KR20240045574A - 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스; 다당류 분해효소; 및 유효 물질;을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피부에 접촉하여 체온에 의한 상전이를 통해 유효물질의 피부 투과율을 높일 수 있는 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품에 관한 것이다.
인체에 적용되는 의약들의 효과적인 약물 전달을 위한 방법으로서, 피하 주사 바늘을 통해 의약을 액상 형태로 주입하는 방식이 널리 적용되고 있다. 그러나, 수 mm 내외의 직경을 갖는 피하 주사 바늘은 피부에 존재하는 다수의 통점을 자극하여 환자에게 통증을 줄 수 있으며, 이의 사용을 위해서는 고도의 숙련을 요구하는 문제점이 있다.
최근에는, 피하 주사 바늘이 갖는 상기 단점들을 극복하기 위해 직경과 높이가 수십 또는 수백 마이크로미터에 불과한 마이크로 니들 장치를 이용한 약물의 경피 전달 방법이 활발하게 연구되고 있다. 마이크로 니들 장치는 경피 약물 전달의 주요 장벽층인 피부 각질층(stratum corneum layer)을 마이크로 니들을 이용하여 천공하여 수많은 마이크로 채널들을 한꺼번에 형성한다. 상기 마이크로 채널들을 통하여, 충분한 양의 약물이 피부의 표피층(epidermis layer) 또는 진피층(dermis layer)에 도달될 수 있으며, 이후, 혈관과 임파선을 통해 흡수되어 인체의 순환 시스템 내로 인입된다.
또 다른 응용으로서, 상기 마이크로 니들은 미용 목적으로 사용되기도 한다. 예를 들면, 피부 또는 마이크로 니들 상에 상기 생리 활성 물질을 도포한 후, 상기 마이크로 니들에 의해 피부에 마이크로 채널들을 형성하여 활성 물질을 피부 내로 전달하는 방식이 있다. 다른 예로서, 상기 마이크로 니들에 미용을 위한 생리 활성 물질을 함유시켜, 상기 마이크로 니들이 피부 내 자입되는 것과 동시에 상기 생리 활성 물질이 인체의 피부 또는 순환 시스템 내로 공급되는 방식이 있을 수 있다.
전술한 유효 물질의 경피 전달 방식은 사용자 편의성 측면에서 유용하지만, 이의 적용을 위해서는, 종래의 복잡한 구조의 마이크로 니들 장치를 단순화한 패치 타입을 응용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 마이크로 니들 패치는 유효 물질을 포함하는 액상 또는 고상의 생체 적합성 재료를 매트릭스로 함유하며, 이러한 매트릭스에 분산된 유효 물질을 효율적으로 경피로 전달하기 위한 다양한 연구가 진행되고 있다.
마이크로 니들 외에 약물의 피부 투과율을 늘이기 위해, 다양한 방법이 시도되고 있고 그 각각은 물리적 투과성 증강 또는 화학적 투과성 증강 중 하나의 사용을 포함한다. 피부 투과성의 물리적 증강 방식으로는 예를 들어 이온 도입을 통한 전기 영동 기법, 초음파 기법 등을 들 수 있다. 또한 레이저나 무선 주파수의 전류 또는 스파크 발생에 의해 각질 박리 및 마이크로 채널을 형성시키고, 이 곳을 통해 약물 분자를 상피 또는 진피까지 확산시키기도 한다. 화학적 증강 방식은 일반적으로 각질층의 투과성을 증가시키기 위해 약물과 함께 투여되는 화합물에 의해 이루어지며, 그것에 따라 피부를 통한 약물의 증강된 투과성을 제공한다.
그러나, 고분자량 약물의 경우 증강된 투과성을 제공하기에는 제한적이기 때문에 유효 물질의 경피 전달 효율을 높일 수 있는 조성물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 피부에 접촉하여 체온에 의한 상전이를 통해 유효물질의 피부 투과 효율을 높일 수 있는 온도 감응성 고분자 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 온도 감응성 고분자 조성물을 이용한 고분자 겔 복합체를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 고분자 겔 복합체를 함유하는 의료용품 및 미용용품을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 명세서에서는, 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스, 다당류 분해효소, 및 유효 물질을 포함하는 온도 감응성 고분자 조성물을 제공한다.
