CN105617526B - 一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医疗用微针给药系统,具体公开了一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统及其制备方法,其制备方法为:将丝素蛋白溶液与小分子溶胀剂复合后与模型药物共混,浇筑于PDMS模具,经真空干燥、恒温恒湿干燥平衡,即得高溶胀、不溶失、药物活性大的丝素微针整体载药的高载药体系,该溶胀型丝素蛋白微针给药系统在去离子水中的溶胀度为100%‑1500%,载药率为2%‑15%,释药率>60%。本发明的改性方法简便易行,条件温和,制得的微针溶胀率高,整个释放过程中的释药速率的高效性与持久性,释药率高,有望突破微针载药量低,释药量少的使用局限。
Description
技术领域:
本发明涉及一种医疗用微针给药系统,具体涉及一种以丝素蛋白为基材制成的微针给药系统及其制备方法。
背景技术:
随着微加工技术的发展,一种可刺透表皮但不伤及真皮和神经的微针技术早在十几年前问世,为透皮给药带来了新的思路。尺寸在微米级的微针点阵以可逆微创的方式刺穿渗透性极差的皮肤表层(角质层),造成生物大分子得以通过的机械通道,却不产生痛感和皮肤创伤。然而目前的微针给药技术仍然存在诸多技术上的瓶颈,主要包括成型技术复杂、制造成本过高,微针材质的毒性、生物相容性差、易断裂并残留于皮肤内造成过敏反应,以及无法较为精确的控制微针释药规律等。传统金属、玻璃、硅质微针虽具备较好的刺入以改变皮肤通透性能力,但是一般将药物涂抹于微针表面,载药量小,难以达到治疗效果。
目前微针透皮给药系统在亲水性小分子药物、多肽以及蛋白质药物、DNA等的透皮吸收领域越来越引起人们的关注。微针透皮给药方式避免了传统口服给药受肠胃道pH、消化酶以及肝脏的受过效应等带来的药物生物活性利用度低的问题,避免了注射给药给患者带来的针刺痛苦、皮肤损害并能维持相对稳定的血药浓度。
近年来,丝素蛋白已被认为是合适的生物医学材料,具有良好的生物相容性、生物降解性能,丝素蛋白具有良好的生物相容性和生物降解性能,适用于人工皮肤、人工眼角膜的制造等。丝素蛋白的亲水性之赋予了其与水溶性药物亲和性良好,利于水溶性药物稳定包埋于丝素蛋白内部。通过改性处理,可得到干态下力学性能优异,湿态下迅速吸水溶胀的蛋白材料。所以,丝素蛋白是一种理想的微针基材。
在本专利申请前,中国发明专利(CN10258032A)公开了一种丝素蛋白微针系统及丝素纳米颗粒的制备方法,采用可溶的丝素蛋白固化物包裹载药丝素纳米颗粒,然后制成微针,此微针刺入皮肤后,外层的丝素蛋白固化物迅速溶解,释放出载药的纳米颗粒,达到药物释放的目的。但是这种丝素微针系统采用可溶性丝素蛋白,外层丝素蛋白遇到体液会很快溶解,造成药物的快速释放,不利于缓释。溶液可能受到压力挤出,对于药物的缓释也不利。微针溶解后,表皮微孔消失,不利于药物的持久、稳定性释放。中国发明专利(CN103260693A)公开了另一种基于丝素蛋白微针及其制备方法,采用水蒸气退火、暴露于甲醇溶液中等方法对载药并成形后的丝素微针进行后处理,达到控制丝素蛋白β折叠结构的含量,从而使微针不溶于水,进一步控制药物释放的速率。但是这些不溶化处理过程可能会使药物的活性有所损失。β折叠的丝素蛋白结构稳定,不易发生吸水溶胀行为,分子间隙过小,从而药物释放缓慢,释药率低,难以达到具治疗效果的血药浓度。中国发明专利(201410061578.8)公开的丝素蛋白微针及其制备中,采用超生震荡处理丝素蛋白形成具预结晶结构的溶液,形成凝胶型微针。该微针丝素分子结构致密,含大量的Silk Ⅱ型结晶,吸水性、溶胀性小,不利于药物的快速、持久、稳定性释放。
发明内容:
针对现有技术在微针不溶化处理方式、微针溶胀释药行为方面的不足,本发明的目的在于提供一种简便可行,条件温和,微针释药率及释药速率均较高且具有稳定治疗剂量血药浓度的微针系统及其制备方法。
本发明提供一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统的制备方法,包括如下步骤:
(1)将丝素溶液与小分子溶胀剂进行共混;
(2)将步骤(1)中的共混溶液与药物均匀混合后,加入纯水稀释;
(3)将步骤(2)中稀释后的混合溶液浇注于微孔PDMS模具表面,将浇注好的微孔PDMS模具置于真空度大于0.09MPa的真空干燥箱中,脱去溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔,最后将脱泡后的PDMS系统置于恒温恒湿环境中干燥平衡至恒重,脱模后即得到丝素微针给药系统。
作为该技术方案的更进一步,所述小分子溶胀剂为乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、氨基葡萄糖盐酸盐、L-丝氨酸、缩二脲中的一种。
