиалуроновой кислоты.
В другом варианте осуществления изобретения реакцию сшивания в настоящем изобретении осуществляют в течение 10-36 часов при 20-50°С. В определенном варианте осуществления изобретения реакцию сшивания по изобретению осуществляют в течение 12-36 часов при 20-30°С, 18-30 часов при 20-30°С или 21-27 часов при 20-30°С. В определенном варианте осуществления изобретения реакцию сшивания в изобретении осуществляют в течение 10-30 часов при 25-35°С, 15-25 часов при 25-35°С или 18-22 ч при 25-35°С.
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный после реакции сшивания, можно промыть солевым раствором или раствором хлорида натрия (NaCl) для удаления любых оставшихся BDDE или NaOH, и в то же время может быть выполнен процесс набухания. Если добавляют раствор этанола (например, 80% раствор этанола), частицы гидрогеля образуются в результате осаждения, в течение которого любые нереакционноспособные соединения могут быть легко удалены.
В другом варианте осуществления микроструктура по настоящему изобретению включает добавленную несшитую гиалуроновую кислоту. В определенном варианте осуществления добавленная несшитая гиалуроновая кислота содержится в количестве 5-2000 массовых частей относительно 100 массовых частей поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты. В определенном варианте осуществления добавленная несшитая гиалуроновая кислота содержится в количестве 10-1000, 7-1500, 9-1100, 20-500, 50-200, 5-20, 5-15 или 8-12 массовых частей относительно 100 массовых частей поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты.
В другом варианте осуществления основания в настоящем изобретении включают и не ограничиваются обычными основаниями (например, NaOH), которые используются в торговле. В определенном варианте осуществления основание относится к раствору NaOH. В определенном варианте осуществления основание относится к раствору NaOH 0,25Н-5Н.
Поскольку микроструктура согласно изобретению и поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты этой микроструктуры имеют общий способ получения, все общие для них признаки опускают, чтобы избежать ненужной сложности в этом описании.
Благотворный эффект
Нижеследующее суммирует характеристики и преимущества настоящего изобретения:
(a) Настоящее изобретение относится к микроструктурам с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты и к способу их получения.
(b) Настоящее изобретение для получения микроструктур с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты позволяет получать микроструктуры с унифицированной формой и минимальной деформацией.
(c) Кроме того, микроструктуры, полученные с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении, могут улучшить состояние при старении кожи, например, морщин, восполнять влагу, легко впитывать жидкости организма из-за их превосходных характеристик набухания, обеспечивать больший срок нахождения в организме благодаря их стабильности против фермента, растворяющего гиалуроновую кислоту, обеспечивая безопасную доставку в организм активных компонентов.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1а представлено схематическое изображение микроструктуры, полученной с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты (ГК), и способа ее получения в настоящем изобретении.
На фиг. 1b показано микроскопическое изображение микроструктур, полученных согласно варианту 3-1 осуществления изобретения. Толщина второй основы микроструктур была отрегулирована путем добавления несшитой ГК.
На фиг. 2 показана схема способа получения микроструктур в соответствии с настоящим изобретением. На фиг. 2а представлена типичная схема способа получения микроструктур в настоящем изобретении, а на фиг. 2b показана конкретная схема варианта 3-2 осуществления изобретения.
На фиг. 3а показано микроскопическое изображение (Nikon Eclipse 80i; 100х) микроструктур, полученных с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты согласно варианту 2-3 осуществления изобретения.
На фиг. 3b и 3с показаны электронно-микроскопические изображения (SEM, JEOL JSM-7500F; 70х) микроструктур, полученных с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты в соответствии с вариантом 3-2 осуществления изобретения.
На фиг. 4 представлены микроскопические изображения (Nikon Eclipse 80i; 40х) поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, когда они содержатся в микроструктурах в количестве, превышающем диапазон максимального содержания.
На фиг. 5 представлены микроскопические изображения микроструктур, полученных, когда поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты превышают диапазон максимальной вязкости (Nikon Eclipse 80i, 80х).
На фиг. 6 представлены набухшие гели микроструктур, полученных с использованием немодифицированной гиалуроновой кислоты (несшитой ГК), и микроструктур, полученных путем смешивания поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты и немодиицированной гиалуроновой кислоты (несшитой ГК).
На фиг. 7а и 7b представлены результаты испытаний механической прочности микроструктур, изготовленных с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, полученных способом по настоящему изобретению.
На фиг. 8 представлено микроскопическое изображение (Nikon Eclipse 80i; 40х) микроструктур, когда поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный согласно настоящему изобретению, не был введен с достаточной центробежной силой во время получения микроструктуры.
На фиг. 9 показано микроскопическое изображение (Nikon Eclipse 80i; 40х) микроструктур, когда поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный согласно настоящему изобретению, не был надлежащим образом введен в условиях пониженного давления во время получения микроструктуры.
На фиг. 10 показаны микроскопические изображения (Nikon Eclipse 80i; 40х (фиг. 10а); 80х (фиг. 10b)) микроструктур, когда поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный согласно настоящему изобретению, не был надлежащим образом высушен с помощью дополнительного процесса сушки во время получения микроструктуры.
Подробное описание предпочтительного примера
Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения с использованием примеров. Специалистам в данной области должно быть понятно, что эти предпочтительные примеры являются только иллюстративными, и формула изобретения не ограничивается этими примерами.
Примеры
Пример 1: Получение поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты
Пример 1-1: Использование 10% гиалуроновой кислоты (средняя молекулярная масса 360 кДа)
Пример 1-1-1
Гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., Китай) со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярной массы 240-490 кДа) полностью растворяли в щелочной воде (0,25 Н NaOH) при концентрации 10% (мас./об.) и добавляли 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир (BDDE) для реакции сшивания с гидроксильной группой. BDDE добавляли в количестве 10 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Для завершения реакции сшивания реакцию проводили в течение 24 часов при 25°С или в течение 20 часов при 30°С. Раствор гиалуроновой кислоты имел рН 12. Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты промывали дистиллированной водой или солевым раствором для удаления оставшихся BDDE и NaOH. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты измеряли с использованием анализа Н1-ЯМР (спектроскопия ядерного магнитного резонанса), и плотность сшивки составила 19,75%.
Пример 1-1-2
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты получали с использованием способа, описанного в Примере 1-1-1, за исключением того, что BDDE добавляли в количестве 12 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 25,5%.
