ES2856187T3

ES2856187T3 - Composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente y métodos para la formulación de las mismas

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Publication number: ES2856187T3
Application number: ES14804563T
Authority: ES
Inventors: Victor Bronshtein
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-05-31
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2021-09-27
Anticipated expiration: 2034-05-30
Also published as: CA2913971C; CA2913971A1; EP3003246B1; EP3003246A1; US20190240147A1; WO2014194297A1; CA3159443A1; US20140356408A1; PT3003246T; US11260024B2; US10272033B2; EP3003246A4

Abstract

Un método de formación de composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente, comprendiendo el método en cualquier orden: (i) producir una cantidad de productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente micronizados para administración por vía transdérmica o por mucosa; (ii) disolver hidroxipropilcelulosa (HPC) y triacetina en acetona para formar una solución de polímero; (iii) introducir dichos productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente micronizados para administración transdérmica o mucosa en dicha solución de polímero; y (iv) evaporar la acetona de dicha solución de polímero que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente y métodos para la formulación de las mismas

Campo técnico

Esta invención se refiere a composiciones y dispositivos de administración útiles para la administración de productos biofarmacéuticos a pacientes y métodos para la formulación de tales composiciones; y más particularmente, a tales composiciones que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente para administración sin jeringa.

Técnica antecedente

La tremenda reducción de la morbilidad y la mortalidad global lograda a través de los programas de inmunización en todo el mundo depende directamente de la capacidad de fabricar suficientes vacunas a un precio asequible, especialmente en el mundo en desarrollo, y de mantener la potencia de la vacuna hasta el momento de la administración, incluso en condiciones ambientales extremas (Duclos et al. 2009).

La mayoría de las vacunas se almacenan y distribuyen actualmente en forma liofilizada (liofilizada). En el punto de entrega, las vacunas liofilizadas se deben reconstituir con un diluyente, por lo general agua esterilizada, que se envía con la vacuna. La mayoría de estas vacunas se administran mediante inyección con una jeringa y una aguja. Los principales inconvenientes de este método incluyen lesiones por pinchazos con agujas en los trabajadores de la salud (Panlilio et al. 2004), fobia a las agujas y malestar para los pacientes que enfrentan programas de vacunación cada vez más abarrotados (Miller and Pisani 1999), y los costes y la complejidad de la eliminación segura de los objetos punzantes en el flujo de desechos médicos. En el mundo en desarrollo, las prácticas de inyección inseguras, como la reutilización de agujas, representan un riesgo para los pacientes mucho mayor que las lesiones por pinchazos de agujas para los trabajadores de la salud (Gyawali et al. 2013). Se estima que se administran anualmente 16 mil millones de inyecciones en el mundo en desarrollo. En 1999 se estimó que las inyecciones inseguras causan 1.3 millones de muertes al año y cuestan más de $ 535 millones para tratar enfermedades transmitidas por la sangre transmitidas por inyecciones inseguras. Se estima que las inyecciones peligrosas infectan a más de 88,000 personas con el VIH anualmente (Hutin et al. 2003).

Hay muchas soluciones posibles para resolver el problema global de las lesiones por pinchazos de aguja y las inyecciones inseguras, que incluyen reducir las inyecciones innecesarias, mejorar las prácticas de inyección, mejorar la gestión de los desechos punzantes y desarrollar y usar dispositivos de inyección más seguros. Una solución más radical es alejarse de las jeringas y agujas como sistemas de administración en su conjunto y avanzar hacia la administración de agentes esenciales como vacunas a través de métodos sin agujas, tales como la administración transdérmica o por mucosa.

Se considera que la mucosa es una de las mayores barreras a la infección en el cuerpo humano. Por esta razón, la administración por mucosa de antígenos (o vacunas) se puede usar teóricamente para inducir una respuesta en la mucosa hacia la protección sistémica de la infección en una variedad de sitios mucosos del cuerpo. Las vías mucosas tales como la administración oral intestinal, oral bucal, oral sublingual, nasal, ocular, pulmonar, rectal y vaginal brindan excelentes oportunidades para la administración de una variedad de vacunas conservadas en seco sin necesidad de reconstitución previa a la entrega. La vacunación cutánea también ofrece ventajas inmunológicas debido a que la vacuna se dirige a las células de la piel presentadoras de antígenos, así como al acceso a los ganglios linfáticos de drenaje (Glenn et al. 2006). Los parches de microagujas colocados en la piel permiten una focalización confiable de la vacuna en la piel mediante un dispositivo que es fácil de administrar y es compatible con formulaciones de cristales de carbohidratos secas que requieren almacenamiento en estado seco (Prausnitz et al.

2009).

Actualmente, muchos productos farmacéuticos convencionales se pueden almacenar a temperatura ambiente (AT) y administrarse por vías de administración oral (intestinal, sublingual y bucal), transdérmica, respiratoria, vaginal y anal sin reconstitución con agua antes de la administración, evitando inyecciones parenterales dolorosas y necesidad de personal médico. Para lograr la administración sin agujas, la industria farmacéutica ha desarrollado métodos y herramientas sofisticados para la producción: comprimidos, películas solubles, parches, supositorios, ungüentos, cremas y cápsulas (incluidas las cápsulas con recubrimiento entérico para administración intestinal). Estos métodos se han descrito ampliamente en la bibliografía (Guidice 2006, O'Hagan 2004), sin embargo, hasta la fecha ninguno se ha aplicado eficazmente a vacunas y otros productos biofarmacéuticos frágiles (proteínas terapéuticas, probióticos, etc.).

Una razón principal por la que estos métodos no se han usado con las vacunas es porque las técnicas de conservación convencionales (esto es, liofilización y secado por pulverización) no han logrado proporcionar productos potentes estables a temperatura ambiente que puedan sobrevivir a las condiciones dañinas necesarias para preparar dispositivos se usa para la administración sin agujas, y el almacenamiento (incluida la distribución) a temperatura ambiente.

Tecnologías de secado

Se requiere secado para la formulación de vacunas estables a temperatura ambiente.