본 명세서에서는 또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물의 겔화물을 포함하는 고분자 겔 복합체가 제공된다.
본 명세서에서는 또한, 상기 고분자 겔 복합체를 포함하는 의료용품 및 미용용품이 제공된다.
이하 발명의 구체적인 구현예에 따른 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품에 대하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 명세서에서 명시적인 언급이 없는 한, 전문용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 '포함'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분 및/또는 군의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
그리고, 본 명세서에서 '제 1' 및 '제 2'와 같이 서수를 포함하는 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로 사용되며, 상기 서수에 의해 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위 내에서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로도 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소는 제 1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 명세서에서 (공)중합체는 중합체 또는 공중합체를 모두 포함하는 의미이며, 상기 중합체는 단일 반복단위로 이루어진 단독중합체를 의미하고, 공중합체는 2종 이상의 반복단위를 함유한 복합중합체를 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
1. 온도 감응성 고분자 조성물
발명의 일 구현예에 따르면, 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스, 다당류 분해효소, 및 유효 물질을 포함하는 온도 감응성 고분자 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명자들은 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물과 같이, 다당류 분해효소를 첨가제로서 조성물 내에 함유함에 따라, 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 졸 형태로 상전이된 매트릭스로부터 유효 물질이 피부로 충분히 전달될 수 있다는 점을 실험을 통해 확인하고 발명을 완성하였다.
특히, 상기 다당류 분해효소의 일종인 히알루로니다아제는 천공된 피부 내부 조직을 느슨하게 만들어 단백질 약물과 같은 유효 물질의 피부 투과율을 현저히 높일 수 있는 장점이 있다.
상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물은 매트릭스로 생체 적합성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 온도 감응성 고분자 조성물이 상기 생체 적합성 고분자를 포함함에 따라 온도 변화에 따라 상태변화가 일어나는 온도 감응성을 가질 수 있다.
상기 매트릭스는 온도 감응성 고분자 조성물의 기재(substrate), 모체 혹은 바인더(binder)로서 작용하며, 후술하는 바와 같이, 상기 매트릭스 내부 혹은 외부에 유효 물질이 분산될 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자는, 젤라틴, 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose: CMC), 알긴산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란(pullulan), 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린, 폴리(N-이소프로필아미드)(PNIPAam), 폴록사머 (poloxamer), 및 폴리 아크릴산 공중합체, 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자는 졸겔 상전이 온도가 0 ℃ 이상 40 ℃미만일 수 있다. 이에 따라 온도 변화에 따라 상태변화가 일어나는 온도 감응성을 가질 수 있다.
상기 졸겔 상전이 온도는 상기 생체 적합성 고분자가 졸(Sol)-겔(gel) 전이가 진행되는 온도를 의미하며, 0 ℃이상 40 ℃미만, 또는 5℃이상 40 ℃미만, 또는 10 ℃이상 40 ℃미만일 수 있다.
따라서, 상기 생체 적합성 고분자는 졸 형태, 겔 형태, 또는 졸-겔 혼합 형태 중 하나이거나 이들의 혼합상일 수 있으며, 구체적으로 상기 졸겔 상전이 온도 미만의 온도에서 겔 상태이고, 상기 졸겔 상전이 온도 초과의 온도에서 졸 상태일 수 있다.
이에, 상기 졸겔 상전이 온도 미만인 상온 조건에서 상기 생체 적합성 고분자는 겔 상태로 존재하다가, 상기 졸겔 상전이 온도 초과인 체온 조건에서 상기 생체 적합성 고분자는 졸 상태로 상전이될 수 있다.