Пример 1-1-3
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты получали с использованием способа, описанного в Примере 1-1-1, за исключением того, что BDDE добавляли в количестве 15 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 20,5%.
Пример 1-1-4
Гидрогель гиалуроновой кислоты, поперечно-сшитый BDDE, получали с использованием способа, описанного в Примере 1-1-1, за исключением того, что BDDE добавляли в количестве 30 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 30,5%.
Пример 1-1-5
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты получали с использованием способа, описанного в Примере 1-1-1, за исключением того, что BDDE добавляли в количестве 40 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 31,75%.
Пример 1-2: Использование 15% гиалуроновой кислоты (средняя молекулярная масса 360 кДа)
Пример 1-2-1
Гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., Китай) со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярной массы 240-490 кДа) полностью растворяли в щелочной воде (0,25 Н NaOH) при концентрации 15% (мас./об.) и добавляли BDDE для реакции сшивания с гидроксильной группой. Для завершения реакции сшивания реакцию проводили в течение 24 часов при 25°С или в течение 20 часов при 30°С. Раствор гиалуроновой кислоты имел рН 12. Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты промывали дистиллированной водой или солевым раствором для удаления оставшихся BDDE и NaOH. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 9,25%.
Пример 1-2-2
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты получали с использованием способа, описанного в Примере 1-2-1, за исключением того, что BDDE добавляли в количестве 7,5 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 19,75%.
Пример 1-3: Использование 20% гиалуроновой кислоты (средняя молекулярная масса 360 кДа)
Гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., Китай) со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярной массы 240-490 кДа) полностью растворяли в щелочной воде (0,25 Н NaOH) при концентрации 20% (мас./об.) и добавляли BDDE для реакции сшивания с гидроксильной группой. BDDE добавляли в количестве 3 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Для завершения реакции сшивания реакцию проводили в течение 24 часов при 25°С или в течение 20 часов при 30°С. Раствор гиалуроновой кислоты имел рН 12. Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты промывали дистиллированной водой или солевым раствором для удаления оставшихся BDDE и NaOH. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 6,25%.
Пример 1-4: Использование 30% гиалуроновой кислоты (средняя молекулярная масса 360 кДа)
Гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., Китай) со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярной массы 240-490 кДа) полностью растворяли в щелочной воде (0,25 Н NaOH) при концентрации 30% (мас./об.) и добавляли BDDE для реакции сшивания с гидроксильной группой. BDDE добавляли в количестве 1 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Для завершения реакции сшивания реакцию проводили в течение 24 часов при 25°С или в течение 20 часов при 30°С. Раствор гиалуроновой кислоты имел рН 12. Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты промывали дистиллированной водой или солевым раствором для удаления оставшихся BDDE и NaOH. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 2,25%.
Пример 1-5: Использование 10% гиалуроновой кислоты (средняя молекулярная масса 1400 кДа)
Пример 1-5-1
Гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., Китай) со средней молекулярной массой 1400 кДа (диапазон молекулярной массы 1000-1800 кДа) полностью растворяли в щелочной воде (0,25 Н NaOH) при концентрации 10% (мас./об.) и добавляли BDDE для реакции сшивания с гидроксильной группой. BDDE добавляли в количестве 12 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Для завершения реакции сшивания реакцию проводили в течение 24 часов при 25°С или в течение 20 часов при 30°С. Раствор гиалуроновой кислоты имел рН 12. Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты промывали дистиллированной водой или солевым раствором для удаления оставшихся BDDE и NaOH. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 21,25%.
Пример 1-5-2
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты получали с использованием способа, описанного в Примере 1-5-1, за исключением того, что BDDE добавляли в количестве 20 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 26,75%.
Пример 1-6: Использование 20% гиалуроновой кислоты (средняя молекулярная масса 3200 кДа)
Гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., Китай) со средней молекулярной массой 3200 кДа (диапазон молекулярной массы 2400-4000 кДа, CPN, Чешская Республика) полностью растворяли в щелочной воде (0,25 Н NaOH) при концентрации 20% (мас./об.) и добавляли BDDE для реакции сшивания с гидроксильной группой. BDDE добавляли в количестве 5 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Для завершения реакции сшивания реакцию проводили в течение 24 часов при 25°С или в течение 20 часов при 30°С. Раствор гиалуроновой кислоты имел рН 12. Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты промывали дистиллированной водой или солевым раствором для удаления оставшихся BDDE и NaOH. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 7,75%.
Пример 1-7: Использование 30% гиалуроновой кислоты (средняя молекулярная масса 3200 кДа)
Гиалуроновую кислоту со средней молекулярной массой 3200 кДа (диапазон молекулярной массы 2400-4000 кДа) полностью растворяли в щелочной воде (0,25 Н NaOH) при концентрации 30% (мас./об.) и добавляли BDDE для реакции сшивания с гидроксильной группой. BDDE добавляли в количестве 1 мол.% на повторяющиеся фрагменты ГК. Для завершения реакции сшивания реакцию проводили в течение 24 часов при 25°С или в течение 20 часов при 30°С. Раствор гиалуроновой кислоты имел рН 12. Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты промывали дистиллированной водой или солевым раствором для удаления оставшихся BDDE и NaOH. Плотность сшивки поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты составила 2,25%.
Пример 2: Получение микроструктуры с использованием поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению Получение PDMS микроформы
Основную положительную форму изготавливали на кремниевой пластине с использованием способа MEMS (микроэлектронной механической системы), а затем для получения отрицательной формы из положительной основной формы использовали термореактивный силикон (полидиметилсилозан, PDMS).
Пример 2-1
PDMS поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный с использованием способа Примера 1, помещали в PDMS микроформу и сушили в течение 48 часов при комнатной температуре (25°С), в течение шести часов при 50°С или три часа при 70°С. Затем гидрогель вводили в полости формы и форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты.
Пример 2-2
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный с использованием способа Примера 1, помещали в PDMS микроформу и вводили в полости формы при пониженном давлении (650 мм рт.ст. 15 мин). Затем его сушили в течение 48 часов при комнатной температуре (25°С), в течение шести часов при 50°С или три часа при 70°С, и форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты.
Пример 2-3
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный с использованием способа Примера 1, помещали в PDMS микроформу и вводили в полости формы с использованием центрифуги при 900 g в течение 15 мин. Затем его сушили в течение 48 часов при комнатной температуре (25°С), в течение шести часов при 50°С или трех часов при 70°С, и форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты.