La estabilización de las vacunas para permitir el almacenamiento a temperatura ambiente o superior (esto es, 37 °C) se puede lograr en un estado parcialmente deshidratado solo durante un tiempo limitado (varios días); sin embargo, la estabilización a largo plazo de las vacunas requiere detener la movilidad molecular para detener los procedimientos de degradación que ocurren durante el almacenamiento. Actualmente se reconoce que una de las únicas formas en que esto se puede lograr es mediante la inmovilización de productos biológicos en cristales de carbohidratos, o vitrificación: la transformación de un líquido en un estado sólido amorfo, no cristalino, superenfriado o sobresaturado, conocido como el "estado de cristales". En términos generales, los vidrios son materiales amorfos termodinámicamente inestables, sin embargo, pueden ser muy estables durante largos períodos de tiempo debido a su muy alta viscosidad. Por ejemplo, un líquido típico tiene una velocidad de flujo de 10 m/s en comparación con 10 14 m/s en el estado de cristales.

La premisa básica de este trabajo es que la alta viscosidad del estado de los cristales detendrá todos los procedimientos físicos y reacciones químicas de difusión limitada, incluidos los procedimientos responsables de la degradación de materiales biológicos. Esta premisa se basa en la teoría de Einstein que establece la proporcionalidad inversa entre viscosidad y movilidad molecular (o coeficientes de difusión de moléculas). La presencia de agua en una muestra tiene un fuerte efecto plastificante, que disminuye la temperatura de transición vítrea (Tg) y de este modo limita la estabilidad a temperaturas más altas. Por ejemplo, para una solución de sacarosa al 80%, la Tg es aproximadamente -40 °C mientras que la Tg de una solución al 99% es aproximadamente 52 °C. Por lo tanto, si las muestras se deben conservar sin degradación en estado de cristales a temperatura ambiente, se deben deshidratar fuertemente.

La deshidratación (secado) puede ser muy dañina para las vacunas y otros productos biológicos si se realiza en ausencia de carbohidratos protectores formadores de cristales (esto es, sacarosa, manitol, etc.). Estas moléculas reemplazan el agua de hidratación en la superficie de las moléculas biológicas, y de esta manera protege a los biológicos de la destrucción asociada con las fuerzas de hidratación que surgen durante la deshidratación.

Liofilización

La liofilización (FD) no ha logrado administrar vacunas estables a temperatura ambiente.

A pesar de sus limitaciones y deficiencias, la liofilización ha seguido siendo, durante más de 50 años, el método principal para estabilizar productos biofarmacéuticos frágiles en estado seco. Esto se debe en parte a que la creencia convencional sugiere que el secado a bajas temperaturas sería menos dañino y, en parte, a que durante muchos años no hubo tecnologías de secado alternativas disponibles que fueran escalables y mantuvieran la integridad del producto. Las vacunas liofilizadas actualmente disponibles se deben enviar y almacenar en una "cadena de frío" para mantener la potencia de la vacuna, una desviación de la cual puede resultar en pérdidas incapacitantes en el título de la vacuna.

La liofilización también puede ser muy dañina, ya que la lesión inducida por la liofilización se produce tanto durante la congelación como durante la sublimación del hielo posterior de las muestras congeladas a temperaturas intermedias bajas (entre -50 °C y -20 °C) en las que la crioquímica más dañina ocurren reacciones.

Para producir polvos micronizados para administración pulmonar o respiratoria, las vacunas FD requieren molienda. Aunque se ha demostrado que la vacuna contra el sarampión FD se puede micronizar usando un molino de chorro con solo una pequeña pérdida de título de actividad (LiCalsi et al. 2001), la eficacia reportada para la vacuna contra el sarampión liofilizada molida es muy inferior a la de la vacuna contra el sarampión nebulizada reconstituida en líquido (de Swart et al. 2007). Como sugirió de Swart (de Swart et al. 2006), esto podría deberse a la estabilidad inherentemente baja de las vacunas liofilizadas, que luego se dañan aún más en el procedimiento de molienda. Secado por pulverización

El secado por pulverización (SD) no ha logrado suministrar vacunas estables a temperatura ambiente.

Otros grupos científicos han evitado el uso de la liofilización y han recurrido al secado por pulverización (SD) para obtener microesferas secas apropiadas para la administración respiratoria sin implicar un procedimiento de molienda, que requiere equipo y contención especiales. Desafortunadamente, el secado por pulverización convencional implica la aspersión (formación de gotas pequeñas) de un líquido a secar (generalmente a base de agua) en aire caliente (por lo general 90 °C o más), que evapora rápidamente el agua de las gotas y esteriliza el material en el procedimiento. Para evitar los efectos dañinos de las altas temperaturas, el procedimiento de secado por pulverización se debe modificar para disminuir la temperatura máxima de las gotas de vacuna durante el procedimiento. Esto se puede lograr disminuyendo la temperatura del aire y las gotas simultáneamente, y reduciendo el diámetro de las gotas de vacuna que se producen por la boquilla de pulverización.

Aktiv-Dry LLC ha sido el grupo líder en usar un enfoque de secado por pulverización para la preparación de la vacuna contra el sarampión para administración pulmonar. Aktiv Dry ha usado CO²supercrítico para disminuir el diámetro de las gotas pulverizadas en el aire simultáneamente con la disminución de la temperatura del aire. Han informado que el procedimiento de SD a menor temperatura les permite producir vacunas micronizadas con buena actividad después del secado. Sin embargo, sus vacunas no son estables a temperatura ambiente y pierden más de 0.5 logaritmos (> 70%) de actividad después de solo una semana de almacenamiento a 37 °C, lo que es peor que la estabilidad de la vacuna contra el sarampión producida actualmente por liofilización.

Existen razones fundamentales (algunas de ellas se abordan a continuación) que explican por qué es muy difícil y puede ser incluso imposible lograr tanto un buen rendimiento inicial como estabilidad de vacunas vivas que se han secado mediante SD. Por un lado, es muy difícil eliminar el agua de las partículas secadas por pulverización que contienen azúcares u otras moléculas formadoras de cristales si durante el secado por pulverización la temperatura dentro de las gotas no aumentó por encima del nivel dañino de la vacuna. Esto se debe a que la tasa de secado por evaporación está limitada por la movilidad del agua dentro de la gota y se vuelve muy lenta cuando la gota pierde la mayor parte de su agua y se vuelve muy viscosa. Se sabe que el tiempo característico (t) de la relajación de la difusión en la gota con diámetro (d) es aproximadamente t = d2/D, donde D es el coeficiente de difusión del agua y d es el diámetro de la gota. En soluciones diluidas, D = 105 sm2/s y t = 0.1 s para gotas pequeñas con diámetro d = 10 |i. Sin embargo, en gotas que contienen soluciones concentradas (jarabes), aumentará en gran medida con una disminución de la movilidad molecular y el coeficiente de difusión (D). En jarabes concentrados, D es mayor que 105 sm2/s en muchos órdenes de magnitud, lo que hace que t sea muchos órdenes de magnitud mayor que el tiempo típico del procedimiento de secado por pulverización. De este modo, una cantidad significativa de agua, lo que resulta en una alta movilidad, permanecerá en las gotas después del secado por pulverización si las gotas contienen azúcares u otros aditivos formadores de cristales necesarios para proteger la vacuna del estrés por desecación hasta que se realice el secado por pulverización a temperaturas que son sustancialmente más altas que las temperaturas de transición vítrea de los carbohidratos protectores en las gotas. El secado por pulverización de altas temperaturas normalmente inactiva las vacunas y otros productos biofarmacéuticos. Convencionalmente, el secado por pulverización se usa como procedimiento desinfectante para la leche y muchos otros productos. De este modo, durante el secado por pulverización, es necesario disminuir la temperatura del aire para evitar la inactivación de la vacuna; sin embargo, eso resultará en una mayor concentración de agua que queda en el material después del procedimiento de secado, lo que afectará negativamente la estabilidad durante el almacenamiento posterior a temperatura ambiente.

