KR20210036463A - 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품 - Google Patents

온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부에 접촉하여 체온에 의한 상전이를 통해 유효물질 전달율을 높이면서, 동시에 비유효물질 전달율은 낮추기 위해 특정 첨가제를 함유시킨 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품에 관한 것이다.

Description

온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품{TEMPERATURE SENSITIVE POLYMER COMPOSITION, POLYMER GEL COMPOSITE, MEDICAL ARTICLES AND COSMETIC ARTICLES USING THE SAME}
본 발명은 피부에 접촉하여 체온에 의해 졸겔 상전이가 진행될 수 있으며, 비유효성분이 피부로 전달되는 것을 억제할 수 있는 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품에 관한 것이다.
인체에 적용되는 의약들의 효과적인 약물 전달을 위한 방법으로서, 피하 주사 바늘을 통해 의약을 액상 형태로 주입하는 방식이 널리 적용되고 있다. 그러나, 수 mm 내외의 직경을 갖는 피하 주사 바늘은 피부에 존재하는 다수의 통점을 자극하여 환자에게 통증을 줄 수 있으며, 이의 사용을 위해서는 고도의 숙련을 요구하는 문제점이 있다.
최근에는, 피하 주사 바늘이 갖는 상기 단점들을 극복하기 위해 직경과 높이가 수십 또는 수백 마이크로미터에 불과한 마이크로 니들 장치를 이용한 약물의 경피 전달 방법이 활발하게 연구되고 있다. 마이크로 니들 장치는 경피 약물 전달의 주요 장벽층인 피부 각질층(stratum corneum layer)을 마이크로 니들을 이용하여 천공하여 수많은 마이크로 채널들을 한꺼번에 형성한다. 상기 마이크로 채널들을 통하여, 충분한 양의 약물이 피부의 표피층(epidermis layer) 또는 진피층(dermis layer)에 도달될 수 있으며, 이후, 혈관과 임파선을 통해 흡수되어 인체의 순환 시스템 내로 인입된다.
또 다른 응용으로서, 상기 마이크로 니들은 미용 목적으로 사용되기도 한다. 예를 들면, 피부 또는 마이크로 니들 상에 상기 생리 활성 물질을 도포한 후, 상기 마이크로 니들에 의해 피부에 마이크로 채널들을 형성하여 활성 물질을 피부 내로 전달하는 방식이 있다. 다른 예로서, 상기 마이크로 니들에 미용을 위한 생리 활성 물질을 함유시켜, 상기 마이크로 니들이 피부 내 자입되는 것과 동시에 상기 생리 활성 물질이 인체의 피부 또는 순환 시스템 내로 공급되는 방식이 있을 수 있다.
전술한 유효 물질의 경피 전달 방식은 사용자 편의성 측면에서 유용하지만, 이의 적용을 위해서는, 종래의 복잡한 구조의 마이크로 니들 장치를 단순화한 패치 타입을 응용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 마이크로 니들 패치는 유효 물질을 포함하는 액상 또는 고상의 생체 적합성 재료를 매트릭스로 함유하며, 이러한 매트릭스에 분산된 유효 물질을 효율적으로 경피로 전달하기 위한 다양한 연구가 진행되고 있다.
마이크로 니들 외에 약물의 피부 투과율을 늘이기 위해, 다양한 방법이 시도되고 있고 그 각각은 물리적 투과성 증강 또는 화학적 투과성 증강 중 하나의 사용을 포함한다. 피부 투과성의 물리적 증강 방식으로는 예를 들어 이온 도입을 통한 전기 영동 기법, 초음파 기법 등을 들 수 있다. 또한 레이저나 무선 주파수의 전류 또는 스파크 발생에 의해 각질 박리 및 마이크로 채널을 형성시키고, 이 곳을 통해 약물 분자를 상피 또는 진피까지 확산시키기도 한다. 화학적 증강 방식은 일반적으로 각질층의 투과성을 증가시키기 위해 약물과 함께 투여되는 화합물에 의해 이루어지며, 그것에 따라 피부를 통한 약물의 증강된 투과성을 제공한다.
그러나, 유효 물질의 전달과정에서 매트릭스 물질이나 기타 첨가제가 경피로 함께 전달되는 문제가 발생하기 때문에, 유효 물질의 경피 전달 효율은 높이면서도 기타 부산물들의 경피 전달은 억제할 수 있는 조성물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 피부에 접촉하여 체온에 의해 졸겔 상전이가 진행될 수 있으며, 비유효성분이 피부로 전달되는 것을 억제할 수 있는 온도 감응성 고분자 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 온도 감응성 고분자 조성물을 이용한 고분자 겔 복합체를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 고분자 겔 복합체를 함유하는 의료용품 및 미용용품을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 명세서에서는, 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스; 및 아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제;를 포함하는 온도 감응성 고분자 조성물을 제공한다.