Пример 2-4
100 мл поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного с использованием способа Примера 1, сушили 20 часов при комнатной температуре (25°С), четыре часа при 50°С или два часа при 70°С до тех пор, пока объем гидрогеля не уменьшился до 3 мл или 10 мл. Затем гидрогель помещали в PDMS микроформу и вводили в полости формы с использованием центрифуги при 900 g в течение 60 мин. Затем форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты.
Пример 2-5
Сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный с использованием способа Примера 1, помещали в PDMS микроформу после гомогенизации с использованием гомогенизатора (Primix Corporation, Япония) при 8000 об/мин в течение 10 минут. Затем его сушили 24 часа при комнатной температуре, пять часов при 50°С или 2,5 часа при 70°С и равномерно вводили в полости формы с помощью центрифуги при 900 g в течение 20 минут. Затем форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты. Промежуточный процесс сушки помогает повысить механическую прочность микроструктуры и плоскостность основы.
Пример 2-6
Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный с использованием способа Примера 1, помещали в PDMS микроформу после гомогенизации с использованием гомогенизатора при 8000 об/мин в течение 10 минут. Затем его сушили 12 часов при 37°С, четыре часа при 50°С или 2,5 часа при 70°С и равномерно вводили в полости формы с помощью центрифуги при 900 g в течение 20 минут. Затем его дополнительно сушили один час при 50°С или 30 мин при 70°С. Затем форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты. Промежуточный процесс сушки помогает повысить механическую прочность микроструктуры благодаря дополнительному удаления оставшейся влаги.
Пример 2-7
Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный с использованием способа Примера 1, помещали в микроформу после гомогенизации с использованием гомогенизатора при 8000 об/мин в течение 10 минут. Затем его сушили 7 часов при 37°С, 2,5 часа при 50°С или 1,5 часа при 70°С при пониженном давлении (684 мм рт.ст. 15 мин) и равномерно вводили в полости формы с помощью центрифуги при 900 g в течение 20 минут. Затем его дополнительно сушили один час при 50°С или 30 мин при 70°С. Затем форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты. Процесс сушки при пониженном давлении облегчает введение в форму производного материала, сокращает промежуточный период сушки (в среднем на 40%) и повышает стабильность при загрузке лекарственного средства на микроструктуру.
Сравнительный пример 1: Получение микроструктуры с использованием только немодифицированной (несшитой) гиалуроновой кислоты
30% (мас./об.) несшитой гиалуроновой кислоты помещали в PDMS микроформу и вводили в полости формы с использованием центрифуги в течение 15 минут при 900 g. Затем его сушили в течение 30 минут при комнатной температуре (25°С) и форму удаляли для получения микроструктуры.
Пример 3: Получение микроструктуры с использованием поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты и гидрогеля немодифицированной (несшитой) гиалуроновой кислоты
Пример 3-1
Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты Примера 1 гомогенизировали, используя гомогенизатор со скоростью 8000 об/мин в течение 10 минут. Затем поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты смешивали с несшитой гиалуроновой кислотой в массовом соотношении 1:1, 1:5, 1:10 или 5:1. Пузырьки полностью удаляли в процессе деаэрации с использованием вакуумного насоса (750 мм рт.ст.) до помещения гидрогеля в микроформу. Гидрогель вводили в полости формы в условиях пониженного давления (650 мм рт.ст., 15 минут), сушили в течение 48 часов при комнатной температуре (25°С), в течение шести часов при 50°С или 3 часа при 70°С. Затем форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты и несшитой гиалуроновой кислоты.
Пример 3-2
Поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты Примера 1 гомогенизировали, используя гомогенизатор со скоростью 8000 об/мин в течение 10 минут. Затем поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты смешивали с несшитой гиалуроновой кислотой в массовом соотношении 1:1, 1:5, 1:10 или 5:1. Гидрогель помещали в микроформу при пониженном давлении (250 мм рт.ст., пузырьки удаляли) и пузырьки полностью удаляли в дополнительном процессе деаэрации с использованием вакуумного насоса (750 мм рт.ст., 15 мин). Гидрогель сушили 12 часов при 37°С, 4 часа при 50°С или 2,5 часа при 70°С и равномерно вводили в полости формы с помощью центрифуги при 900 g в течение 20 минут. Затем его дополнительно сушили один час при 50°С или 30 мин при 70°С. Затем форму удаляли для получения микроструктуры поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты и несшитой гиалуроновой кислоты.
Пример 4: Вязкоупругость поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты
Поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты имеют различные вязкоупругие свойства в зависимости от способа сшивания и количества добавленного сшивающего агента. Если гидрогель имеет чрезмерно высокую вязкость (более 2500000 сП) или чрезмерно высокий модуль упругости (более 100 кПа при измерении при 1 Гц), невозможно получить микроструктуру с желаемой формой и твердостью.
Этот вариант осуществления изобретения выполняли для проверки условий получения микроструктуры на основе вязкоупругости гидрогеля поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты в настоящем изобретении. Во время получения микроструктуры на основе вязкоупругости поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты можно регулировать время сушки и условия центрифугирования. Если модуль упругости, измеренный на частоте 1 Гц, превышает 100 Па или средний размер частиц геля составляет более 200 мкм, или является гетерогенным, требуется процесс гомогенизации частиц гидрогеля.
Для проверки вязкоупругости поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного в настоящем изобретении, измеряли комплексные вязкости (|n*|, Па.с), модули упругости (G', Па) и коэффициенты вязкости (G'', Па) продуктов в соответствии с вариантами осуществления изобретения от 1-1 до 1-5.
Измерения проводили с использованием реометра AR 2000ЕХ (Т.А Instruments Ltd., США) с геометрией конус/плита с конусом с углом 2° и диаметром 4 см, в 1% режиме деформации и колебаний в диапазоне от 0,02 до 1 Гц. В таблице 1 показаны комплексные вязкости, измеренные на частоте 0,02 Гц, и модули упругости и коэффициенты вязкости, измеренные на частоте 1 Гц. Отклонение оборудования составляло плюс/минус 10%, и испытание проводили при 25°С.
Как показано в таблице 1, на комплексную вязкость и модуль упругости поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты влияют молекулярная масса ГК и количество сшивающего агента.
Было подтверждено, что когда исходная концентрация гиалуроновой кислоты в реакции составляет 10% (мас./об.), комплексная вязкость и модуль упругости поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты увеличиваются при увеличении количества добавляемого сшивающего агента. Между тем, если исходную концентрацию ГК в реакции повышают, даже если количество добавляемого сшивающего агента невелико, гидрогель обладает относительно высокими комплексной вязкостью и модулем упругости.