Tanto el secado por pulverización como la liofilización se habían usado durante más de 50 años y los intentos de aplicar estas tecnologías para producir vacunas vivas atenuadas estables a temperatura ambiente y otros productos biofarmacéuticos frágiles no habían tenido éxito.

El Dr. Bronshtein introdujo una tecnología escalable de secado por espuma bajo vacío, como se describe en el documento US 5,766,520, como una alternativa a la liofilización y secado por pulverización para producir productos biofarmacéuticos termoestables. En otras palabras, se introdujo el secado por espuma para aumentar el secado de la película. Esta tecnología de secado por espuma denominada "Preservation by Foam Formation (PFF)" tiene muchos inconvenientes que incluyen erupciones incontrolables, dificultades de control del procedimiento y ejecución reproducible.

Preservación por vaporización (PBV): estado de la técnica del secado con espuma

En 2004, el Dr. Bronshtein propuso la tecnología de preservación por vaporización (PBV), durante la cual un material parcialmente congelado (hielo viscoso) se sublima, hierve y se evapora simultáneamente (Solicitud de Patente PCT WO/2005117962). PBV es escalable, fácil de controlar y reproducir, y tiene un mínimo de salpicaduras. Los estudios preliminares han ilustrado los beneficios únicos de la tecnología PBV, que incluyen:

título de actividad más alto después del secado y termoestabilidad durante el almacenamiento posterior a temperatura ambiente (mayor vida útil);

elimina la necesidad de usar una "cadena de frío";

permite la posterior molienda mecánica y por chorro (micronización) con una mínima pérdida de actividad; permite el secado de vacunas encapsuladas en micropartículas de gel para una mejor administración en el intestino, evitando la necesidad de una reconstitución con agua antes de la administración; y

permite la estabilidad a corto plazo (varias horas) de 60 °C a 90 °C que es útil para la encapsulación de polvos secos en parches poliméricos solubles para administración transdérmica y en comprimidos y películas de disolución rápida para administración oral.

La PBV es más rápida y menos costosa que la liofilización para producir vacunas termoestables, y la PBV potencialmente permite la ejecución de un secado aséptico de barrera porque durante la etapa de secado primario de PBV la presión del vapor de agua sobre la muestra es 20 o más veces mayor que esa, durante la liofilización porque la PBV se realiza a temperaturas más altas.

Sumario de la invención

La presente invención es como se establece en las reivindicaciones.

Problema técnico

Aún no se han descrito composiciones estables a temperatura ambiente y métodos relacionados para la administración sin aguja de productos biofarmacéuticos sensibles que incluyen vacunas y probióticos.

Las plataformas de administración de vacunas convencionales requieren almacenamiento en cadena de frío hasta el punto de entrega. Aún no se ha descrito una plataforma de suministro anhidro para productos biofarmacéuticos sensibles que no requieran almacenamiento en cadena de frío durante toda la distribución y vida útil.

Aún no se ha descrito una plataforma de suministro estable a temperatura ambiente para tales productos biofarmacéuticos sensibles que no requiera reconstitución en agua.

Existe una necesidad de administrar sin aguja de productos biofarmacéuticos sensibles, tales como a través de películas solubles, parches de microagujas y dispositivos de administración similares. Para fabricar tales dispositivos de administración existe la necesidad de composiciones poliméricas que contengan productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente.

Es difícil preparar composiciones poliméricas solubles en agua que contengan polvos de cristales de carbohidratos. Los productos biofarmacéuticos sensibles se pueden encapsular en partículas, o polvos de cristales de carbohidratos, usando técnicas de liofilización, secado por pulverización y secado por espuma; sin embargo, los cristales de carbohidratos están sujetos a solubilidad en agua, lo que dificulta combinar el polvo y las películas poliméricas solubles en agua. Por ejemplo, no es apropiado disolver un polímero soluble en agua en una solución acuosa para formar dicha película o parches de microagujas, ya que la solución acuosa también difundirá o disolverá las partículas de cristales de carbohidratos, dando como resultado una pérdida de estabilidad o pérdida de bioactividad.

Solución al problema

La integración de polvos y sustratos poliméricos solubles en agua que comprenden partículas de carbohidratos de azúcar que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente, tales como vacunas o probióticos, se puede lograr usando polímeros que son solubles tanto en agua como en un disolvente orgánico. Dicha combinación funciona si los cristales de carbohidratos son insolubles en el disolvente orgánico.

En este documento se describe un método de formación de composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente que comprende: obtener una cantidad de productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente micronizados para su administración; disolver uno o más excipientes poliméricos y uno o más plastificantes en un disolvente orgánico volátil para formar una solución de polímero; introducir las partículas de cristales que contienen los productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente en la solución de polímero para formar una mezcla; y evaporar el disolvente orgánico de la mezcla.

También se describe en este documento una composición polimérica que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente que comprende: un sustrato amorfo que comprende un excipiente polimérico y un plastificante; y una cantidad de productos biofarmacéuticos encapsulados estables a temperatura ambiente incrustados dentro del sustrato; en el que el excipiente polimérico es soluble tanto en agua como en un disolvente orgánico volátil; y en el que dichos biofármacos encapsulados estables a temperatura ambiente no son solubles en dicho disolvente orgánico.

También se describe en este documento un dispositivo de administración médica para la administración sin aguja de productos biofarmacéuticos que comprende: uno o más de: un agente de vacuna o un probiótico encapsulado en partículas de cristales de carbohidratos; estando embebidas las partículas de cristales de carbohidratos en un sustrato de polímero amorfo; en el que dicho sustrato polimérico amorfo es soluble tanto en agua como en disolvente orgánico.