이 때문에, 상온 조건에서는 겔 상태인 매트릭스 내부에 유효 물질이 갇혀있다가, 체온 조건에 노출되면 매트릭스가 졸 상태로 상전이되면서 내부의 유효 물질이 외부로 방출되는 온도 감응성을 나타낼 수 있다.
상기 매트릭스는 매트릭스 전체 중량에 대하여, 0.5 중량% 이상 20 중량% 이하의 생체 적합성 고분자 및 잔량의 물을 함유할 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물은 다당류 분해효소를 포함할 수 있다. 상기 다당류 분해효소는 상기 매트릭스에 내부 또는 외부에 분산된 상태로 존재할 수 있다. 즉, 상기 다당류 분해효소는 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스에 분산된, 다당류 분해효소일 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 다당류 분해효소를 조성물 내에 함유함에 따라, 상기 다당류 분해효소가 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 졸 형태로 상전이된 매트릭스로부터 유효 물질이 피부로 충분히 전달될 수 있다
상기 다당류 분해효소는 분자 내에 2이상의 당(sugar) 구조를 함유한 고분자인 다당류 고분자를 분해시킬 수 있는 효소로서, 상기 다당류 고분자의 예가 크게 한정되는 것은 아니나, 펙틴(pectin), 알긴산(alginic acid), 히알루론산(hyaluronan acid), 카라기난(carrageenan), 및 헤파린(heparin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
즉, 상기 다당류 분해효소의 구체적인 예는 펙틴 분해효소, 알긴산 분해효소, 카라기난 분해효소, 헤파린 분해효소, 및 히알루론산 분해효소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 보다 구체적인 일례를 들어 설명하면, 상기 다당류 분해효소는 히알루론산 분해효소인 히알루로니다아제를 포함할 수 있다.
상기 다당류 분해효소는 상기 매트릭스 100 중량부를 기준으로 0.01 중량부 내지 20 중량부, 또는 0.01 중량부 내지 15 중량부, 또는 0.01 중량부 내지 10 중량부, 또는 0.1 중량부 내지 20 중량부, 또는 0.1 중량부 내지 15 중량부, 또는 0.1 중량부 내지 10 중량부, 또는 1 중량부 내지 20 중량부, 또는 1 중량부 내지 15 중량부, 또는 1 중량부 내지 10 중량부, 또는 5 중량부 내지 20 중량부, 또는 5 중량부 내지 15 중량부, 또는 5 중량부 내지 10 중량부, 또는 7.5 중량부 내지 10 중량부, 또는 5 중량부 내지 7.5 중량부로 포함될 수 있다. 상기 다당류 분해효소가 매트릭스 100 중량부를 기준으로 0.01 중량부 미만으로 지나치게 적게 함유될 경우, 상기 다당류 분해효소에 의한 유효물질의 피부 투과율 향상 효과가 충분히 구현되기 어렵다. 또한, 상기 다당류 분해효소가 매트릭스 100 중량부를 기준으로 20 중량부 초과로 지나치게 과량 함유될 경우, 적용 부위 피부의 탄력성을 저하시키는 등 영구적인 손상을 입힐 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물은 유효 물질을 포함할 수 있다. 상기 유효 물질은 상기 조성물의 적용 대상에 대하여 효능을 갖는 물질을 의미하며, 약학적 유효 물질, 미용적 유효 물질 등을 포함할 수 있다.
상기 유효 물질은 상기 매트릭스에 내부 또는 외부에 분산된 상태로 존재할 수 있다. 이처럼 상기 유효 물질이 매트릭스 내 고분자와 상호작용을 이루기보다는 매트릭스 상에 자유롭게 분산되도록 유도함으로써 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 유효 물질이 피부로 충분히 전달될 수 있다.
즉, 상기 유효 물질은 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스에 분산된, 약학적 유효 물질 또는 미용적 유효 물질일 수 있다. 상기 유효 물질의 예는 크게 한정되지 않으며, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물의 적용 용도에 따라, 해당 용도에 적합한 유효 물질을 제한없이 적용할 수 있다.