Кроме того, после того, как продукты примеров с 1-1 по 1-5 были высушены перед помещением в форму, как описано в примере 2-4, авторы изобретения измерили максимальные уровни поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, которые могут содержаться до тех пор, пока было возможно получение микроструктуры при изменении концентраций. В таблице 1 показаны эти измерения. Было подтверждено, что когда поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты в одиночку превышает максимальное содержание при получении микроструктуры, высокая эластичность (или восстанавливающая сила) затрудняет его введение в форму. Более конкретно, если содержание сухого вещества в поперечно-сшитом гидрогеле гиалуроновой кислоты в примере 1-1-2 составляло 15% и получение проведено, как описано в примере 2-4, микроструктуры при сушке имели разные формы, и количество, вводимое в форму, отличалось для разных структур, что приводило к получению микроструктур с разной длиной (фиг. 4).
Пример 5: Измерение диапазона вязкости гомогенизированного поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты
Для проверки диапазона вязкости поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного в примере 1, продукты примеров с 1-1 по 1-5 гомогенизировали с использованием дробилки (гомогенизатора или плунжерной мельницы), а их вязкость измеряли с использованием вискозиметра (Brookfield DV-I prime).
Гомогенизированные поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты переносили в стаканы, избегая при этом образования пузырьков. Их оставляли без присмотра при комнатной температуре в течение 2-3 часов, пока температура всего образца не становилась однородной. Затем стаканы закрепляли на ровной поверхности, частоту вращения корректировали с использованием шпинделя LV62 или 64, пока крутящий момент не достиг диапазона 10-100%. Через три минуты после начала измерения считывали стабилизированные вязкости и измеряли вязкости гомогенизированных поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновых кислот. В Таблице 2 представлен диапазон вязкости.
Было подтверждено, что, когда поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты в примере 1-1-1 был приготовлен в диапазоне вязкости 250000 сП в соответствии с примером 2-4, поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты нельзя было равномерно ввести в форму, что привело к микроструктурам с пустотами внутри или перекрытыми частями в середине (фиг. 5).
Пример 6: Проверка разрушения in vitro поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты (анализ с гиалуронидазой)
Чтобы проверить ингибирование разрушения in vitro гидрогелей поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты, полученных в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, проводили испытание на разрушение с использованием фермента, гидролизующего гиалуроновую кислоту, на продуктах примеров с 1-1 по 1-7.
Изобретатели модифицировали способ Reissig et al. (модифицированный колориметрический способ анализа N-ацетиламиносахаров, J. Biol., 1955, 217: 959-966) для проведения теста на разрушение in vitro ферментом, растворяющим гиалуроновую кислоту (анализ с гиалуронидазой). Равные массы поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты из примеров с 1-1 по 1-7 переносили в пробирки. Затем добавляли 0,2 М PBS (фосфатно-солевой буфер) с рН 7,4, содержащий 500 ед/мл фермента, гидролизующего гиалуроновую кислоту (гиалуронидаза, Bovine Testes, Sigma-Aldrich, США). Эти смеси подвергали взаимодействию при 37°С в течение 6 часов и в течение 48 часов, соответственно. После прекращения реакции фермента добавляли 0,8 М бората калия (рН 9,1) для превращения N-ацетилглюкозамина (NAG), разлагаемого ферментативной реакцией, в промежуточное соединение, а именно в глюкоксазолин, и затем его нагревали в течение 5 минут при 100°С. Для измерения количества N-ацетилглюкозамина, полученного при разрушении, в пробирку добавляли проявляющий окрашивающий агент п-диметиламинобензальдегид (DMAB) и реакцию проводили в течение 30 минут при 37°С. Затем в поперечно-сшитых продуктах, разрушенных с использованием супернатанта после центрифугирования (3000 об/мин, 10 минут), измеряли количество NAG с использованием УФ при поглощении 585 нм. В таблице 3 показаны относительные эффекты ингибирования биоразрушения на продуктах примеров с 1-1 по 1-7, вызванного ферментом, растворяющим гиалуроновую кислоту, когда скорость разрушения несшитой гиалуроновой кислоты принимали за 100%.
Как показано в таблице 3, гидрогели поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты примеров 1-1-1-7 демонстрируют ингибирующее действие растворяющего фермента гиалуроновой кислоты, присутствующего в организме, и тем самым более продолжительное нахождение в коже по сравнению с несшитой ГК. Таким образом, микроструктуры, изготовленные с использованием этих поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, обеспечивают длительный срок нахождения в организме и улучшенные преимущества ухода за кожей, и обеспечивают безопасную доставку активных компонентов в организм.
Пример 7: Проверка скорости ферментативного разрушения in vitro (период полувыведения) микроструктуры, полученной с использованием поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты
Чтобы проверить различия в скорости ферментативного разрушения in-vitro микроструктур, полученных способом с использованием поперечно-сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, были изготовлены микроструктуры с использованием продуктов примеров с 1-1 по 1-7 и способа примера 2-2. Микроструктуры затем измельчали до определенного размера и проводили анализ с гиалуронидазой. Затем сравнивали время, необходимое для разрушения микроструктур на 50%.
Микроструктуры, измельченные до определенных размеров, переносили в соответствующие пробирки, а затем добавляли 0,2 М PBS (= рН 7,4), содержащего 16 ед/мл фермента, растворяющего гиалуроновую кислоту (гиалуронидаза, Bovine Testes, Sigma-Aldrich, США). Эти смеси подвергали взаимодействию при 37°С в течение 24 часов, 40 часов, 48 часов, 72 часов, 120 часов, 216 часов и 360 часов, соответственно. Реакции фермента останавливали при соответствующем времени реакции, добавляли 0,8 М бората калия (рН 9,1) для превращения N-ацетилглюкозамина (NAG), полученного в результате ферментативной реакции, в промежуточное соединение, а именно в глюкоксазолин, и затем его нагревали в течение 5 минут при 100°С. Для измерения количества N-ацетилглюкозамина, полученного при разрушении, в пробирку добавляли проявляющий окрашивающий агент п-диметиламинобензальдегид (DMAB) и реакцию проводили в течение 30 минут при 37°С. Затем в поперечно-сшитых продуктах, разрушенных с использованием супернатанта после центрифугирования (3000 об/мин, 10 минут), измеряли количество NAG с использованием УФ при поглощении 585 нм. Скорость разрушения несшитой гиалуроновой кислоты принимали за 100% и рассчитывали скорость разрушения в каждый момент как производного, чтобы определить время, необходимое для разрушения 50% материала (период полувыведения). В таблице 4 показана относительная скорость биоразрушения микроструктур, полученных с использованием продуктов примеров с 1-1 по 1-7, вызванного ферментом, растворяющим гиалуроновую кислоту, когда скорость разрушения несшитой гиалуроновой кислоты принимали за 100%.