Efectos ventajosos de la invención

Las composiciones y dispositivos de administración como se describen en este documento se pueden usar para administrar productos biofarmacéuticos sensibles sin el uso de agujas, ayudando así a la reducción de los problemas relacionados con las agujas como se describió anteriormente.

Las composiciones y dispositivos de administración en este documento no requieren reconstitución en agua. De este modo, la invención se puede usar en regiones del mundo donde no se dispone fácilmente de agua limpia.

Las composiciones y los dispositivos de administración descritos en este documento no requieren cadena de frío para su almacenamiento y distribución. Como tal, las composiciones se pueden distribuir con un coste mucho menor en comparación con las vacunas convencionales que requieren almacenamiento en cadena de frío.

La hidroxipropilcelulosa es soluble tanto en agua como en acetona. Las partículas de cristales de carbohidratos de poder termoestable son insolubles en acetona. Como tal, encapsulando primero productos biofarmacéuticos sensibles en cristales de carbohidratos, los polvos resultantes se pueden combinar con hidroxipropilcelulosa en acetona y la acetona se puede evaporar para formar una composición polimérica soluble en agua que contiene productos biofarmacéuticos termoestables.

Se descubrió que los polvos derivados de PBV que contienen partículas de cristales de carbohidratos y productos biofarmacéuticos incrustados no se disolvieron en acetona, un disolvente orgánico volátil, y la actividad de los productos biofarmacéuticos incrustados permaneció alta después de la reconstitución. De acuerdo con lo anterior, se concluyó que la difusión del disolvente en las partículas era limitada o inexistente en base a los resultados de la actividad.

Es importante controlar la temperatura cuando se trabaja con productos biofarmacéuticos sensibles. Si la temperatura es demasiado cálida o demasiado fría, se puede perder la actividad y se pueden dañar los productos biofarmacéuticos. El método descrito en este documento es ventajoso al menos por la razón de que durante la fabricación, la temperatura se puede controlar suficientemente para reducir o eliminar la pérdida de actividad causada por la exposición a temperaturas extremas.

Cuando se usa una técnica de secado por espuma, y más preferiblemente PBV, para obtener productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente, la actividad de productos biológicos sensibles se puede conservar a temperatura ambiente durante muchos meses, proporcionando de este modo estabilidad a largo plazo. Breve descripción de los dibujos

La figura 1 ilustra un método general para formar composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente.

La figura 2 ilustra un método de formación de composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente de acuerdo con un ejemplo preferido.

La figura 3 ilustra un dispositivo de administración para la administración de productos biofarmacéuticos sensibles a un paciente; el dispositivo de administración incluye una película soluble que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente.

La figura 4 ilustra un producto biofarmacéutico micronizado estable a temperatura ambiente, en forma de partícula, que tiene al menos un agente de vacuna o probiótico encapsulado en cristales de carbohidratos.

La figura 5 ilustra un dispositivo de administración para la administración de productos biofarmacéuticos sensibles a un paciente; el dispositivo de administración incluye un parche de microagujas que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente.

La figura 6A muestra un polvo de producto biofarmacéutico estable a temperatura ambiente bajo un microscopio con un primer aumento.

La figura 6B muestra un polvo de producto biofarmacéutico estable a temperatura ambiente bajo un microscopio con un primer aumento; las partículas se muestran con un diámetro de aproximadamente 20 micrómetros.

La figura 7 muestra una película soluble de acuerdo con una realización.

Descripción de las realizaciones

Definiciones

Para los propósitos de esta invención, el término "productos biofarmacéuticos" se usa en este documento para describir productos biofarmacéuticos sensibles encapsulados que incluyen (i) agentes de vacunas, tales como, pero no se limitan a: microorganismos muertos, que incluyen: rabia, gripa, cólera, peste bubónica, polio, hepatitis A y VIH; microorganismos vivos atenuados, que incluyen: fiebre amarilla, sarampión, rubéola, paperas, tifoidea, gripa, RSV, H5N1, cólera, peste bubónica, polio, hepatitis A; compuestos tóxicos inactivados, que incluyen: tétanos y difteria; y proteínas de subunidad, que incluyen: proteínas de superficie del virus de la hepatitis B y proteína de la cápside principal viral, y las subunidades de hemaglutinina y neuraminidasa del virus de la gripa, y (ii) probióticos, tales como, pero sin limitarse a: L. rhamnosus; L. jensenii; and L. crispatus.

El término "estable a temperatura ambiente" se usa en este documento para describir la estabilidad de productos biofarmacéuticos sensibles a temperatura ambiente. En el alcance de esta aplicación, consideraremos cualquier temperatura entre -20 °C y 40 °C como temperatura ambiente. Llamaremos a una formulación de producto biofarmacéutico estable a temperatura ambiente si el producto biofarmacéutico tendrá menos de 0.5 logs (o 66%) de pérdida de actividad después de un almacenamiento por encima de 37 °C, durante un período de al menos dos meses de almacenamiento a 25 °C (temperatura ambiente) o temperaturas ambiente más bajas durante un período de al menos dos años. Normalmente, la estabilidad de los productos biofarmacéuticos inmovilizados dentro de los cristales de carbohidratos aumenta al disminuir la temperatura de almacenamiento. Por esta razón, es difícil lograr la estabilidad requerida a 25 °C y 37 °C. De acuerdo con lo anterior, los productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente también se denominan a menudo productos biofarmacéuticos "termoestables". En el alcance de esta solicitud, consideraremos que los productos biofarmacéuticos termoestables y estables a temperatura ambiente son intercambiables.

El término "micronizado" se usa en este documento para describir una sustancia que se muele o se procesa de otro modo para producir partículas que tienen un tamaño de 50 micrómetros o menos, formando tales partículas en pluralidad un polvo micronizado.

El término "biocompatible" se usa en este documento para describir la calidad de no tener efectos tóxicos o nocivos sobre los sistemas biológicos.

El término "excipiente polimérico" se usa en este documento para describir un polímero formulado junto con el ingrediente activo de una composición farmacéutica.

El término "bisoluble" se usa en este documento para describir la solubilidad tanto en agua (solución acuosa) como en un disolvente orgánico volátil.

El término "plastificante" se usa en este documento para describir aditivos que aumentan la plasticidad del polímero en estado sólido.