본 명세서에서는 또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물의 겔화물을 포함하는 고분자 겔 복합체가 제공된다.
본 명세서에서는 또한, 상기 고분자 겔 복합체를 포함하는 의료용품 및 미용용품이 제공된다.
이하 발명의 구체적인 구현예에 따른 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품에 대하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 명세서에서 명시적인 언급이 없는 한, 전문용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 '포함'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분 및/또는 군의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
그리고, 본 명세서에서 '제 1' 및 '제 2'와 같이 서수를 포함하는 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로 사용되며, 상기 서수에 의해 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위 내에서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로도 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소는 제 1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 명세서에서 (공)중합체는 중합체 또는 공중합체를 모두 포함하는 의미이며, 상기 중합체는 단일 반복단위로 이루어진 단독중합체를 의미하고, 공중합체는 2종 이상의 반복단위를 함유한 복합중합체를 의미한다.
본 명세서에서, 중량 평균 분자량은 광산란법(light scattering methods) 또는 점도법으로 측정된 분자량에 근거한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
1. 온도 감응성 고분자 조성물
발명의 일 구현예에 따르면, 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스; 및 아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제;를 포함하는 온도 감응성 고분자 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명자들은 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물과 같이, 아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제를 조성물 내에 함유함에 따라, 생체 적합성 고분자의 이온성, 수소 결합성, 또는 소수성 도메인 등과 결합함으로써 유효 물질과 고분자와의 비의도적 상호작용을 억제하여, 유효 물질이 매트릭스 상에 자유롭게 분산되도록 유도하고, 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 졸 형태로 상전이된 매트릭스로부터 유효 물질이 피부로 충분히 전달될 수 있다는 점을 실험을 통해 확인하고 발명을 완성하였다.
특히, 상기 첨가제는 조성물 내에서 고분자와의 이온결합, 수소결합 등의 상호작용 등을 통해, 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 유효 물질이 피부로 전달되는 과정에서 매트릭스인 고분자가 피부로 이동하는 것을 억제할 수 있다는 점 또한 실험을 통해 확인하였다.
상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물은 매트릭스로 생체 적합성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 온도 감응성 고분자 조성물이 상기 생체 적합성 고분자를 포함함에 따라 온도 변화에 따라 상태변화가 일어나는 온도 감응성을 가질 수 있다.
상기 매트릭스는 온도 감응성 고분자 조성물의 기재(substrate), 모체 혹은 바인더(binder)로서 작용하며, 후술하는 바와 같이, 상기 매트릭스 내부 혹은 외부에 유효 물질이 분산될 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자는, 젤라틴, 히알루론산(Hyaluronic acid: HA), 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose: CMC), 알긴산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란(pullulan), 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린, 폴리(N-이소프로필아미드)(PNIPAam), 폴록사머 (poloxamer), 및 폴리 아크릴산 공중합체, 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
특히, 상기 생체 적합성 고분자 중 젤라틴은 인체 조직을 구성하는 물질로 피부재생 등의 효능이 알려져 있으나, 불필요한 면역 반응(특히, 동물 유래 젤라틴의 경우)이 야기될 수 있으므로 비의도적으로 젤라틴이 체내로 전달되는 것은 차단하는 것이 바람직하다.
상기 생체 적합성 고분자는 졸겔 상전이 온도가 0 ℃ 이상 40 ℃ 미만일 수 있다. 이에 따라 온도 변화에 따라 상태변화가 일어나는 온도 감응성을 가질 수 있다.
상기 졸겔 상전이 온도는 상기 생체 적합성 고분자가 졸(Sol)-겔(gel) 전이가 진행되는 온도를 의미하며, 0 ℃ 이상 40 ℃ 미만, 또는 5℃ 이상 40 ℃미만, 또는 10 ℃ 이상 40 ℃미만일 수 있다.
따라서, 상기 생체 적합성 고분자는 졸 형태, 겔 형태, 또는 졸-겔 혼합 형태 중 하나이거나 이들의 혼합상일 수 있으며, 구체적으로 상기 졸겔 상전이 온도 미만의 온도에서 겔 상태이고, 상기 졸겔 상전이 온도 초과의 온도에서 졸 상태일 수 있다.