Пример 8: Испытание степени набухания микроструктуры, полученной с использованием поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты
После повторного добавления воды в высушенные поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты, эти гидрогели имеют высокую степень набухания. Ограничивая диапазон степеней набухания при получении микроструктуры, можно отрегулировать время абсорбции и скорость доставки лекарственного средства в организм.
В частности, использование микроструктур для введения в кожу, изготовленных с использованием материала с высоким поглощением в организме и степенью набухания, может привести к высоким результатам по уходу за кожей.
Сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты, которые полностью высушены в течение более шести часов в сушилке при 70°С в примере 1, и микроструктуры, высушенные с использованием способов примеров 2-1, 2-4 - 2-7 и 3-2, измельчают до определенного размера, погружают в воду, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов, чтобы микроструктуры могли достичь полного равновесия. Набухшие поперечно-сшитые гидрогели и освобождали от воды с поверхности, и помещали в сушилку после их взвешивания. Затем после полного удаления влаги определяли вес высушенных поперечно-сшитых гидрогелей и микроструктур ГК для расчета степеней набухания структур с использованием следующей формулы:
Степень набухания (%) = [(Ws – Wd)/Wd] × 100%,
Ws: Вес набухшей микроструктуры, Wd: Вес высушенной микроструктуры.
Как показано в таблице 5, поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты и микроструктуры в настоящем изобретении набухают в 20-400 раз. После гомогенизации они могут набухать даже в 700 раз. Кроме того, при смешивании несшитой гиалуроновой кислоты в определенном соотношении во время получения микроструктуры, степень набухания можно регулировать.
Пример 9: Тестирование на поддержание степени набухания микроструктуры, полученной с использованием поперечно-сшитого гидрогеля ГК и немодифицированной (несшитой) ГК, в течение длительного периода (7 дней)
После того, как поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты из примера 1 гомогенизировали и смешивали поперечно-сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты и несшитую ГК в массовом соотношении 1:10, готовили микроструктуры с использованием способа примеров 3-1. Затем сравнивали степени, до которых сохранялось набухание от одного до семи дней.
Для проверки степени набухания микроструктуры, полученные с использованием способа Примера выше, разрезали до размеров 10-20 мг/см2. Затем в колбу помещали хлопчатобумажную марлю или нетканую салфетку и добавляли солевой раствор, содержащий PBS или 0,003% метиленовый синий, чтобы полностью промочить марлю или салфетку. Затем образцы микроструктуры разрезали на фрагменты одинакового веса 0,01 г и помещали на влажную марлю или нетканую салфетку. Колбу закрывали крышкой, чтобы сохранить марлю или салфетку от высыхания, и выдерживали в инкубаторе при 37°С. Набухшие микроструктуры взвешивали на первый, второй, третий, шестой и седьмой день для контроля степени набухания.
Степень набухания рассчитывали по формуле, показанной в примере 8, а в таблице 6 приведены результаты.
Как показано в Таблице 6, микроструктура, полученная с использованием несшитой гиалуроновой кислоты, не проявляла набухания в физиологическом растворе, тогда как микроструктура, полученная согласно Примеру 3-1 после смешивания гидрогеля ГК, полученного согласно Примеру 1, с несшитой ГК, показала большое набухание и оставалась набухшей в течение семи дней без каких-либо больших изменений.
Наблюдение за формами микроструктур показало, что микроструктура, полученная с использованием одной несшитой ГК, не проявляла набухания в физиологическом растворе и полностью растворялась, не сохраняя формы, тогда как микроструктура, полученная согласно Примеру 3-1 после смешивания гидрогеля ГК, полученного в соответствии с примером 1, с несшитой ГК, показала большое набухание и оставалась набухшей в течение семи дней без каких-либо больших изменений (фиг. 6).
Пример 10: Тестирование для проверки проникновения микроструктуры (механическая прочность микроструктуры), полученной с использованием поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты
Чтобы проверить какое-либо изменение механической прочности микроигл, изготовленных в соответствии с примерами 2-4 и 2-5 с использованием поперечно-сшитых гидрогелей ГК примеров 1-1-3 и 1-4, микроструктуры, содержащие поперечно-сшитые гидрогели ГК, наносили на кожу свиньи, окрашенную трипановым синим, и проверяли, успешно они образовывали отверстия в коже или нет. Соответственно, микроиглы успешно образовывали отверстия в коже свиньи (фиг. 7а и 7b). Поэтому, поскольку микроструктура, содержащая поперечно-сшитый гидрогель ГК, обеспечивает достаточную механическую прочность для проникновения в кожу, можно сделать вывод, что она может эффективно доставлять активные ингредиенты в кожу.
Сравнительный пример 2: Отсутствие достаточной центробежной силы, применяемой при приготовлении микроструктуры с использованием способа Примера 2-3
Если поперечно-сшитый гидрогель ГК Примера 1-1-4 получают с использованием способа Примера 2-3, когда отсутствует достаточная центробежная сила (разделение на центрифуге в течение 5 минут при массе 500 г), отсутствие достаточной центробежной силы делает невозможным введение поперечно-сшитого гидрогеля ГК полностью в форму, что приводит к образованию микроструктур с тупыми краями и с разными формами (фиг. 8).
Сравнительный пример 3: Отсутствие достаточного введения при низком давлении при приготовлении микроструктуры с использованием способа Примера 3-1
Когда микроструктуры получают с использованием способа примера 3-1 с использованием смеси поперечно-сшитого гидрогеля ГК примера 1-1-5а и несшитой ГК (1:10), если при введении гидрогеля недостаточно поддерживается низкое давление (650 мм рт. ст., введение под низким давлением в течение 3 минут), смесь полностью не вводится, что приводит к образованию микроструктур с тупыми краями и с разными длинами (фиг. 9).