El término "disolvente orgánico" se usa en este documento para describir sustancias en base a carbono que son capaces de disolver el polímero.

El término "solución de polímero" se usa en este documento para describir uno o más polímeros, plastificantes y otros materiales disueltos en un medio disolvente líquido.

El término "secado por espuma" es un término general usado en este documento para describir diversas técnicas de secado para obtener productos biofarmacéuticos conservados, que incluyen "conservación mediante formulación de espuma (PFF)" como se describe en el documento US 5,766,520; y "preservación por vaporización (PBV)" como se describe en el documento WO 2005/117962

El término "conservación por vaporización (PBV)" describe el estado actual del método de la técnica para preservar productos biológicos sensibles.

El término "cristales de carbohidratos" se usa en este documento para describir una matriz de carbohidratos sólidos amorfos que incluye uno o más carbohidratos, generalmente azúcares. La matriz puede incluir además aminoácidos, sales, surfactantes y polímeros que se disolvieron en soluciones de conservación antes del secado.

El término "sustrato de polímero amorfo" se usa en este documento para describir un sustrato de polímero que carece de la característica de orden largo alcance de un cristal.

El término "película soluble en agua" o "película soluble" se usa en este documento para describir un sólido que comprende una o más capas delgadas de una composición polimérica soluble en agua. Por lo general, el espesor de las películas solubles que se usan para administrar productos biofarmacéuticos es entre 1 y 100 micrómetros.

El término "parche de micro agujas" se usa en este documento para describir un parche polimérico sólido que contiene micro agujas que perforan la piel tras la aplicación de forma similar a la de un vendaje normal. Las micro agujas se disuelven en la piel, liberan y administran el producto terapéutico.

El término "dispositivo de administración" es un término general usado en este documento para describir un dispositivo para administrar un producto terapéutico. Por ejemplo, las películas y los parches solubles son los dispositivos de administración.

De acuerdo con los aspectos de la invención, un objetivo principal es formar una composición polimérica soluble en agua que contenga productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente para su administración a un paciente. La composición se puede fabricar en diferentes formas, incluidas películas solubles, parches de micro agujas o dispositivos de administración médica similares. Sin embargo, es importante que durante la fabricación de tales dispositivos, los productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente contenidos, tales como polvos de vacunas de cristales con carbohidratos o polvos probióticos, no se deben disolver o no se debe destruir su actividad. De acuerdo con lo anterior, debido a que los polvos de cristales de carbohidratos son solubles en agua, se prefiere usar un disolvente orgánico al preparar una solución de polímero. A este respecto, el polvo de cristales de carbohidratos se puede mezclar en una suspensión con la solución de polímero anhidro en la que el polvo permanece en fase sólida de manera que los agentes biológicos sensibles permanezcan protegidos en una partícula encapsulante.

Para lograr este objetivo, y para formular eficazmente películas solubles y parches de microagujas que contengan polvos de vacuna secos, se sugieren en este documento nuevas mezclas que comprenden un polímero bisoluble tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC) con un plastificante tal como, por ejemplo, triacetina, disuelta en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, acetona. Debido a que el polímero bisoluble es soluble tanto en agua como en disolvente orgánico, se puede usar un disolvente orgánico para disolver el polímero y plastificante para formar una solución de polímero y el polvo de cristales de carbohidratos se puede suspender en el mismo sin dañar los productos biofarmacéuticos encapsulados. Tras la evaporación del disolvente orgánico, la composición polimérica resultante contiene polvo de cristales de carbohidratos y productos biofarmacéuticos protegidos en el mismo, que se pueden usar para fabricar un dispositivo de administración, tal como una película soluble o un parche de microagujas.

Aunque se dan diversos ejemplos, se debe entender en general que se puede usar cualquier polímero que sea biocompatible y bisoluble, o soluble tanto en agua como en disolventes orgánicos volátiles, junto con cualquier plastificante apropiado conocido para los expertos en la técnica, con métodos iguales o similares a los descritos en este documento para lograr resultados similares. No se pretende que la invención reivindicada esté limitada por los ejemplos expresos en este documento. Por el contrario, estos ejemplos se ofrecen para ilustrar una realización preferida.

Volviendo ahora a los dibujos, la figura 1 ilustra un método general para formar composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente. El método general comprende, en cualquier orden, (i) obtener una cantidad de productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente micronizados para su administración; (ii) disolver uno o más excipientes poliméricos bisolubles y uno o más plastificantes en un disolvente orgánico volátil para formar una solución de polímero; (iii) introducir los productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente en la solución de polímero y suspender en esta; y (iv) evaporar el disolvente orgánico de la solución de polímero que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente. Usando la composición derivada del método general anterior, una o más etapas de procesamiento opcionales pueden incluir: producir una película soluble; o producir un parche de microagujas. La fabricación de ambas películas solubles y parches de microagujas a partir de soluciones acuosas mediante colada con agua es conocida en la técnica, y la fabricación de estos a partir de suspensiones poliméricas anhidras sería similar, sin embargo, usando una nueva composición polimérica que contenga productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente como se describe en este documento.

Además de estos dispositivos de administración, la composición también se puede usar como recubrimiento para un dispositivo médico personal disponible en el mercado, tales como un vendaje, una solución reguladora o un anillo vaginal, entre otros.

Se debe observar que hubo muchos intentos fallidos de obtener productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente mediante procedimientos de secado convencionales, tales como liofilización y secado por pulverización. En muchos estudios se demostró que el secado con espuma proporciona una actividad y estabilidad superiores a las que se pueden obtener mediante la liofilización y el secado por pulverización. Se prefiere el secado con espuma, tales como la conservación mediante formulación de espuma (PFF) o la conservación mediante vaporización (PBV). Y más particularmente, se prefiere la PBV debido a la estabilización mejorada de la bioactividad que se ha demostrado usando este procedimiento. Sin embargo, si tiene éxito, se puede usar cualquier procedimiento que conserve productos biofarmacéuticos sensibles para obtener los polvos del producto biofarmacéutico estable a temperatura ambiente usados en las realizaciones en este documento.

Si es necesario, se puede implementar un procedimiento de molienda, tales como mediante el uso de un molino de chorro o molienda de bolas, a los polvos para micronizarlos al tamaño de partícula deseado.