이에, 상기 졸겔 상전이 온도 미만인 상온 조건에서 상기 생체 적합성 고분자는 겔 상태로 존재하다가, 상기 졸겔 상전이 온도 초과인 체온 조건에서 상기 생체 적합성 고분자는 졸 상태로 상전이될 수 있다.
이 때문에, 상온 조건에서는 겔 상태인 매트릭스 내부에 유효 물질이 갇혀있다가, 체온 조건에 노출되면 매트릭스가 졸 상태로 상전이되면서 내부의 유효 물질이 외부로 방출되는 온도 감응성을 나타낼 수 있다.
상기 매트릭스는 매트릭스 전체 중량에 대하여, 0.5 중량% 이상 20 중량% 이하의 생체 적합성 고분자 및 잔량의 물을 함유할 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물은 아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제를 조성물 내에 함유함에 따라, 상기 첨가제가 고분자의 이온성, 수소 결합성, 또는 소수성 도메인 등과 결합하여 유효 물질과 고분자와의 비의도적 상호 작용을 최소화하여, 유효 물질이 매트릭스 상에 자유롭게 분산되도록 유도함으로써 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 유효 물질이 피부로 충분히 전달될 수 있을 뿐 아니라, 상기 첨가제는 조성물 내에서 고분자와의 이온결합, 수소결합 등의 분자간 상호작용 등을 통해, 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 유효 물질이 피부로 전달되는 과정에서 매트릭스인 고분자가 피부로 이동하는 것을 억제할 수 있다
상기 첨가제는 이온결합물질이거나, 분자 전체에서 상대적으로 이온성이 우세한 물질이 사용될 수 있으며, 상기 조성물 내에 첨가되었을 때 생성되는 이온에 의한 특성이 강하게 구현되는 물질이 사용되어야 상기 첨가제가 고분자의 이온성, 수소 결합성, 또는 소수성 도메인 등을 이온결합, 수소결합 등의 분자간 상호작용 등을 통해 마스킹할 수 있다.
이 때문에 아미노산 (공)중합체의 염 대신 아미노산 (공)중합체를 사용하거나 다당류 고분자의 염 대신 다당류 고분자를 첨가제로 사용하게 되면, 이온특성이 지나치게 낮아 고분자와의 상호 작용이 감소하여 매트릭스 방출 억제효과가 충분히 구현되기 어렵다.
상기 아미노산의 예가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 글루탐산, 아스파트산, 아스파라긴산, 세린, 아르기닌, 발린, 알라닌, 라이신, 메치오닌, 글리신, 류신, 이소류신, 트레오닌, 시스테인, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 글루타민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 아미노산의 염은 상기 아미노산과 산성 화합물의 반응, 또는 상기 아미노산과 염기성 화합물의 반응으로 형성되며, 상기 아미노산의 염의 예가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 글루탐산염, 아스파트산염, 아스파라긴염, 아르기닌염, 발린염, 라이신염, 메치오닌염, 글리신염, 이소류신염, 트레오닌염, 시스테인염, 히스티딘염, 페닐알라닌염 및 티로신염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 아미노산 (공)중합체의 염은, 상기 아미노산 1종 혹은 2종 이상을 단량체로 중합반응을 진행하여 (공)중합체를 합성한 후, 이를 산성 화합물 또는 염기성 화합물과 반응시켜 얻을 수 있으며, 상기 아미노산 (공)중합체의 염의 예가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 폴리글루탐산염, 폴리아스파트산염, 폴리아르기닌염, 폴리알라닌염, 폴리라이신염, 폴리트레오닌염, 폴리히스티딘염, 폴리티로신염, 폴리프롤리염, 및 폴리티로신염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 아미노산 (공)중합체의 염의 중량평균 분자량이 200 g/mol 이상 200,000 g/mol 이하일 수 있다.
상기 다당류 고분자의 염은, 분자 내에 2이상의 당(sugar) 구조를 함유한 고분자를, 산성 화합물 또는 염기성 화합물과 반응시켜 형성되며, 상기 다당류 고분자의 예가 크게 한정되는 것은 아니나, 펙틴(pectin), 알긴산(alginic acid), 히알루론산(hyaluronan acid), 카라기난(carrageenan), 및 헤파린(heparin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
즉, 상기 다당류 고분자의 염의 구체적인 예는 펙틴염, 알긴산염, 카라기난염, 헤파린염, 및 히알루론산염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
상기 다당류 고분자의 염의 중량평균 분자량은 20,000 g/mol 이상 200,000 g/mol 이하일 수 있다.