Сравнительный пример 4: Отсутствие достаточной дополнительной сушки при приготовлении микроструктуры с использованием способа Примера 3-2
Когда микроструктуру получают с использованием способа Примера 3-2 с использованием смеси поперечно-сшитого гидрогеля ГК примера 1-1-2 и несшитой ГК (1:10), если нет достаточной дополнительной сушки (дополнительная сушка в течение 5 минут при 50°С), смесь полностью не высыхает, что приводит к образованию микроструктур с изогнутыми краями (фиг. 10).
Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылкой на конкретные признаки, специалистам в данной области техники будет очевидно, что это описание является описанием только предпочтительного варианта осуществления и не ограничивает объем настоящего изобретения. Таким образом, существенный объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.
Claims (35)
1. Микроиглы для доставки лекарств и ухода за кожей, содержащие поперечно-сшитую гиалуроновую кислоту и несшитую гиалуроновую кислоту, где содержание сухого вещества поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты равно или менее 15% (мас./об.).
2. Микроиглы по п. 1, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что имеет степень сшивки 1-50%.
3. Микроиглы по п. 1, отличающиеся тем, что поперечно-сшитый гель гиалуроновой кислоты имеет период полувыведения от 20 до 850 часов в анализе in vitro с использованием гиалуронидазы.
4. Микроиглы по п. 1, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что является гидрогелем гиалуроновой кислоты, который поперечно сшит сшивающим агентом на основе простого эфира.
5. Микроиглы по п. 1, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что является гидрогелем гиалуроновой кислоты, поперечно-сшитым 1,4-бутандиолдиглицидиловым эфиром.
6. Микроиглы по п. 1, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что имеет комплексную вязкость 3-5000 Па∙с при частоте 0,02 Гц.
7. Микроиглы по п. 1, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что имеет модуль упругости 1-1000 Па при частоте 1 Гц.
8. Микроиглы по п. 1, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что имеет коэффициент вязкости 0,5-500 Па при частоте 1 Гц.
9. Микроиглы по п. 1, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что имеет вязкость 100-1000000 cП.
10. Микроиглы по п. 1, где микроиглы характеризуются тем, что имеют степень набухания 2000-80000%.
11. Микроиглы по п. 1, где соотношение несшитой гиалуроновой кислоты к поперечно-сшитой гиалуроновой кислоте характеризуется тем, что составляет 5~2000 к 100 (по массе).
12. Микроиглы по п. 1, отличающиеся тем, что содержат добавленные активные компоненты.
13. Способ получения микроигл по п. 1, включающий следующие стадии:
(а) помещение смеси поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты и несшитой гиалуроновой кислоты в микроформу;
(b) введение смеси в полости микроформы и
(с) отделение микроформы от смеси с получением микроигл, где содержание сухого вещества поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты равно или менее 15% (мас./об.).
14. Способ по п. 13, где поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты характеризуется тем, что имеет степень сшивки 1-50%.
15. Способ по п. 13, где введение характеризуется тем, что его осуществляют путем приложения к смеси внешней силы.
16. Способ по п. 15, где внешняя сила характеризуется тем, что является центробежной силой, прилагаемой к смеси.
17. Способ по п. 13, где введение характеризуется тем, что его осуществляют при давлении ниже атмосферного давления.
18. Способ по п. 17, где давление ниже атмосферного давления характеризуется тем, что составляет 100-750 мм рт. ст.
19. Способ по п. 13, отличающийся тем, что включает стадию сушки смеси после стадии (a).
20. Способ по п. 13, отличающийся тем, что включает стадию сушки смеси после стадии (b).
21. Способ по п. 13, отличающийся тем, что включает стадию сушки смеси перед стадией (a).
22. Способ по п. 19 или 21, где сушка характеризуется тем, что ее осуществляют в течение от 10 минут до 60 часов при температуре от 15 до 90°С.
23. Способ по п. 19, где сушка характеризуется тем, что ее осуществляют при давлении ниже атмосферного давления.
24. Способ по п. 13, отличающийся тем, что включает стадию гомогенизации смеси перед стадией (a).
25. Способ по п. 13, отличающийся тем, что включает в себя перед стадией (a) добавленные стадии получения поперечно-сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, включающие стадию (i), в которой перед стадией (а) к гиалуроновой кислоте добавляют основание, и стадию (ii) добавления сшивающего агента к продукту стадии (i) для осуществления реакции сшивания.
26. Способ по п. 25, где гиалуроновая кислота характеризуется тем, что имеет среднюю молекулярную массу 100-5000 кДа.
27. Способ по п. 25, где продукт стадии (i) характеризуется тем, что имеет концентрацию 5-50% (мас./об.).
28. Способ по п. 25, где сшивающий агент характеризуется тем, что является сшивающим агентом на основе простого эфира.
29. Способ по п. 25, где сшивающий агент характеризуется тем, что является 1,4-бутандиолдиглицидиловым эфиром.
30. Способ по п. 25, где сшивающий агент характеризуется тем, что его добавляют в концентрации 0,5-50 мол.% относительно повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты.
31. Способ по п. 25, где реакция сшивания характеризуется тем, что ее осуществляют в течение 10-36 часов при 20-50°С.
