CN110270007A - 一种担载生物分子微针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种担载生物分子微针及其制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将空白微针浸泡于生物分子溶液中，然后干燥，即得。本发明的生物分子微针是通过溶胀而不溶解的空白微针在生物分子溶液中浸泡担载制备而成，用于生物分子的快速透皮递送。采用浸泡吸附法将生物分子载入到微针针体中，使生物分子绝大多数分布于微针的外层，从而实现生物分子从微针中的快速释放和提高生物利用度。

Description

一种担载生物分子微针及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种担载生物分子微针及其制备方法。
背景技术
生物分子是目前医药领域热度最高，进展最快的研究领域，多种生物分子药物在治疗糖尿病，肝病，癌症，艾滋病，慢性疼痛等疾病方面都取得了显著的效果。但由于生物分子的天然结构十分复杂，使其活性相较于小分子化学药物比较脆弱，这就限制了生物分子的非注射给药途径。微针透皮贴剂已被证实是目前最有可能实现生物分子高效非注射递送的在研制剂。目前多采用预载的方式，即将生物分子混悬于针尖聚合物溶液中制备微针。但由于存在于微针根部及中心部分的生物分子，其扩散距离要大于位于尖端及外侧分子的扩散距离，造成释放延迟，甚至分子量较大的生物分子难以通过微针的水凝胶网状基质被释放出来。但目前的研究中所涉及的生物分子微针均采用预混法制备，即通过预混生物分子与针尖聚合物溶液后形成微针针体，并由此将生物分子分散在整根微针针体中。而由于微针溶胀后形成的孔径有限，使得分子量较大的生物分子无法从中释放，分子量较小的生物分子释放速度也较低。导致预混法制备的生物分子微针无法在短时间内实现快速的释放且只适合担载小分子。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种担载生物分子微针及其制备方法。本发明采用浸泡吸附法将生物分子载入到微针针体中，使生物分子绝大多数分布于微针的外层，从而实现生物分子从微针中的快速释放和提高生物利用度。该制备方法获得的微针能够加快生物分子从微针中释放的速度和效率，且兼具微针的侵入性小，无痛方便，无针尖物质残积，释放效率较高等诸多优点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种担载生物分子微针的制备方法，包括以下步骤：
将空白微针浸泡于生物分子溶液中，然后干燥，即得。
优选地，所述空白微针的材料为亲水高分子。
优选地，所述亲水高分子为聚乙烯醇。
优选地，所述空白微针的制备中，采用的针尖层溶液由PVA溶液和CMC溶液按照一定比例混合而成。优选PVA溶液与CMC溶液的比例在3:1到5:1之间，CMC相对于PVA的比例过少时，会影响微针的溶胀，从而影响药物的释放，而CMC相对于PVA比例过高时，会使微针的强度变差，影响微针针型。
优选地，所述生物分子溶液的浓度为1ug/ml-1g/ml。若浓度过低，则最终担载于微针上的生物分子量会不足；1g/ml的生物分子溶液已经可以使生物分子在微针中的担载达到饱和，即使浓度继续增高，担载的生物分子量也不会有明显增加。
优选地，所述生物分子的分子量为5000-1500000，所述生物分子包括蛋白和多肽。
优选地，所述蛋白包括胰岛素、甲状旁腺激素、溶菌酶等。
优选地，所述浸泡的温度为5-30℃，浸泡温度过高可能会影响生物分子的活性。浸泡时间为10秒-24小时。
优选地，所述干燥时间为8-48h。
本发明还提供了一种根据前述方法制备的担载生物分子微针。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明的生物分子微针是通过溶胀而不溶解微针在生物分子溶液中浸泡担载制备而成，用于生物分子的快速透皮递送。浸泡于生物分子溶液中的相转化微针吸收溶液发生溶胀，同时将溶液中的生物分子吸附在微针针尖的外部，干燥后即可恢复强度，使用时可刺穿皮肤角质层，吸收体液，实现表面吸附生物分子的快速释放。
溶胀而不溶解的微针通过刺穿皮肤角质层，吸收体液溶胀，释放药物，避开了诸多可能影响生物分子活性的干扰因素，大大提高了生物分子类药物的生物利用度。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1浸泡法制备胰岛素微针的技术路线；
图2带有封口膜的微针片；
图3微针浸泡装置；
图4浸泡时间对样本蛋白药物载入量的影响；