예를 들어, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물이 의료 용품 용도에 적용되는 경우, 상기 유효 물질은 약리 작용이 가능한 다양한 약학적 유효 물질이 사용될 수 있다. 상기 약학적 유효 물질의 구체적인 예는 한정되지 않고, 암페타미닐(ampetaminil), 아레콜린(arecolin), 아트로핀(atrophine), 부프라노롤(bupranolol), 부프레노핀(buprenorphine), 캡사이신(capsaicin), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 코카인(cocaine), 데시프라민(desipramine), 디클로닌(dyclonine), 에피네프린(epinephrine), 에토숙시미드(ethosuximide), 플록세틴(floxetine), 히드로모핀(hydromorphine), 이미프라민(imipramine), 리도카인(lidocaine), 메타암페타민(methamphetamine), 멜프로익산(melproic acid), 메틸페니데이트(methylpenidate), 모핀(morphine), 옥시부티닌(oxibutynin), 나도롤(nadolol), 니코틴(nicotine), 니트로글리세린(nitroglycerin), 핀도롤(pindolol), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노롤(propanolol), 리바스티그민(rivastigmine), 스코폴라민(scopolamine), 셀레길린(selegiline), 툴로부테롤(tulobuterol), 발프로익산(valproic acid), 도네페질 등으로 이어지는 군으로부터 선택되는 약물 및 EPO(Erythropoietin), 인간성장호르몬(hGH), 엑세나타이드(Exenatide), GLP-1(Glucagon-like peptide-1), 인슐린, CSF(Granulocyte colony-stimulating factor), 에스트로겐, 프로게스테론, 파라싸이로이드 호르몬 (PTH) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드 또는 단백질 계열의 약물 등이 있으며, 약리 효과가 입증된 모든 약리 물질이 제한 없이 적용 가능하다.
보다 구체적인 일례를 들어 설명하면, 상기 유효 물질은 단백질 약물일 수 있다. 또한, 상기 단백질 약물은 인간성장호르몬일 수 있다.
다른 예로, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물이 미용 용품 용도에 적용되는 경우, 상기 유효 물질은 미용 작용이 가능한 다양한 미용적 유효 물질이 사용될 수 있다. 상기 미용적 유효 물질의 구체적인 예는 한정되지 않고, 천연 추출물, 단백질, 비타민, 효소, 항산화제 등이 있으며, 미용 효과가 입증된 모든 물질이 제한 없이 적용 가능하다.
상기 유효물질의 첨가량 또한 크게 한정되지 않으며, 적용 용도와 대상에 따라 함량을 제한없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 유효물질은 상기 매트릭스 100 중량부 대비 0.0001 중량부 내지 20 중량부로, 매트릭스 내 고형분 대비 소량, 과량 제한없이 포함될 수 있다.
한편, 상기 유효 물질 1mg/mL에 대하여, 상기 다당류 분해효소의 농도 비율이 1.5 mg/mL 내지 5 mg/mL, 또는 1.5 mg/mL 내지 4.5 mg/mL, 또는 1.5 mg/mL 내지 4 mg/mL, 또는 1.8 mg/mL 내지 5 mg/mL, 또는 1.8 mg/mL 내지 4.5 mg/mL, 또는 1.8 mg/mL 내지 4 mg/mL, 또는 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL, 또는 1.8 mg/mL 내지 3 mg/mL, 또는 1.5 mg/mL 내지 2 mg/mL, 또는 1.8 mg/mL 내지 2 mg/mL, 또는 3 mg/mL 내지 5 mg/mL, 또는 3 mg/mL 내지 4.5 mg/mL, 또는 3 mg/mL 내지 4 mg/mL, 또는 3.5 mg/mL 내지 5 mg/mL, 또는 3.5 mg/mL 내지 4.5 mg/mL, 또는 3.5 mg/mL 내지 4 mg/mL일 수 있다. 상기 유효 물질 1mg/mL에 대하여, 상기 다당류 분해효소의 농도 비율이 1.5 mg/mL 미만으로 지나치게 적게 함유될 경우, 상기 다당류 분해효소에 의한 유효물질의 피부 투과율 향상 효과가 충분히 구현되기 어렵다. 또한, 상기 유효 물질 1mg/mL에 대하여, 상기 다당류 분해효소의 농도 비율이 5 mg/mL 초과로 지나치게 과량 함유될 경우, 적용 부위 피부의 탄력성을 저하시키는 등 영구적인 손상을 입힐 수 있다.