상기에서 염을 합성하는데 사용된 산성 화합물의 예는 크게 한정되지 않으며, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화수소, 과염소산, 탄산, 아세트산 등을 들 수 있다.
상기에서 염을 합성하는데 사용된 염기성 화합물의 예는 크게 한정되지 않으며, 예를 들어 알칼리금속의 수산화물, 알칼리토금속의 수산화물, 암모니아 등을 들 수 있다.
상기 첨가제는 상기 매트릭스 100 중량부를 기준으로 0.01 중량부 이상 10 중량부 이하로 포함될 수 있다. 상기 첨가제가 매트릭스 100 중량부를 기준으로 0.01 중량부 미만으로 지나치게 적게 함유될 경우, 상기 첨가제에 의한 매트릭스 방출 억제 효과가 충분히 구현되기 어렵다. 또한, 상기 첨가제가 매트릭스 100 중량부를 기준으로 10 중량부 초과로 지나치게 과량 함유될 경우, 상기 조성물 내에 함유된 유효 물질이 조성물의 경화로 얻어지는 고분자 겔 복합체 내로부터 충분히 방출되지 못하고 조성물의 졸-겔 상전이 특성을 잃게 할 우려가 있다.
상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물은 유효 물질을 더 포함할 수 있다. 상기 유효 물질은 상기 조성물의 적용 대상에 대하여 효능을 갖는 물질을 의미하며, 약학적 유효 물질, 미용적 유효 물질 등을 포함할 수 있다.
상기 유효 물질은 상기 매트릭스에 분산된 상태로 존재할 수 있으며, 이는 상술한 바와 같이 상기 첨가제가 고분자의 이온성, 수소 결합성, 또는 소수성 도메인 등을 마스킹함으로써 유효 물질과 고분자와의 상호작용을 최소화시킴에 따른 것이다.
이처럼 상기 유효 물질이 매트릭스 내 고분자와 상호작용을 이루기보다는 매트릭스 상에 자유롭게 분산되도록 유도함으로써 피부에 접촉하였을 때 체온에 의해 유효 물질이 피부로 충분히 전달될 수 있다.
즉, 상기 유효 물질은 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스에 분산된, 약학적 유효 물질 또는 미용적 유효 물질일 수 있다. 상기 유효 물질의 예는 크게 한정되지 않으며, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물의 적용 용도에 따라, 해당 용도에 적합한 유효 물질을 제한없이 적용할 수 있다.
예를 들어, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물이 의료 용품 용도에 적용되는 경우, 상기 유효 물질은 약리 작용이 가능한 다양한 약학적 유효 물질이 사용될 수 있다. 상기 약학적 유효 물질의 구체적인 예는 한정되지 않고, 암페타미닐(ampetaminil), 아레콜린(arecolin), 아트로핀(atrophine), 부프라노롤(bupranolol), 부프레노핀(buprenorphine), 캡사이신(capsaicin), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 코카인(cocaine), 데시프라민(desipramine), 디클로닌(dyclonine), 에피네프린(epinephrine), 에토숙시미드(ethosuximide), 플록세틴(floxetine), 히드로모핀(hydromorphine), 이미프라민(imipramine), 리도카인(lidocaine), 메타암페타민(methamphetamine), 멜프로익산(melproic acid), 메틸페니데이트(methylpenidate), 모핀(morphine), 옥시부티닌(oxibutynin), 나도롤(nadolol), 니코틴(nicotine), 니트로글리세린(nitroglycerin), 핀도롤(pindolol), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노롤(propanolol), 리바스티그민(rivastigmine), 스코폴라민(scopolamine), 셀레길린(selegiline), 툴로부테롤(tulobuterol), 발프로익산(valproic acid), 도네페질 등으로 이어지는 군으로부터 선택되는 약물 및 EPO(Erythropoietin), 인간성장호르몬(hGH), 엑세나타이드(Exenatide), GLP-1(Glucagon-like peptide-1), 인슐린, CSF(Granulocyte colony-stimulating factor), 에스트로겐, 프로게스테론, 파라싸이로이드 호르몬 (PTH) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드 또는 단백질 계열의 약물 등이 있으며, 약리 효과가 입증된 모든 약리 물질이 제한 없이 적용 가능하다.
다른 예로, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물이 미용 용품 용도에 적용되는 경우, 상기 유효 물질은 미용 작용이 가능한 다양한 미용적 유효 물질이 사용될 수 있다. 상기 미용적 유효 물질의 구체적인 예는 한정되지 않고, 천연 추출물, 단백질, 비타민, 효소, 항산화제 등이 있으며, 미용 효과가 입증된 모든 물질이 제한 없이 적용 가능하다.