La figura 2 ilustra un método de formación de composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente de acuerdo con un ejemplo preferido. Aquí, se usa uno de liofilización, secado por pulverización o secado por espuma para obtener un polvo de producto biofarmacéutico estable a temperatura ambiente, y preferiblemente se usa PBV. El polvo se microniza, tal como, usando un molino de chorro u otro procedimiento de micronización conocido para lograr el tamaño de partícula deseado. Un polímero bisoluble biocompatible preferido, hidroxipropilcelulosa (HPC), se combina con un plastificante preferido, triacetina, y se disuelve en acetona para formar una solución de polímero. El polvo de producto biofarmacéutico estable a temperatura ambiente se introduce y se suspende en la solución de polímero. La acetona se evapora posteriormente para producir una composición polimérica que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente. La composición resultante es soluble en agua y, por lo tanto, se puede utilizar para la fabricación de películas solubles o parches de microagujas.

La figura 3 ilustra un dispositivo de administración para la administración de productos biofarmacéuticos sensibles a un paciente; el dispositivo de administración incluye una película soluble que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente. La película 100 soluble comprende al menos una capa (se muestran dos capas 101; 102, respectivamente). Una primera capa 101 comprende una composición polimérica que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente como se describió anteriormente. La primera capa consiste sustancialmente en una matriz de polímero soluble en agua y una pluralidad de partículas de cristales de carbohidratos 110 suspendidas en ella. Las partículas de cristales de carbohidratos encapsulan una pluralidad de agentes de vacuna o probióticos para su conservación. Una segunda capa de la película 102 puede comprender un sustrato polimérico, con o sin productos biofarmacéuticos conservados, y opcionalmente con una matriz polimérica diferenciada que la de la primera capa, tal como una segunda matriz polimérica con reticulación adicional u otras características del material para una administración mejorada, administración sostenida u otros beneficios.

La figura 4 ilustra un producto biofarmacéutico estable a temperatura ambiente micronizado, en forma de partícula 110, que tiene al menos un agente de vacuna o probiótico 112 encapsulado en un cristal 111 de carbohidratos. La figura 5 ilustra un dispositivo de administración para la administración de productos biofarmacéuticos sensibles a un paciente; el dispositivo de suministro incluye un parche 120 de microagujas que contiene partículas 110 que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente. El parche de microagujas comprende una pluralidad de microagujas 125 formadas a partir de partículas 110 que contienen polímero soluble. Una realización opcional de múltiples capas, similar a la de la película en el ejemplo anterior, se puede practicar, en el que el parche de microagujas comprende una primera capa 121 y una segunda capa 122 adyacente a la primera capa. A este respecto, la primera y segunda capas opcionales pueden comprender propiedades diferenciadoras, tal como con o sin partículas, con más o menos reticulación, más o menos plastificante, u otras variaciones de material conocidas por los expertos en la técnica para producir diferenciación propiedades materiales.

Para describir con más detalle una realización preferida, se proporcionan los siguientes ejemplos:

Ejemplo 1 Termoestabilización de bacterias probióticas usando PBV

En este ejemplo, se formularon "microbicidas probióticos vaginales termoestables". Uno de los objetivos era investigar la aplicación de microbicidas bacterianos probióticos vivos contra las enfermedades de transmisión sexual. La estrategia consistió en usar probióticos para ocupar el epitelio vaginal y proporcionar un entorno protector duradero contra el VIH, la BV y otras STI. Otro objetivo de este trabajo es la formulación de potentes microbicidas tópicos vaginales probióticos termoestables de múltiples cepas (TPVM) que se pueden administrar usando tecnología de película delgada convencional. Primero se demostró que los probióticos bacterianos vaginales conservados con PBV podían ser estables durante al menos 11 meses a 37 °C y 1 hora a 70 °C (véase la tabla 1.1). Esto permitió la encapsulación eficaz de estas bacterias en películas poliméricas delgadas para el suministro al epitelio vaginal (cervical).

Tabla 1.1: Supervivencia de bacterias con PBV (108 CFU/ml) a 37 °C y 70 °C

(continuación)

Aquí, se formularon tres soluciones de conservación (PS) para proteger las bacterias durante el secado con PBV y el almacenamiento posterior a temperatura ambiente. PS 1: compuesto por 30% de sacarosa y 10% de metilglucósido; PS 2: compuesto por 30% de sacarosa y 10% de manitol; PS 3: compuesto por un 30% de sacarosa y un 10% de isomalt.

Se desarrolló un protocolo de secado suave con PBV para estabilizar bacterias probióticas (L. crispatus, L. jensenii y L. rhamnosus) a temperatura ambiente.

Para las tres bacterias, se demostró que: más del 70% de las bacterias sobrevivieron después del secado; más del 70% de las bacterias sobrevivieron después de 60 minutos de equilibrio posterior al secado a 70 °C; más del 50% de las bacterias sobrevivieron después de 3 meses de almacenamiento a 37 °C; más del 50% de las bacterias sobrevivieron después de 11 meses de almacenamiento a temperatura ambiente; y más del 30% de las bacterias sobrevivieron después de 11 meses de almacenamiento a 37 °C en la formulación que contenía metilglucósido (PS1). Véase la tabla 1.1.

También se demostró que la micronización de bacterias conservadas secas usando FPS Jet Mill a una presión de inyector de 60 psi no dañó las bacterias y permite reducir el tamaño de las partículas de azúcar secas a aproximadamente 20 p o menos, como se ve en las figuras 6 (A-B).

Estos polvos probióticos micronizados termoestables para el desarrollo de películas solubles que contienen los probióticos (véase más abajo).

Ejemplo 2. Solubilidad de diferentes polímeros y plastificantes en acetona.

Se realizaron estudios para determinar la compatibilidad entre muchos disolventes orgánicos y plastificantes con los lactobacilos recubiertos con carbohidratos y otros productos biológicos conservados con PVB. Los solventes analizados incluyeron acetona, etanol, diclorometano y acetato de etilo, todos los cuales se usan comúnmente como solventes volátiles para la preparación de películas poliméricas solubles en agua y otros dispositivos. Se eligió la acetona como el disolvente orgánico preferido para su uso en el desarrollo de la formulación de películas o parches debido a su compatibilidad con las partículas de cristales de carbohidratos y su baja toxicidad. Se encontró que las bacterias conservadas con PBV se podían mantener en acetona a 37 °C, durante > 24 horas sin pérdida de actividad bacteriana. Se encontró que lo mismo era válido para la triacetina, una razón por la cual podría ser un plastificante soluble en acetona preferido en estas formulaciones (véase la tabla. 2.1). También se encontró que de los muchos polímeros potenciales que se podrían usar para producir parches y películas, la hidroxipropilcelulosa (HPC) fue el único que se disolvió en acetona (Tabla 2.2).