또한, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 증점제, 향료, 착색제, 산화방지제, 자외선차단제 등의 기타 첨가제도 더 첨가될 수 있다.
상기 온도 감응성 고분자 조성물은 경피패치용 조성물일 수 있다. 즉, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 경피패치용도로 사용될 수 있다. 상기 경피패치는 약물을 함유한 필름 형태의 패치를 피부에 부착한 후, 약물이 피부를 통하여 직접 혈중으로 흡수되도록 하는 약물 전달제이다.
한편, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 18시간 동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도가 300 ng/mL 이상, 또는 400 ng/mL 이상, 또는 1000 ng/mL 이하, 또는 600 ng/mL 이하, 또는 300 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 300 ng/mL 내지 600 ng/mL, 또는 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 400 ng/mL 내지 600 ng/mL, 또는 400 ng/mL 내지 500 ng/mL, 또는 500 ng/mL 내지 600 ng/mL 일 수 있다.
상기 방출된 유효 물질의 농도를 측정하는 구체적인 방법의 예가 크게 한정되는 것은 아니며, 종래 공지된 다양한 방법을 제한없이 사용가능하다. 다만, 일례를 들면, 상기 온도 감응성 고분자 조성물을 Franz diffusion cell(donor chamber 내 조성물의 부피는 0.2 mL이며, receptor chamber의 부피는 8 mL)을 이용한 경피흡수시스템을 통해 경피온도인 32 ℃에서 방치하면서, 최초 방치 시작 시점(0시간)으로부터 하기 표1의 방치시간까지 receptor chamber로 방출된 단백질 약물(인간성장호르몬(hGH))의 농도를 측정하는 방법으로, 투과막으로는 천공된 동물 피부를 사용하고, receptor chamber로 방출된 단백질 약물의 농도는 ELISA를 통해 측정할 수 있다.
상기 온도 감응성 고분자 조성물은 Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 18시간 동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도가 300 ng/mL 미만으로 감소하게 되면, 유효 물질의 방출량이 감소하여 생체이용률 감소에 따라 경피패치로서의 적용에 불리할 수 있다.
또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 6시간 동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도가 200 ng/mL 이상, 또는 300 ng/mL 이상, 또는 500 ng/mL 이하, 또는 450 ng/mL 이하, 또는 200 ng/mL 내지 500 ng/mL, 또는 300 ng/mL 내지 500 ng/mL, 또는 200 ng/mL 내지 450 ng/mL, 또는 300 ng/mL 내지 450 ng/mL, 또는 300 ng/mL 내지 350 ng/mL, 또는 350 ng/mL 내지 450 ng/mL 일 수 있다.
또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 4시간 동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도가 120 ng/mL 이상, 또는 150 ng/mL 이상, 또는 300 ng/mL 이하, 또는 250 ng/mL 이하, 또는 120 ng/mL 내지 300 ng/mL, 또는 120 ng/mL 내지 250 ng/mL, 또는 150 ng/mL 내지 300 ng/mL, 또는 150 ng/mL 내지 250 ng/mL, 또는 150 ng/mL 내지 200 ng/mL, 또는 200 ng/mL 내지 250 ng/mL 일 수 있다.
또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 2시간 동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도가 65 ng/mL 이상, 또는 80 ng/mL 이하, 또는 65 ng/mL 내지 80 ng/mL, 또는 65 ng/mL 내지 70 ng/mL, 또는 70 ng/mL 내지 80 ng/mL일 수 있다.