32. Способ по п. 13, где соотношение несшитой гиалуроновой кислоты к поперечно-сшитой гиалуроновой кислоте характеризуется тем, что составляет 5~2000 к 100 (по массе).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2015-0022300 | 2015-02-13 | ||
| KR20150022300 | 2015-02-13 | ||
| PCT/KR2016/001463 WO2016129967A1 (ko) | 2015-02-13 | 2016-02-15 | 가교된 히알루론산 하이드로젤을 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017130552A3 RU2017130552A3 (ru) | 2019-03-14 |
| RU2017130552A RU2017130552A (ru) | 2019-03-14 |
| RU2692261C2 true RU2692261C2 (ru) | 2019-06-24 |
Family
ID=56615304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017130552A RU2692261C2 (ru) | 2015-02-13 | 2016-02-15 | Микроструктура, включающая поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, и способ ее получения |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10493160B2 (ru) |
| EP (1) | EP3257549B1 (ru) |
| JP (1) | JP6754378B2 (ru) |
| KR (4) | KR101831948B1 (ru) |
| CN (1) | CN107207784B (ru) |
| BR (1) | BR112017016655B1 (ru) |
| CA (1) | CA2975076C (ru) |
| CO (1) | CO2017008082A2 (ru) |
| ES (1) | ES2902978T3 (ru) |
| MX (1) | MX2017010383A (ru) |
| MY (1) | MY187057A (ru) |
| PH (1) | PH12017550075B1 (ru) |
| RU (1) | RU2692261C2 (ru) |
| SA (1) | SA517382113B1 (ru) |
| UA (1) | UA120637C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016129967A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201706070B (ru) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105498082B (zh) * | 2015-12-24 | 2017-10-27 | 广州新济药业科技有限公司 | 微针芯片及其制备方法 |
| BR112018075703A2 (pt) * | 2016-06-16 | 2019-04-02 | Endoderma Co., Ltd. | microestrutura do ácido hialurônico tendo exce-lentes características de solubilidade |
| KR20180055938A (ko) * | 2016-11-09 | 2018-05-28 | 김주홍 | 주름 제거용 패치 |
| KR101718483B1 (ko) * | 2016-12-21 | 2017-04-05 | 주식회사 동방메디컬 | 니들 패치의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 니들 패치 |
| CN106905545A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-30 | 罗穗 | 交联透明质酸凝胶、微针贴膜及微针贴膜的制作方法 |
| KR101866678B1 (ko) * | 2017-01-11 | 2018-06-12 | 서울대학교산학협력단 | 저온 가교 공정을 통한 점탄성과 체내지속성이 증진된 하이드로젤의 제조방법 |
| CN107349175A (zh) * | 2017-06-06 | 2017-11-17 | 浙江理工大学 | 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法 |
| CN107522881B (zh) * | 2017-08-16 | 2020-05-05 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法 |
| US11596592B2 (en) | 2017-09-19 | 2023-03-07 | Lg Household & Health Care Ltd. | Hyaluronic acid filler using microneedle patch |
| KR102369261B1 (ko) * | 2017-11-29 | 2022-03-03 | 주식회사 파마리서치 | 이중 가교를 통한 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔 및 이의 제조방법 |
| KR102071029B1 (ko) * | 2018-02-27 | 2020-01-30 | 서울대학교 산학협력단 | 생체안정성과 기계적 물성이 향상된 생분해성 고분자 하이드로겔 복합체 및 이의 제조방법 |
| CN108392729A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-08-14 | 威海迈尼生物科技有限公司 | 一种接枝药物的交联透明质酸微针 |
| CN108543215A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-09-18 | 威海迈尼生物科技有限公司 | 一种溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法 |
| WO2019221559A1 (ko) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 포항공과대학교 산학협력단 | 하이드로겔 제형 기반의 마이크로니들 접착 패치 |
| CN108379095A (zh) * | 2018-05-24 | 2018-08-10 | 优微（珠海）生物科技有限公司 | 一种可溶性微针贴片及其制备方法 |
| KR102060138B1 (ko) * | 2018-05-30 | 2019-12-27 | 연세대학교 산학협력단 | 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법 |
| KR102345734B1 (ko) * | 2019-06-21 | 2021-12-31 | 주식회사 라파스 | 최소 침습적 바이오 센싱을 위한 생체적합성이고 전기전도성인 고분자 마이크로니들 바이오 센서 |
| KR20210012957A (ko) * | 2019-07-24 | 2021-02-03 | 경북대학교 산학협력단 | 히알루론산 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 생체적합성 하이드로겔 |
| GB2586475A (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-24 | Innoture Ip Ltd | Methods |
| KR102070878B1 (ko) * | 2019-11-29 | 2020-01-29 | 장진희 | 가교제 없이 전자선을 이용하여 히알루론산을 가교시키는 필러 시술용 머크겔의 제조 방법 |
| KR102253404B1 (ko) * | 2019-12-26 | 2021-05-18 | 연세대학교 산학협력단 | 입자 계수기 |
| TR201922907A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | Vsy Biyoteknoloji Ve Ilac Sanayi Anonim Sirketi | Osteoartri̇t tedavi̇si̇ i̇çi̇n yeni̇ bi̇r vi̇skoelasti̇k formülasyonu ve bunun üreti̇m yöntemi̇ |
| KR102330758B1 (ko) * | 2020-01-13 | 2021-11-25 | (주)오상헬스케어 | 연속 혈당 측정 장치 |
| KR102173790B1 (ko) * | 2020-02-26 | 2020-11-03 | (주) 제이피케어즈 | 가교 히알루론산을 이용한 약물 전달 조성물 및 이의 제조방법 |
| US20230364401A1 (en) * | 2021-05-12 | 2023-11-16 | Feroka Inc. | Microneedle patch, method of manufacturing microneedle patch, and apparatus for manufacturing microneedle patch |
| KR20230010586A (ko) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | 한미약품 주식회사 | 마이크로니들용 조성물, 마이크로니들 어레이 및 이를 포함하는 경피 패치 |
| KR20230024668A (ko) * | 2021-08-12 | 2023-02-21 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들 패치 |
| CN115558170A (zh) * | 2021-10-15 | 2023-01-03 | 北京华熙海御科技有限公司 | 水凝胶固体以及使用水凝胶固体评估纸巾水活度的方法 |
| WO2023075350A1 (ko) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | 바이오플러스 주식회사 | 가교 히알루론산을 포함하는 가슴 보형물 및 이의 제조방법 |
| CN114886834B (zh) * | 2022-02-08 | 2023-10-20 | 王梅枝 | 美白精华液及其制备方法 |
| TWI794035B (zh) | 2022-03-07 | 2023-02-21 | 怡定興科技股份有限公司 | 抗皺組成物、抗皺微針貼片及其製法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| RU94015249A (ru) * | 1994-04-28 | 1996-04-20 | Л.И. Стекольников | Косметическое средство, предотвращающее старение кожи |
| WO2005112888A2 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Mentor Corporation | Methods for making injectable polymer hydrogels |
| US20060166928A1 (en) * | 2002-07-26 | 2006-07-27 | Moon Tae S | Hyaluronic acid derivative gel and method for preparing the same |
| WO2010040271A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Tuo Jin | Phase-transition polymeric microneedles |
| US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101250846B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2013-04-05 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 가교물의 제조방법 |