상기 유효물질의 첨가량 또한 크게 한정되지 않으며, 적용 용도와 대상에 따라 함량을 제한없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 유효물질은 상기 매트릭스 100 중량부 대비 0.0001 중량부 이상 20 중량부 이하로, 매트릭스 내 고형분 대비 소량, 과량 제한없이 포함될 수 있다.
또한, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 증점제, 향료, 착색제, 산화방지제, 자외선차단제 등의 기타 첨가제도 더 첨가될 수 있다.
한편, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 하기 수학식1에 의한 방출비가 0.8 이상 2.5 이하, 또는 0.8 이상 2.1 이하, 또는 0.88 이상 2.04 이하일 수 있다.
[수학식1]
방출비 = (유효 물질 방출율) / (생체 적합성 고분자 방출율)
상기 수학식 1에서, 유효 물질 방출율은 하기 수학식1-1로 구할 수 있고,
[수학식1-1]
유효 물질 방출율 = (유효 물질 방출량) / (유효 물질 투입량) * 100,
생체 적합성 고분자 방출율은 하기 수학식1-2로 구할 수 있으며,
[수학식1-2]
생체 적합성 고분자 방출율 = (생체 적합성 고분자 방출량) / (생체 적합성 고분자 투입량) * 100.
상기 수학식 1-1의 유효물질 방출량과, 상기 수학식 1-2의 생체 적합성 고분자 방출량은 상기 온도 감응성 고분자 조성물을 30 ℃ 내지 40 ℃ 에서 4시간 이상 방치하여 측정한 값을 의미할 수 있다.
상기 온도 감응성 고분자 조성물은 하기 수학식1에 의한 방출효율이 0.8 미만으로 감소하게 되면, 유효물질의 방출율에 비해 비유효물질인 생체 적합성 고분자의 방출율이 상대적으로 더 높아짐에 따라, 상기 온도 감응성 고분자 조성물의 생체 적합성 고분자 (특히, 동물 유래 물질의 경우)에 의한 불필요한 면역 반응이 발생할 가능성이 높아지고, 유효물질의 피부 내 전달효율이 감소할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 상기 수학식1-1에 의한 유효 물질 방출율이 20% 이상 50% 이하일 수 있다. 또한, 상기 온도 감응성 고분자 조성물은 상기 수학식1-2에 의한 생체 적합성 고분자 방출율이 10% 이상 50% 이하, 또는 10% 이상 45% 이하일 수 있다.
2. 고분자 겔 복합체
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물의 겔화물을 포함하는 고분자 겔 복합체가 제공될 수 있다. 상기 겔화물이란, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물이 졸-겔 전이 온도 이하에서 상변이를 통하여 얻어지는 겔을 의미한다. 상기 온도 감응성 고분자 조성물에 관한 내용은 상기 일 구현예에서 상술한 모든 내용을 포함할 수 있다.
즉, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체는 생체 적합성 고분자 겔을 포함한 매트릭스; 및 상기 매트릭스에 분산된 아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제;를 포함할 수 있다.
또한, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체는 생체 적합성 고분자 겔을 포함한 매트릭스; 상기 매트릭스에 분산된 유효 물질; 및 상기 매트릭스에 분산된 아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제;를 포함할 수 있다.
상기 고분자 겔 복합체의 형태가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어 시트형으로 제조될 수 있으며, 상기 시트의 두께는 0.01 ㎛ 내지 100 mm 범위 내에서 자유롭게 조절 가능하다. 상기 시트형 고분자 겔 복합체의 두께가 특정 수치만큼 증가하거나 감소하는 경우 고분자 겔 복합체에서 측정되는 물성 또한 일정 수치만큼 변화할 수 있다.
상기 고분자 겔 복합체를 제조하는 방법의 예 또한 크게 한정되는 것은 아니며, 예를 들어, 상기 일 구현예의 온도 감응성 고분자 조성물을 성형장치로 투입하는 단계; 및 상기 성형장치를 졸겔 상전이 온도 미만으로 냉각시키는 단계;를 포함하는 고분자 겔 복합체 제조방법을 사용할 수 있다.
3. 의료 용품
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함하는 의료 용품이 제공될 수 있다. 상기 고분자 겔 복합체에 관한 내용은 상기 다른 구현예에서 상술한 모든 내용을 포함할 수 있다.