한편, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 하기 수학식에 의한 유효 물질 경피투과속도가 18시간의 방치시간에서 20 ng/(mL·hr) 이상, 또는 30 ng/(mL·hr) 이하, 또는 20 ng/(mL·hr) 내지 30 ng/(mL·hr), 또는 20 ng/(mL·hr) 내지 25 ng/(mL·hr), 또는 25 ng/(mL·hr) 내지 30 ng/(mL·hr)일 수 있다.
[수학식]
경피투과속도 = (Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 방치시간동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도) / (방치시간).
상기 수학식에서 유효 물질 방출 농도에 관한 내용은 상술한 바와 동일하다. 상기 수학식의 경피투과속도는 최초 방치 시작 시점으로부터 방치시간동안의 평균 경피투과속도를 의미하며, 상기 경피투과속도가 높을수록 생체이용율을 향상시켜 경피패치로서 장점을 가질 수 있다.
또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 하기 수학식에 의한 유효 물질 경피투과속도가 6시간의 방치시간에서 40 ng/(mL·hr) 이상, 또는 50 ng/(mL·hr) 이상, 또는 70 ng/(mL·hr) 이하, 또는 40 ng/(mL·hr) 내지 70 ng/(mL·hr), 또는 50 ng/(mL·hr) 내지 70 ng/(mL·hr), 또는 50 ng/(mL·hr) 내지 60 ng/(mL·hr), 또는 60 ng/(mL·hr) 내지 70 ng/(mL·hr)일 수 있다.
또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 하기 수학식에 의한 유효 물질 경피투과속도가 4시간의 방치시간에서 30 ng/(mL·hr) 이상, 또는 40 ng/(mL·hr) 이상, 또는 70 ng/(mL·hr) 이하, 또는 30 ng/(mL·hr) 내지 70 ng/(mL·hr), 또는 40 ng/(mL·hr) 내지 70 ng/(mL·hr), 또는 40 ng/(mL·hr) 내지 50 ng/(mL·hr), 또는 50 ng/(mL·hr) 내지 70 ng/(mL·hr)일 수 있다.
또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 하기 수학식에 의한 유효 물질 경피투과속도가 2시간의 방치시간에서 32 ng/(mL·hr) 이상, 또는 40 ng/(mL·hr) 이하, 또는 32 ng/(mL·hr) 내지 40 ng/(mL·hr), 또는 32 ng/(mL·hr) 내지 35 ng/(mL·hr), 또는 35 ng/(mL·hr) 내지 40 ng/(mL·hr) 일 수 있다.
2. 고분자 겔 복합체
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물의 겔화물을 포함하는 고분자 겔 복합체가 제공될 수 있다. 상기 겔화물이란, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물이 졸-겔 전이 온도 이하에서 상변이를 통하여 얻어지는 겔을 의미한다. 상기 온도 감응성 고분자 조성물에 관한 내용은 상기 일 구현예에서 상술한 모든 내용을 포함할 수 있다.
즉, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체는 생체 적합성 고분자 겔을 포함한 매트릭스; 및 상기 매트릭스에 분산된 다당류 분해효소와 유효 물질을 포함할 수 있다.
또한, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체는 생체 적합성 고분자 겔을 포함한 매트릭스; 상기 매트릭스에 분산된 유효 물질; 및 상기 매트릭스에 분산된 다당류 분해효소를 포함할 수 있다.
상기 고분자 겔 복합체의 형태가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어 시트형으로 제조될 수 있으며, 상기 시트의 두께는 0.01 ㎛ 내지 100 mm 범위 내에서 자유롭게 조절 가능하다. 상기 시트형 고분자 겔 복합체의 두께가 특정 수치만큼 증가하거나 감소하는 경우 고분자 겔 복합체에서 측정되는 물성 또한 일정 수치만큼 변화할 수 있다.