Tabla 2.1: Resultados del estudio de solubilidad para diferentes plastificantes en solventes orgánicos comúnmente usados

Tabla 2.2: Resultados del estudio de solubilidad para diferentes polímeros en solventes orgánicos comúnmente usados

(continuación)

Ejemplo 3. Desarrollo de formulación de película de placebo

La solución de polímero a base de acetona se usó como base de la película para preparar varios prototipos de películas (Tabla 3.1). Los prototipos de película se fabricaron creando una solución de polímero uniforme que se vertió sobre un sustrato de cristales adherido a la superficie caliente de un aplicador de película automático (Elcometer® 4340) usando la cuchilla médica de miniaplicador. Ninguno de los prototipos evaluados probados dio como resultado propiedades de película aceptables, incluida la capacidad de fabricación, la resistencia mecánica y la apariencia. Los parámetros de fabricación se modificaron con respecto al sustrato de colada usado, el tiempo de secado y la temperatura. Se encontró que la "Formulación 4" con parámetros de fabricación modificados se podría usar para lograr una plataforma de película aceptable. Una vez que se estableció la formulación de placebo óptima, las bacterias se cargaron en la película.

Tabla 3.1: Las formulaciones probadas durante la optimización de películas placebo.

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

HPC 0.8g HPC 0.8g HPC 0.8g

PEG400 0.2g PEG400 0.4g PEG400 0.6g

Acetona 10ml Acetona 10ml Acetona 10ml

Formulación 4 Formulación 5 Formulación 6

HPC 0.8g HPC 0.8g HPC 0.8g

Triacetina 0.2g Triacetina 0.4g Triacetina 0.6g

Acetona 10ml Acetona 10ml Acetona 10ml

Formulación 7 Formulación 8 Formulación 9

HPC 0.8g HPC 0.8g HPC 0.8g

PEG 4000 0.2g PEG 4000 0.4g PEG 4000 0.6g

Acetona 10ml Acetona 10ml Acetona 10ml

Formulación 10 Formulación 11 Formulación 12

HPC 0.8g HPC 0.8g HPC 0.8g

F127 0.2g F127 0.4g F127 0.6g

Acetona 10ml Acetona 10ml Acetona 10ml

Ejemplo 4. Preparación de la película de HPC que contiene polvo probiótico micronizado

Las películas, como se muestra en la figura 7, se prepararon mediante el moldeado de la "formulación 4" del ejemplo 3 mezclada con polvo de L. jensenii conservado con PBV en un aplicador de película fina y secando posteriormente en un horno de vacío a 70 °C. La actividad de la bacteria L. jensenii después de las preparaciones de película de moldeado con disolvente en este experimento se muestra en la tabla 4.1, a continuación.

Tabla 4.1. Actividad de la bacteria L. jensenii después de las preparaciones de película de moldeado con disolvente.

Ejemplo 5: Desarrollo de la formulación de película de placebo mediante la técnica de extrusión por fusión en caliente

Como segunda opción de fabricación para limitar la exposición de las bacterias al medio acuoso, se evaluó el uso de la técnica Extrusión por fusión en caliente (HME). Los estudios iniciales se han centrado en el desarrollo de un prototipo de placebo que se podría fabricar con una exposición limitada a temperaturas excesivamente altas. Con este fin, se identificó al óxido de polietileno (PEO) como el polímero de elección para el trabajo inicial de desarrollo de prototipos. También se usaron los plastificantes PEG 400 o Glicerina. Las formulaciones de prototipos hasta la fecha se enumeran en la tabla 5.1. Para estas formulaciones iniciales, los parámetros de HME (MiniLab HAAKE®) se mantuvieron constantes para las seis formulaciones. La temperatura se fijó a 90 °C, la velocidad del tornillo a 180 rpm, el tiempo de alimentación fue de 15 min y el tiempo de mezcla fue de 15 min. El polímero y el plastificante se introdujeron manualmente en el HME durante el período de 15 minutos. La mezcla se mezcló constantemente hasta que se abrió la puerta y se liberó en forma de cinta. La cinta se transfirió inmediatamente al rodillo para formar la forma de película deseada. La optimización de la apariencia y la capacidad de fabricación de la película está en curso.

Tabla 5.1: Las formulaciones probadas durante la optimización de películas placebo. Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

PEO 4.5g PEO 3.6g PEO 4.5g PEG400 1.5g PEG400 2.4g Glicerina 15g Proporción 3:1 Proporción 3:2 Proporción 3:1

Formulación 4 Formulación 5 Formulación 6

PEO 3.6g PEO 4.5g PEO 3.6g Glicerina 2.4g PEG300 1.5g PEG300 2.4g Proporción 3:2 Proporción 3:1 Proporción 3:2

Ejemplo 6: Desarrollo de películas cargadas de bacterias mediante técnica de extrusión por fusión en caliente La película que contiene bacterias termoestables (hasta 70 °C) requiere un entorno de humedad relativamente baja durante el procedimiento de fabricación y almacenamiento para proteger el recubrimiento de azúcar de las bacterias. Para limitar el contenido acuoso en la película delgada, en este estudio se evaluó la técnica de fabricación de extrusión por fusión en caliente (HME). Los polímeros de uso común con diferentes puntos de fusión y comportamientos térmicos se eligieron para el estudio en esta evaluación y se muestran en la tabla 6.1.

Tabla 6.1: Los polímeros de uso común con diferentes puntos de fusión y comportamientos térmicos

continuación

_______________________

Debido al bajo punto de fusión del óxido de polietileno (PEO), se eligió como polímero formador de película para el desarrollo de la formulación de placebo. Se seleccionaron PEG 400 y glicerina como plastificantes en la formulación. Los parámetros de HME (MiniLab HAAKE®) se mantuvieron constantes para todos los ensayos. La temperatura se mantuvo en 90 °C y la velocidad de los tornillos se fijó en 180 rpm. Además, el tiempo de alimentación se controló en 15 minutos y el tiempo de mezcla se fijó en 15 minutos. El polímero y el plastificante se introdujeron manualmente en el HME y se dejó que la mezcla se mezclara hasta que se abrió la puerta. Luego, la mezcla se extruyó a través de una matriz en forma de cinta. La cinta se transfirió inmediatamente a un rodillo para hacer una película. Los resultados de las 3 formulaciones se presentan en la tabla 6.2 y la tabla 6.3.