상기 의료 용품의 예가 크게 한정되지 않으나, 본 발명의 특성이 구현되기 위해서는 인체의 체온 조건에서 작용할 수 있는 의료 용품, 예를 들어, 약물 전달용 경피 패치, 창상 치료제, 의료용 드레싱, 지혈패드 등을 들 수 있다.
상기 경피패치의 구조가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함한 약학적 유효 물질 전달층을 포함할 수 있다. 상기 지지체의 예로는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 및 폴리우레탄, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 직포, 부직포, 실리콘, 알루미늄박, 감압성 접착제, 금속 망사 등을 들 수 있다.
4. 미용 용품
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함하는 미용 용품이 제공될 수 있다. 상기 고분자 겔 복합체에 관한 내용은 상기 다른 구현예에서 상술한 모든 내용을 포함할 수 있다.
상기 미용 용품의 예가 크게 한정되지 않으나, 본 발명의 특성이 구현되기 위해서는 인체의 체온 조건에서 작용할 수 있는 미용 용품, 예를 들어, 미용 렌즈, 크림, 로션, 헤어 겔, 팩 등을 들 수 있다.
상기 미용 팩의 구조가 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 다른 구현예의 고분자 겔 복합체를 포함한 미용적 유효 물질 전달층을 포함할 수 있다. 상기 지지체의 예로는 직포, 부직포, 실리콘, PET, PE, PP, PU, 금속 망사, 폴리에스테르 등을 들 수 있다.
본 발명에 따르면, 피부에 접촉하여 체온에 의해 졸겔 상전이가 진행될 수 있으며, 비유효성분이 피부로 전달되는 것을 억제할 수 있는 온도 감응성 고분자 조성물 및 이를 이용한 고분자 겔 복합체, 의료용품 및 미용용품이 제공될 수 있다.
발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예: 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물의 제조>
실시예1
50 mg/mL 농도의 젤라틴 수용액 0.1 mL과, 7.4 mg/mL 농도의 L-glutamic acid 수용액 0.1 mL을 혼합하여 졸 형태의 온도 감응성 고분자 조성물을 제조하였다.
상기 졸 형태의 온도 감응성 고분자 조성물에 인간성장호르몬(hGH) 0.266 mg을 용해시켜 경피패치용 조성물을 제조하였다.
실시예2
상기 7.4 mg/mL 농도의 L-glutamic acid 수용액 0.1 mL 대신, 9.4 mg/mL 농도의 L-glutamic acid monosodium salt monohydrate 수용액 0.1 mL을 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물을 제조하였다.
실시예3
상기 7.4 mg/mL 농도의 L-glutamic acid 수용액 0.1 mL 대신, 6.6 mg/mL 농도의 Poly-(α,β)-DL-aspartic acid sodium salt(중량평균 분자량 : 2,000 ~ 11,000 g/mol) 수용액 0.1 mL을 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물을 제조하였다.
실시예4
상기 7.4 mg/mL 농도의 L-glutamic acid 수용액 0.1 mL 대신, 20 mg/mL 농도의 히알루론산염(중량평균 분자량 : 100,000 g/mol) 수용액 0.1 mL을 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물을 제조하였다.
<비교예: 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물의 제조>
비교예1
상기 7.4 mg/mL 농도의 L-glutamic acid 수용액을 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물을 제조하였다.
비교예2
상기 7.4 mg/mL 농도의 L-glutamic acid 수용액 0.1 mL 대신, 20 mg/mL 농도의 히알루론산(중량평균 분자량 : 100,000 g/mol) 수용액 0.1 mL을 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물을 제조하였다.
<실험예>
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 온도 감응성 고분자 조성물 및 경피패치용 조성물에 대하여 하기 방법으로 물성을 측정하였으며, 그 결과를 표1에 나타내었다.
1. 탁도
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 온도 감응성 고분자 조성물을 96 well plate에 100 μL씩 각각 분주 후 microplate reader 장비(BioTeK, SynergyTM HTX)를 이용하여 680 nm에서의 흡광도를 측정하고, 하기 기준에 따라 탁도를 평가하였다.
상: 흡광도 0.5 초과
중: 흡광도 0.3 이상 0.5 이하
하: 흡광도 0.3 미만
2. 온도 감응성
상기 실시예1 내지 4, 비교예1에서 얻어진 경피패치용 조성물을 4 ℃에서 겔화시킨 후 경피온도인 32 ℃에서 졸로 상 전이가 일어나는지 확인하고, 아래 기준에 의해 평가하였다.