상기 고분자 겔 복합체를 제조하는 방법의 예 또한 크게 한정되는 것은 아니며, 예를 들어, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물을 성형장치로 투입하는 단계; 및 상기 성형장치를 졸겔 상전이 온도 미만으로 냉각시키는 단계;를 포함하는 고분자 겔 복합체 제조방법을 사용할 수 있다.
3. 의료 용품
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함하는 의료 용품이 제공될 수 있다. 상기 고분자 겔 복합체에 관한 내용은 상기 다른 구현예에서 상술한 모든 내용을 포함할 수 있다.
상기 의료 용품의 예가 크게 한정되지 않으나, 본 발명의 특성이 구현되기 위해서는 인체의 체온 조건에서 작용할 수 있는 의료 용품, 예를 들어, 약물 전달용 경피 패치, 창상 치료제, 의료용 드레싱, 지혈패드 등을 들 수 있다.
상기 경피패치의 구조가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함한 약학적 유효 물질 전달층을 포함할 수 있다. 상기 지지체의 예로는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 및 폴리우레탄, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 직포, 부직포, 실리콘, 알루미늄박, 감압성 접착제, 금속 망사 등을 들 수 있다.
4. 미용 용품
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함하는 미용 용품이 제공될 수 있다. 상기 고분자 겔 복합체에 관한 내용은 상기 다른 구현예에서 상술한 모든 내용을 포함할 수 있다.
상기 미용 용품의 예가 크게 한정되지 않으나, 본 발명의 특성이 구현되기 위해서는 인체의 체온 조건에서 작용할 수 있는 미용 용품, 예를 들어, 미용 렌즈, 크림, 로션, 헤어 겔, 팩 등을 들 수 있다.
상기 미용 팩의 구조가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함한 미용적 유효 물질 전달층을 포함할 수 있다. 상기 지지체의 예로는 직포, 부직포, 실리콘, PET, PE, PP, PU, 금속 망사, 폴리에스테르 등을 들 수 있다.
본 발명에 따르면, 피부에 접촉하여 체온에 의한 상전이를 통해 유효물질의 피부 투과 효율을 높일 수 있는 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품이 제공될 수 있다.
발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 및 비교예: 온도 감응성 고분자 조성물의 제조>
실시예1
50 mg/mL 농도의 젤라틴 수용액 0.1 mL에 10 mg/mL 농도의 히알루로니다아제(hyaluronidase) 0.5 mg를 혼합하여 졸 형태의 조성물을 제조한 후, 2.64 mg/mL 농도의 인간성장호르몬(hGH) 0.132 mg를 혼합하여 온도 감응성 고분자 조성물을 제조하였다.
상기 온도 감응성 고분자 조성물에서 히알루로니다아제의 농도는 2.5 mg/mL였고, 인간성장호르몬(hGH)의 농도는 0.66 mg/mL였다.
실시예2
온도 감응성 고분자 조성물 내 히알루로니다아제의 농도가 1.25 mg/mL인 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자 조성물을 제조하였다.
비교예1
상기 히알루로니다아제(hyaluronidase)를 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자 조성물을 제조하였다.
<실험예>
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 온도 감응성 고분자 조성물에 대하여 하기 방법으로 물성을 측정하였으며, 그 결과를 표1에 나타내었다.
1. 유효물질 경피투과 특성
(1) 경피투과농도 (ng/mL)
상기 실시예, 및 비교예에서 얻어진 온도 감응성 고분자 조성물을 Franz diffusion cell(donor chamber 내 조성물의 부피는 0.2 mL이며, receptor chamber의 부피는 8 mL)을 이용한 경피흡수시스템을 통해 경피온도인 32 ℃에서 방치하면서, 최초 방치 시작 시점(0시간)으로부터 하기 표1의 방치시간까지 receptor chamber로 방출된 단백질 약물(인간성장호르몬(hGH))의 농도를 측정하였다. 투과막으로는 천공된 동물 피부가 사용되었고, receptor chamber로 방출된 단백질 약물의 농도는 ELISA를 통해 측정하였다.