Tabla 6.2: Desarrollo de formulaciones de película de placebo usando HME Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Tabla 6.3: El rendimiento de cada formulación

Se realizaron estudios de optimización continuos para mejorar las propiedades de textura de la película y reducir el calor durante el procedimiento de fabricación. La temperatura se redujo a 70 °C y la velocidad de los tornillos se fijó en 180 rpm. El tiempo de alimentación fue de 15 min y el tiempo de mezcla fue de 10 min. El polímero y el plastificante se introdujeron manualmente en el HME y se dejó que la mezcla se mezclara hasta que se abrió la puerta. Luego, la mezcla se extruyó a través de una matriz en forma de cinta. La cinta se transfirió inmediatamente a un rodillo para hacer una película. Los resultados de tres formulaciones se presentan en la tabla 6.4 y la tabla 6.5.

Tabla 6.4: Desarrollo de formulaciones de película de placebo usando HME Formulación 4 Formulación 5 Formulación 6

PEO 3.0g PEO 3.0g PEO 3.0g PEG4000 2.0g PEG4000 2.0g PEG4000 2.0g PEG400 1g Vitamina E 10g PEG400 0.5g

Vitamina E 0.2g

Total 6g Total 6g Total 5.7

Tabla 6.5: El rendimiento de cada formulación

continuación

Después del desarrollo de estas formulaciones prototipo, se incorporaron bacterias termoestables en la película mostrada en la figura 7. Se evaluó la viabilidad de las bacterias y se encontró que no se mantuvo la viabilidad. Se planteó la hipótesis de que al reducir la velocidad del tornillo se podría proteger a las bacterias del daño mecánico debido a la menor velocidad de corte. En el siguiente estudio, la velocidad del tornillo se redujo a 40 rpm y se obtuvo una viabilidad de bacterias de 1.2 ± 0.4 E5/mg (aproximadamente el 10% de la dosis de carga).

Ejemplo 7: Preparación de los parches de microagujas de HPC que contienen un polvo de vacuna micronizado usando el método de moldeado con disolvente anhidro.

Para la preparación de formulaciones para la formación de parches con microagujas, se eligió la "formulación 4" del ejemplo 3 (0.8 g de HPC, 0.2 g de triacetina, 10 mL de acetona) para la prueba y se mezcló con polvos de vacuna micronizados conservados con PBV. Luego, la acetona se evaporó parcialmente para obtener una mezcla viscosa (jarabe) que contenía del 20% al 70% de acetona con los polvos de vacuna en su interior. La mezcla se prensó dentro de un molde de microagujas inverso y la acetona restante se evaporó al vacío a temperaturas por debajo de 80 °C. Esto dio como resultado un parche de microaguja de HPC sólido que contenía partículas de vacuna micronizadas conservadas con PBV incorporadas dentro del parche para administración transdérmica. Cabe señalar que la temperatura a la que se puede formular el parche depende de la concentración y el tipo de plastificante usado en la mezcla. Se puede usar cualquier plastificante que se disuelva en acetona y no sea dañino para el polvo seco de la vacuna. Tampoco es absolutamente necesario usar vacío para eliminar la acetona restante.

Ejemplo 8: Preparación de los parches de microagujas de HPC que contienen un polvo de vacuna micronizado usando mezclas fundidas por calor.

Este método es similar al descrito en el ejemplo 7 con una diferencia importante. No se usó acetona ni ningún otro disolvente. La mezcla de partículas de vacuna con PEO y plastificante se transformó calentando a un estado líquido viscoso que contenía partículas de vacuna suspendidas. A continuación, la mezcla se llenó en un molde y se solidificó en microagujas al enfriarse.

Aplicabilidad industrial

La invención se aplica a la fabricación de composiciones usadas para la administración de productos biofarmacéuticos sensibles en regiones donde el almacenamiento en cadena de frío y/o el agua limpia no están fácilmente disponibles.

Además, la invención se puede usar para plataformas de administración alternativas, tales como la fabricación de películas solubles y parches de microagujas, que ayudan a reducir los problemas asociados con la administración de agujas.

Lista de señales de referencia

100 película soluble

101 primera capa de composición polimérica

102 primera capa de composición polimérica

110 partículas de cristales de carbohidratos

111 matriz de cristales de carbohidratos

112 agente de vacuna o probiótico

120 parche de microagujas

121 primera capa de parche

122 segunda capa de parche

125 microagujas

LISTA DE CITAS

Literatura de patentes

US 5,766,520, titulada: "Preservation by Foam Formation"

WO 2005/117962, titulada: "PRESERVATION BY VAPORIZATION"

WO 1996/040077, titulada: "Methods for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices and compositions obtained thereby"

Literatura no relacionada con Patentes

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(ii) Abdul-Fattah AM, Truong-Le V, Yee L et al. 2007. Drying-induced variations in physico-chemical properties of amorphous pharmaceuticals and their impact on stability (I): stability of a monoclonal antibody. J Pharm Sci. 96 (8): 1983-2008.

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(iv) Bronshtein V. "Thermostable Vaccines for Oral Delivery without Reconstitution". NCNV Delaware 2012. Powerpoint Presentation. http://ncnv.org/wp-content/uploads/2012/10/1540-Bronshtein.pdf.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de formación de composiciones poliméricas que contienen productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente, comprendiendo el método en cualquier orden:

(i) producir una cantidad de productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente micronizados para administración por vía transdérmica o por mucosa;

(ii) disolver hidroxipropilcelulosa (HPC) y triacetina en acetona para formar una solución de polímero;

(iii) introducir dichos productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente micronizados para administración transdérmica o mucosa en dicha solución de polímero; y

(iv) evaporar la acetona de dicha solución de polímero que contiene productos biofarmacéuticos estables a temperatura ambiente.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dichos productos biofarmacéuticos comprenden uno o más agentes de vacuna en forma viva atenuada o inactivada seleccionados de:

rabia, gripa, cólera, peste bubónica, polio, hepatitis A, VIH, fiebre amarilla, sarampión, rubéola, paperas, tifoidea, RSV y H5N1;

compuestos tóxicos inactivados, que incluyen: tétanos y difteria; y

proteínas de subunidad, que incluyen: proteínas de superficie del virus de la hepatitis B, proteína viral de la cápside principal y las subunidades de hemaglutinina y neuraminidasa del virus de la gripa; o

en el que dichos productos biofarmacéuticos comprenden uno o más probióticos.

3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dichos productos biofarmacéuticos se micronizan para la administración a la mucosa a través de la vía oral intestinal, oral bucal, oral sublingual, nasal, ocular, pulmonar, rectal o vaginal.

4. Una composición derivada del método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.