| KR100818659B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-04-01 | 한국과학기술원 | 거대분자 약물을 함유한 히알루론산 나노젤 및 그 제조방법 |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| JP5267910B2 (ja) * | 2008-02-28 | 2013-08-21 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ |
| KR101180286B1 (ko) | 2009-06-10 | 2012-09-14 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 히알루론산 에폭사이드 유도체 하이드로겔을 포함하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 |
| WO2012008722A2 (ko) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | 신풍제약 주식회사 | 조직 증강용 충전 조성물 |
| JP5824455B2 (ja) * | 2010-08-23 | 2015-11-25 | デンカ株式会社 | 架橋ヒアルロン酸組成物及び自己架橋ヒアルロン酸粒子 |
| EP3243533B1 (en) | 2011-10-11 | 2020-06-17 | Allergan Holdings France S.A.S. | Threads of cross-linked hyaluronic acid and methods of use thereof |
| KR101306748B1 (ko) | 2012-03-29 | 2013-09-10 | 주식회사 바이오알파 | 성장인자 전달속도 조절이 가능한 히알루론산-인산칼슘 복합체 및 그 제조방법 |
| KR101421933B1 (ko) | 2012-06-19 | 2014-07-28 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 생분해성 하이브리드 하이드로젤 및 그 제조방법 |
| WO2014041531A1 (en) * | 2012-09-13 | 2014-03-20 | Amir Avraham | Delivery devices and methods for skin augmentation |
| US10077321B2 (en) | 2013-06-28 | 2018-09-18 | Galderma S.A. | Method for manufacturing a shaped crosslinked hyaluronic acid product |
-
2016
- 2016-02-15 WO PCT/KR2016/001463 patent/WO2016129967A1/ko active Application Filing
- 2016-02-15 US US15/550,743 patent/US10493160B2/en active Active
- 2016-02-15 MY MYPI2017702936A patent/MY187057A/en unknown
- 2016-02-15 MX MX2017010383A patent/MX2017010383A/es unknown
- 2016-02-15 CA CA2975076A patent/CA2975076C/en active Active
- 2016-02-15 JP JP2017561220A patent/JP6754378B2/ja active Active
- 2016-02-15 RU RU2017130552A patent/RU2692261C2/ru active
- 2016-02-15 EP EP16749507.6A patent/EP3257549B1/en active Active
- 2016-02-15 UA UAA201709065A patent/UA120637C2/uk unknown
- 2016-02-15 KR KR1020160016905A patent/KR101831948B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-15 BR BR112017016655-0A patent/BR112017016655B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-15 ES ES16749507T patent/ES2902978T3/es active Active
- 2016-02-15 CN CN201680009907.1A patent/CN107207784B/zh active Active
-
2017
- 2017-08-07 PH PH12017550075A patent/PH12017550075B1/en unknown
- 2017-08-10 CO CONC2017/0008082A patent/CO2017008082A2/es unknown
- 2017-08-12 SA SA517382113A patent/SA517382113B1/ar unknown
- 2017-09-06 ZA ZA2017/06070A patent/ZA201706070B/en unknown
- 2017-10-16 KR KR1020170134101A patent/KR101838715B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-16 KR KR1020170134100A patent/KR101831949B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-27 KR KR1020180023680A patent/KR20180023934A/ko active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| RU94015249A (ru) * | 1994-04-28 | 1996-04-20 | Л.И. Стекольников | Косметическое средство, предотвращающее старение кожи |
| US20060166928A1 (en) * | 2002-07-26 | 2006-07-27 | Moon Tae S | Hyaluronic acid derivative gel and method for preparing the same |
| WO2005112888A2 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Mentor Corporation | Methods for making injectable polymer hydrogels |
| US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| WO2010040271A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Tuo Jin | Phase-transition polymeric microneedles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH12017550075A1 (en) | 2018-02-05 |
| US10493160B2 (en) | 2019-12-03 |
| CO2017008082A2 (es) | 2017-11-10 |
| EP3257549B1 (en) | 2021-12-22 |
| JP6754378B2 (ja) | 2020-09-09 |
| KR20180023934A (ko) | 2018-03-07 |
| BR112017016655A2 (pt) | 2018-04-10 |
| KR101831948B1 (ko) | 2018-02-23 |
| KR101838715B1 (ko) | 2018-03-14 |
| MX2017010383A (es) | 2018-11-12 |
| KR101831949B1 (ko) | 2018-02-23 |
| UA120637C2 (uk) | 2020-01-10 |
| EP3257549A1 (en) | 2017-12-20 |
| US20180021437A1 (en) | 2018-01-25 |
| KR20160100265A (ko) | 2016-08-23 |
| RU2017130552A3 (ru) | 2019-03-14 |
| CA2975076A1 (en) | 2016-08-18 |
| CN107207784A (zh) | 2017-09-26 |
| MY187057A (en) | 2021-08-28 |
| CA2975076C (en) | 2021-07-20 |
| BR112017016655B1 (pt) | 2022-05-03 |
| WO2016129967A1 (ko) | 2016-08-18 |
| KR20170118669A (ko) | 2017-10-25 |
| ES2902978T3 (es) | 2022-03-30 |
| ZA201706070B (en) | 2019-01-30 |
| SA517382113B1 (ar) | 2021-08-04 |
| KR20170118668A (ko) | 2017-10-25 |
| CN107207784B (zh) | 2022-08-23 |
| RU2017130552A (ru) | 2019-03-14 |
| JP2018510041A (ja) | 2018-04-12 |
| EP3257549A4 (en) | 2018-09-26 |
| PH12017550075B1 (en) | 2018-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2692261C2 (ru) | Микроструктура, включающая поперечно-сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты, и способ ее получения | |
| Rezaei et al. | Chitosan films and scaffolds for regenerative medicine applications: A review | |
| JP6995915B2 (ja) | マイクロ構造体含有シート | |
| TWI675666B (zh) | 溶解特性優秀的透明質酸微結構體 | |
| KR102661481B1 (ko) | 마이크로니들 장치 | |
| JP2009528437A (ja) | 生分解性発泡体 | |
| WO2019178990A1 (zh) | 一种可快速溶胀的自粘附微针贴片及其制备方法 | |
| CN114146046A (zh) | 具有多层结构的涂层微针、其制备方法及包含该涂层微针的微针贴片 | |
| KR20200007017A (ko) | 치과용 국소 마취 마이크로니들 어레이 | |
| CN114834066B (zh) | 复合多层微针的制备方法 | |
| Bal-Öztürk et al. | The effect of thiol functional groups on bovine serum albumin/chitosan buccal mucoadhesive patches | |
| TWI645870B (zh) | 經皮吸收用微結構體及其製造方法 | |
| Al-Lami | Preparation and release study of biodegradable L-lactide IPN’s insulin delivery | |
| CN116531352B (zh) | 促进伤口愈合的纳米纤维膜 | |
| KR102187439B1 (ko) | 마이크로니들 패취를 이용한 최소 침습적 피부 생체 검사 방법 | |
| Kumar et al. | Microneedle for wound healing and dermal application | |
| CN112996551A (zh) | 辐照琼脂糖、其组合物及相关方法 |