(2) 경피투과속도 (ng/(mL·hr))
또한, 하기 표1의 방치시간 동안의 평균 경피투과속도를 하기 수학식을 통해 계산하였다.
[수학식]
경피투과속도 = (최초 방치 시작 시점으로부터 방치시간동안 receptor chamber로 방출된 단백질 약물의 농도) / (방치시간)
| 구분 | 방치시간 | 실시예1 | 실시예2 | 비교예1 |
| 경피투과농도 (ng/mL) | 2 시간 | 77.90 | 69.23 | 59.47 |
| 4 시간 | 245.26 | 181.94 | 97.89 | |
| 6 시간 | 410.00 | 300.16 | 149.47 | |
| 18 시간 | 532.63 | 407.38 | 222.11 | |
| 경피투과속도 (ng/(mL·hr)) | 2 시간 | 38.95 | 34.62 | 29.74 |
| 4 시간 | 61.32 | 45.49 | 24.47 | |
| 6 시간 | 68.33 | 50.03 | 24.91 | |
| 18 시간 | 29.59 | 22.63 | 12.34 |
상기 표1에 나타난 바와 같이, 실시예에서 얻어진 온도 감응성 고분자 조성물은 2시간, 4시간, 6시간, 18시간 각각의 시점마다 비교예에 비해 단백질 약물의 경피투과농도가 향상되어, 보다 높은 경피투과속도를 가질 수 있음을 확인하였다.
Claims (19)
- 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스;
다당류 분해효소; 및
유효 물질;을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 다당류 분해효소는 히알루로니다아제를 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 다당류 분해효소는 상기 매트릭스 100 중량부를 기준으로 0.01 중량부 내지 20 중량부로 첨가되는, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유효 물질은 약학적 유효 물질 또는 미용적 유효 물질인, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유효 물질은 단백질 약물인, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 단백질 약물은 인간성장호르몬인, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유효 물질은 상기 매트릭스 100 중량부를 기준으로 0.0001 중량부 내지 20 중량부로 첨가되는, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유효 물질 1mg/mL에 대하여, 상기 다당류 분해효소의 농도 비율이 1.5 mg/mL 내지 5 mg/mL인, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 매트릭스는 매트릭스 전체 중량에 대하여, 0.5 중량% 내지 20 중량%의 생체 적합성 고분자 및 잔량의 물을 함유하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 생체 적합성 고분자는 졸겔 상전이 온도가 0 ℃ 이상 40 ℃미만인, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 생체 적합성 고분자는, 젤라틴, 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신, 콜라겐, 카르복시메틸 키틴, 피브린, 아가로스, 풀루란, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 싸이클로덱스트린, 폴리(N-이소프로필아미드), 폴록사머, 및 폴리 아크릴산 공중합체, 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 온도 감응성 고분자 조성물은 Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 18시간 동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도가 300 ng/mL 이상인, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항에 있어서,
하기 수학식에 의한 유효 물질 경피투과속도가 18시간의 방치시간에서 20 ng/(mL·hr) 이상인, 온도 감응성 고분자 조성물:
[수학식]
경피투과속도 = (Franz diffusion cell을 이용한 경피흡수시스템을 통해 최초 방치 시작 시점으로부터 방치시간동안 receptor chamber로 방출된 유효 물질의 농도) / (방치시간).
- 제1항에 있어서,
상기 온도 감응성 고분자 조성물은 경피패치용 조성물인, 온도 감응성 고분자 조성물.
- 제1항의 온도 감응성 고분자 조성물의 겔화물을 포함하는, 고분자 겔 복합체.
- 제15항의 고분자 겔 복합체를 포함하는, 의료 용품.
- 제16항에 있어서, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 고분자 겔 복합체를 포함한 약학적 유효 물질 전달층을 포함하는 경피 패치인, 의료 용품.
- 제15항의 고분자 겔 복합체를 포함하는, 미용 용품.
- 제18항에 있어서, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 고분자 겔 복합체를 포함한 미용적 유효 물질 전달층을 포함하는 미용 팩인, 미용 용품.
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