更优选的,所述小分子溶胀剂乙二醇甲醚或乙二醇乙醚与丝素按质量比1:100至1:5进行共混;所述小分子溶胀剂氨基葡萄糖盐酸盐与丝素按质量比1:10进行共混;所述小分子溶胀剂L-丝氨酸与丝素按质量比1:20进行共混;所述小分子溶胀剂缩二脲与丝素按质量比1:20进行共混。
作为该技术方案的更进一步,所述步骤(3)中的干燥平衡时间至少为36h。
本发明还公开了根据上述制备方法制备得到的溶胀型丝素蛋白微针给药系统。该溶胀型丝素蛋白微针给药系统,以天然家蚕丝素蛋白为原料制成该微针给药系统由丝素蛋白溶胀微针与丝素蛋白膜构成,且该微针给药系统不溶于水,在去离子水中的溶胀度为100%-1500%,载药率为2%-15%,释药率>60%。所述微针头部刺入溶胀部分与微针尾部丝素膜部分复合后形成一种透皮释药系统,该系统使胰岛素在48h内透皮释药过程线性释药率超过80%。
本发明的原理是将经溶胀剂改性后的丝素溶液注模、真空抽气、恒温恒湿干燥等程序,制得若干种具备极弱溶失行为,极优溶胀性能、刺入性能以及药物控释性能,可生物降解的溶胀型干凝胶丝素微针释药体系。小分子溶胀剂与丝素蛋白溶液共混,利用小分子化合物对丝素蛋白分子链的诱导致晶作用、化学交联作用,或者于丝素溶液中自身聚合形成互穿网络结构等机理,制备出若干溶失性小,溶胀性能优,溶胀速率可控,且生物相容性好,可生物降解干态可相变丝素凝胶微针。干态时,微针具备足够的强力刺破皮肤角质层;遇细胞间质可充分溶胀,产生仍然具备一定强力而稳定存在的湿态水凝胶微针释药体系,该系统中由于微针溶胀形成释药通道,可以使药物缓慢释放。另外,微针尾部的丝素膜内储存了大量的药物,可以在释药通道形成后,源源不断的通过微针释放出来。
与现有技术相比,本发明的优势在于:
1、微针载药率高,形成丝素膜储药囊,大大提高载药率;
2、微针释药稳定快速,持续时间长。由于溶胀的微针提供了释药通道,大大提高了药物释放速率;而微针的溶胀程度则决定了微针中药物通道的大小,使释药未定;同时由于丝素膜储药囊的存在,可以使微针持续释药。
3、丝素蛋白可以稳定药物的活性,恒温恒湿干燥平衡方式成型微针阵列,条件温和,包埋药物稳定性好,生物活性高。
附图说明:
图1为小分子溶胀剂为乙二醇甲醚的丝素蛋白微针的溶失率曲线。
图2为小分子溶胀剂为乙二醇甲醚的丝素蛋白微针的溶胀率曲线。
图3为本发明的一个或多个实施例的丝素蛋白微针阵列的显微照片。
图4为图3的丝素蛋白微针阵列的局部放大图。
图5为本发明的一个或多个实施例的的丝素蛋白微针干态下的显微照片。
图6为本发明的一个或多个实施例的的丝素蛋白微针溶胀后的显微照片。
图7为本发明的一个或多个实施例的的丝素蛋白微针刺入猪皮平面的显微照片。
图8为本发明的一个或多个实施例的的丝素蛋白微针刺入猪皮切面的显微照片。
图9为药物为胰岛素(M药物/M丝素=1/20)制备的一个实施例的的丝素蛋白微针中胰岛素累积释放曲线图。
图10为药物为胰岛素(M药物/M丝素=1/20)制备的一个实施例的的丝素蛋白微针中胰岛素累积释放的线性拟合图。
具体实施方式:
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明表述的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)丝素溶液的制备:丝素溶液的制备:取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06%的碳酸钠溶液中,于98~100℃下煮三次,三次均用去离子水,每次处理30min,脱去生丝中的丝胶,洗净,拉松后放于60℃的烘箱中烘干,即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在60℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中,浴比为3:20,溶解时间约1h,待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d,用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液,室温下将其浓缩,放于4℃冰箱备用。
(2)丝素溶液的制备与改性:将小分子溶胀剂乙二醇甲醚以纯水稀释至0.2g/mL,与(1)中纯丝素溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)=1/10共混。
(3)模型药物的包埋:将模型药物辣椒素与(2)中的共混溶液按质量比(M药物/M丝素=1/50)均匀混合,并进一步加入纯水稀释至丝素浓度为0.09g/mL,备用。