○: 졸로 상전이 진행됨
Χ : 졸로 상전이 진행되지 않음
3. 젤라틴 방출율
상기 실시예1 내지 4, 비교예1에서 얻어진 온도 감응성 고분자 조성물을 Franz diffusion cell(donor chamber 내 조성물의 부피는 0.2 mL이며, receptor chamber의 부피는 8 mL)을 이용한 경피흡수시스템을 통해 경피온도인 32 ℃에서 4시간 동안 방치한 뒤, receptor chamber로 방출된 젤라틴의 농도를 통해 젤라틴 방출량을 측정하였다.
투과막으로는 pore size가 30 nm인 polyethersulfone (PES) membrane이 사용되었고, receptor chamber로 방출된 젤라틴의 농도는 Bradford assay를 통해 측정하였다.
젤라틴 방출율은 상기 receptor chamber로 4시간 동안 방출된 젤라틴 방출량을, 최초 젤라틴 투입량으로 나눈후 100을 곱하여 구하였다.
4. 단백질 약물 방출율
상기 실시예1 내지 4, 비교예1에서 얻어진 경피패치용 조성물을 Franz diffusion cell(donor chamber 내 조성물의 부피는 0.2 mL이며, receptor chamber의 부피는 8 mL)을 이용한 경피흡수시스템을 통해 경피온도인 32 ℃에서 4시간 동안 방치한 뒤, receptor chamber로 방출된 단백질 약물(인간성장호르몬(hGH)) 방출 농도를 통해 단백질 약물 방출량을 측정하였다.
투과막으로는 pore size가 30 nm인 polyethersulfone (PES) membrane이 사용되었고, receptor chamber로 방출된 단백질 약물의 농도는 ELISA를 통해 측정하였다.
단백질 약물 방출율은 상기 receptor chamber로 4 시간 동안 방출된 단백질 약물 방출량을, 최초 단백질 약물 투입량으로 나눈 후 100을 곱하여 구하였다.
5. 방출비
하기 수학식1에 의해, 상기 실시예1 내지 4, 비교예1에서 얻어진 온도 감응성 고분자 조성물의 방출비를 구하였다. 하기 수학식1에 의해 얻어지는 방출비 값이 증가할수록 비 유효물질인 젤라틴의 전달을 줄이면서, 동시에 유효물질인 단백질 약물의 전달은 늘릴 수 있어 유리하다.
[수학식1]
방출비 = (단백질 약물 방출율) / (젤라틴 방출율)
실시예 및 비교예의 실험예 측정 결과
구분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2
첨가제 L-glutamic acid L-glutamic acid monosodium salt monohydrate Poly-(α,β)-DL-aspartic acid sodium salt 히알루론산염 - 히알루론산
탁도 하 하 하 하 하 상
온도 감응성 ○ ○ ○ ○ ○ ○
젤라틴 방출량(μg) 1008.8 1978.4 2027.2 568.8 3228.0 -
젤라틴 투입량(μg) 5000.0 5000.0 5000.0 5000.0 5000.0 -
젤라틴 방출율 (%) 20.2 39.6 40.5 11.4 64.6 -
단백질 약물 방출량(μg) 90.4 120.8 94.4 61.6 116.0 -
단백질 약물 투입량(μg) 266.0 266.0 266.0 266.0 266.0 -
단백질 약물 방출율 (%) 34.0 45.4 35.5 23.2 43.6 -
방출비 1.68 1.15 0.88 2.04 0.67 -
상기 표1에 나타난 바와 같이, 실시예1 내지 4, 비교예1 의 온도 감응성 고분자 조성물은 투명한 용액으로 매트릭스의 불균일한 뭉침현상이 없었으나, 반면, 비교예 2의 온도 감응성 고분자 조성물은 탁도가 현저하게 상승하고 시간이 지나면서 젤라틴과 고분자량의 히알루론산이 강하게 결합한 응집물이 발생되며 가라앉아 분산성이 저하되어 조성물로 적합하지 않았다.한편, 실시예1 내지 4, 비교예1 의 온도 감응성 고분자 조성물 모두 경피 온도에 감응하여 졸-겔 상전이가 일어날 수 있음을 확인하였다.
그러나, 실시예1 내지 4의 온도 감응성 고분자 조성물이 11.4% 이상 40.5% 이하의 낮은 젤라틴 방출율을 나타낸 반면, 첨가제를 미첨가한 비교예 1의 온도 감응성 고분자 조성물은 실시예 대비 현저히 증가한 64.6%의 높은 젤라틴 방출율을 나타낸 것을 확인하였다.