图5浸泡时间对体外释放的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1.浸泡吸附担载法制备胰岛素微针
按照图1相转化微针的通用制备方法制备空白微针片。针尖层溶液是由PVA溶液和CMC溶液按照一定比例混合而成，PVA溶液与CMC溶液的比例在3:1到5:1之间，CMC相对于PVA的比例过少时，会影响微针的溶胀，从而影响药物的释放，而CMC相对于PVA比例过高时，会使微针的强度变差，影响微针针型。混合速度为2000r/min，混合时间3min。粘连层溶液为18％的PVA溶液。背衬层溶液为35％的中粘度PVA溶液。
称取一定量的胰岛素，放到4mL样品瓶中，加入相应量的酸液，配成一定浓度的胰岛素溶液。将溶解好的胰岛素溶液在灯光下照看，当溶液均一透明，没有浑浊或未溶解的粉末时，便可以使用，同时吸取微量的胰岛素溶液，稀释成一定比例后进液相测定含量，再次确认胰岛素是否溶解完全，或溶液的浓度是否准确。
在干燥的未载药空白微针大片上，用冲模切割出一定直径的圆形小微针片，选用封口膜作为隔层，将其剪裁成大小适中的长条形，平铺在橡皮上，用凸形瓶盖或其他适合工具按压微针，使微针刺透封口膜并刺入橡皮，然后将带有隔层的微针片从橡皮上轻轻剥离下来，得到如图2的带有封口膜的微针片。
采用图3所示的微针浸泡装置，根据微针片的直径选择适合的孔槽，用移液枪注入一定量的胰岛素溶液，将带有封口膜的微针片轻轻搭在孔板上，使微针浸入胰岛素溶液中，同时防止溢出。在5-30℃下浸泡10秒-24小时后，将带有封口膜的微针片移出胰岛素溶液，将封口膜轻轻从微针片上揭除。将微针片针尖朝上放到12孔板中，放到装有硅胶的干燥器中，抽真空，进一步干燥8-48h，得担载胰岛素微针。
实施例2.浸泡担载法制备甲状旁腺激素(PTH)微针
按照图1的制备流程得到空白微针，将空白微针切割成一定直径的小微针片后，使微针片刺透封口膜，得到如图2的带有封口膜的微针片。将带有封口膜的微针片浸入预先配制好的一定浓度的PTH溶液中，在5-30℃下浸泡10秒-24小时后，放在装有硅胶的干燥器中干燥8-48h，得担载甲状旁腺激素微针。
实施例3.微针片中胰岛素载入量的考察
采用实施例1相同的方法，其中空白微针的针尖层溶液配方为固形物含量17.40％(其中CMC 25.28％，PVA 74.72％)，微针片直径为12mm，包裹材料为聚四氟乙烯生料带，胰岛素溶液浓度为80mg/mL，浸泡温度为25℃下，浸泡时间依次为3min，6min，11min，20min，微针片中胰岛素的载入量如图4所示，可见胰岛素的载入量随着浸泡时间的增加而增加，此配方的胰岛素载入量可以超过1mg(12mm)。浸泡温度为25℃下，浸泡不同时间(10min,15min,20min,25min,30min)形成的微针的体外释放情况如图5所示，可见，累计释放率在2h时基本达到最大，0.5h时最低的释放率也超过50％，浸泡法制备的胰岛素微针在体外释放的速度很快,最高的释放率可达90％以上。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将空白微针浸泡于生物分子溶液中，然后干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，所述空白微针的材料为亲水高分子。
3.根据权利要求1所述的担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，所述亲水高分子为聚乙烯醇。
4.根据权利要求1所述的担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，所述生物分子溶液的浓度为1ug/ml-1g/ml。
5.根据权利要求1所述的担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，所述生物分子的分子量为5000-1500000，所述生物分子包括蛋白和多肽。
6.根据权利要求5所述的担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，所述蛋白包括胰岛素、甲状旁腺激素、溶菌酶。
7.根据权利要求1所述的担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，所述浸泡的温度为5-30℃，浸泡时间为10秒-24小时。
8.根据权利要求1所述的担载生物分子微针的制备方法，其特征在于，所述干燥时间为8-48h。
9.一种根据权利要求1所述方法制备的担载生物分子微针。
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