(4)丝素微针的浇注与成型:将(3)中的混合溶液浇注于15*15微孔阵列的PDMS模具表面,160μL每单位阵列。将浇注好的PDMS模具至于真空度为0.09MPa以上的真空干燥箱20-30min,脱出溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔。最后将脱泡后的PDMS系统至于恒温恒湿环境(φ=65%,T=278K)中干燥平衡36h以上,即得到微针及其底座一体化的高溶胀、不溶失、高载药率丝素微针给药系统,脱模后即可使用。
实施例2
(1)丝素溶液的制备:丝素溶液的制备:取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06%的碳酸钠溶液中,于98~100℃下煮三次,三次均用去离子水,每次处理30min,脱去生丝中的丝胶,洗净,拉松后放于60℃的烘箱中烘干,即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在60℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中,浴比为3:20,溶解时间约1h,待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d,用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液,室温下将其浓缩,放于4℃冰箱备用。
(2)丝素溶液的制备与改性:将小分子溶胀剂乙二醇甲醚以纯水稀释至0.2g/mL,与(1)中纯丝素溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)=1/20共混。
(3)模型药物的包埋:将模型药物辣椒素与(2)中的共混溶液按质量比(M药物/M丝素=1/50)均匀混合,并进一步加入纯水稀释至丝素浓度为0.09g/mL,备用。
(4)丝素微针的浇注与成型:将(3)中的混合溶液浇注于15*15微孔阵列的PDMS模具表面,160μL每单位阵列。将浇注好的PDMS模具至于真空度为0.09MPa以上的真空干燥箱20-30min,脱出溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔。最后将脱泡后的PDMS系统至于恒温恒湿环境(φ=65%,T=278K)中干燥平衡36h以上,即得到微针及其底座一体化的高溶胀、不溶失、高载药率丝素微针给药系统,脱模后即可使用。
实施例3
(1)丝素溶液的制备:丝素溶液的制备:取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06%的碳酸钠溶液中,于98~100℃下煮三次,三次均用去离子水,每次处理30min,脱去生丝中的丝胶,洗净,拉松后放于60℃的烘箱中烘干,即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在60℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中,浴比为3:20,溶解时间约1h,待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d,用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液,室温下将其浓缩,放于4℃冰箱备用。
(2)丝素溶液的制备与改性:将小分子溶胀剂乙二醇乙醚以纯水稀释至0.2g/mL,与(1)中纯丝素溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)=1/10共混。
(3)模型药物的包埋:将模型药物胰岛素与(2)中的共混溶液按质量比(M药物/M丝素=1/20)均匀混合,并进一步加入纯水至0.09g/mL丝素浓度,备用。
(4)丝素微针的浇注与成型:将(3)中的混合溶液浇注于15*15微孔阵列的PDMS模具表面,160μL每单位阵列。将浇注好的PDMS模具至于真空度为0.09MPa以上的真空干燥箱20-30min,脱出溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔。最后将脱泡后的PDMS系统至于恒温恒湿环境(φ=65%,T=278K)中干燥平衡36h以上,即得到微针及其底座一体化的高溶胀、不溶失、高载药率丝素微针给药系统,脱模后即可使用。
实施例4