또한, 비 유효물질인 젤라틴의 전달을 줄이면서, 동시에 유효물질인 단백질 약물의 전달은 늘리는 것이 중요한 바, 단백질 약물 방출율/젤라틴 방출율로 정의되는 방출비의 값을 높이는 것이 중요하며, 실시예1 내지 4의 온도 감응성 고분자 조성물이 0.88 이상 2.04 이하의 방출비를 통해 높은 유효 방출 효율을 갖는 반면, 비교예1의 온도 감응성 고분자 조성물은 0.67의 방출비로 실시예 대비 낮은 유효 방출 효율을 가짐을 확인할 수 있었다.

Claims (19)

  1. 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스; 및
    아미노산, 아미노산의 염, 아미노산 (공)중합체의 염, 및 다당류 고분자의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함한 첨가제;를 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아미노산은 글루탐산, 아스파트산, 아스파라긴산, 세린, 아르기닌, 발린, 알라닌, 라이신, 메치오닌, 글리신, 류신, 이소류신, 트레오닌, 시스테인, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 글루타민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아미노산의 염은 글루탐산염, 아스파트산염, 아스파라긴염, 아르기닌염, 발린염, 라이신염, 메치오닌염, 글리신염, 이소류신염, 트레오닌염, 시스테인염, 히스티딘염, 페닐알라닌염 및 티로신염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 아미노산 (공)중합체의 염은 폴리글루탐산염, 폴리아스파트산염, 폴리아르기닌염, 폴리알라닌염, 폴리라이신염, 폴리트레오닌염, 폴리히스티딘염, 폴리티로신염, 폴리프롤리염, 및 폴리티로신염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 아미노산 (공)중합체의 염의 중량평균 분자량이 200 g/mol 이상 200,000 g/mol 이하인, 온도 감응성 고분자 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 다당류 고분자의 염은 펙틴염, 알긴산염, 카라기난염, 헤파린염, 및 히알루론산염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 다당류 고분자의 염의 중량평균 분자량이 20,000 g/mol 이상 200,000 g/mol 이하인, 온도 감응성 고분자 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 첨가제는 상기 매트릭스 100 중량부를 기준으로 0.01 중량부 이상 10 중량부 이하로 첨가되는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 매트릭스는 매트릭스 전체 중량에 대하여, 0.5 중량% 이상 20 중량% 이하의 생체 적합성 고분자 및 잔량의 물을 함유하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 생체 적합성 고분자는 졸겔 상전이 온도가 0 ℃ 이상 40 ℃ 미만인, 온도 감응성 고분자 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 생체 적합성 고분자는, 젤라틴, 히알루론산, 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신, 콜라겐, 카르복시메틸 키틴, 피브린, 아가로스, 풀루란, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 싸이클로덱스트린, 폴리(N-이소프로필아미드), 폴록사머, 및 폴리 아크릴산 공중합체, 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 유효 물질을 더 포함하는, 온도 감응성 고분자 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 유효 물질은 생체 적합성 고분자를 포함한 매트릭스에 분산된, 약학적 유효 물질 또는 미용적 유효 물질인, 온도 감응성 고분자 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    하기 수학식1에 의한 방출비가 0.8 이상 2.5 이하인, 온도 감응성 고분자 조성물:
    [수학식1]
    방출비 = (유효 물질 방출율) / (생체 적합성 고분자 방출율)
    상기 수학식 1에서,
    유효 물질 방출율은 하기 수학식1-1로 구할 수 있고,
    [수학식1-1]
    유효 물질 방출율 = (유효 물질 방출량) / (유효 물질 투입량) * 100,
    생체 적합성 고분자 방출율은 하기 수학식1-2로 구할 수 있으며,
    [수학식1-2]
    생체 적합성 고분자 방출율 = (생체 적합성 고분자 방출량) / (생체 적합성 고분자 투입량) * 100.
  15. 제1항의 온도 감응성 고분자 조성물의 겔화물을 포함하는, 고분자 겔 복합체.
  16. 제15항의 고분자 겔 복합체를 포함하는, 의료 용품.
  17. 제16항에 있어서, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 고분자 겔 복합체를 포함한 약학적 유효 물질 전달층을 포함하는 경피 패치인, 의료 용품.
  18. 제15항의 고분자 겔 복합체를 포함하는, 미용 용품.
  19. 제18항에 있어서, 지지체, 및 상기 지지체 상에 형성되며, 상기 고분자 겔 복합체를 포함한 미용적 유효 물질 전달층을 포함하는 미용 팩인, 미용 용품.
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WO2023054901A1 (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 주식회사 엘지화학 마이크로 캐리어, 세포 복합체 및 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품

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