(1)丝素溶液的制备:丝素溶液的制备:取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06%的碳酸钠溶液中,于98~100℃下煮三次,三次均用去离子水,每次处理30min,脱去生丝中的丝胶,洗净,拉松后放于60℃的烘箱中烘干,即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在60℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中,浴比为3:20,溶解时间约1h,待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d,用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液,室温下将其浓缩,放于4℃冰箱备用。
(2)丝素溶液的制备与改性:将小分子溶胀剂L-丝氨酸以纯水稀释至0.2g/mL,与(1)中纯丝素溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)=1/20共混。
(3)模型药物的包埋:将模型药物胰岛素与(2)中的共混溶液按质量比(M药物/M丝素=1/10)均匀混合,并进一步加入纯水至丝素浓度为0.09g/mL,备用。
(4)丝素微针的浇注与成型:将(3)中的混合溶液浇注于15*15微孔阵列的PDMS模具表面,160μL每单位阵列。将浇注好的PDMS模具至于真空度为0.09MPa以上的真空干燥箱20-30min,脱出溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔。最后将脱泡后的PDMS系统至于恒温恒湿环境(φ=65%,T=278K)中干燥平衡36h以上,即得到微针及其底座一体化的高溶胀、不溶失、高载药率丝素微针给药系统,脱模后即可使用。
实施例5
(1)丝素溶液的制备:丝素溶液的制备:取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06%的碳酸钠溶液中,于98~100℃下煮三次,三次均用去离子水,每次处理30min,脱去生丝中的丝胶,洗净,拉松后放于60℃的烘箱中烘干,即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在60℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中,浴比为3:20,溶解时间约1h,待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d,用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液,室温下将其浓缩,放于4℃冰箱备用。
(2)丝素溶液的制备与改性:将小分子溶胀剂氨基葡萄糖盐酸盐以纯水稀释至0.2g/mL,与(1)中纯丝素溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)=1/10共混。
(3)模型药物的包埋:将模型药物胰岛素与(2)中的共混溶液按质量比(M药物/M丝素=1/20)均匀混合,并进一步加入纯水至丝素浓度为0.09g/mL,备用。
(4)丝素微针的浇注与成型:将(3)中的混合溶液浇注于15*15微孔阵列的PDMS模具表面,160μL每单位阵列。将浇注好的PDMS模具至于真空度为0.09MPa以上的真空干燥箱20-30min,脱出溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔。最后将脱泡后的PDMS系统至于恒温恒湿环境(φ=65%,T=278K)中干燥平衡36h以上,即得到微针及其底座一体化的高溶胀、不溶失、高载药率丝素微针给药系统,脱模后即可使用。
实施例6
(1)丝素溶液的制备:丝素溶液的制备:取80g家蚕生丝放入4000ml浓度为0.06%的碳酸钠溶液中,于98~100℃下煮三次,三次均用去离子水,每次处理30min,脱去生丝中的丝胶,洗净,拉松后放于60℃的烘箱中烘干,即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在60℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中,浴比为3:20,溶解时间约1h,待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d,用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液,室温下将其浓缩,放于4℃冰箱备用。
(2)丝素溶液的制备与改性:将小分子溶胀剂缩二脲以纯水稀释至0.2g/mL,与(1)中纯丝素溶液按质量比(M溶胀剂/M丝素)=1/20共混。
(3)模型药物的包埋:将模型药物胰岛素与(2)中的共混溶液按质量比(M药物/M丝素=1/20)均匀混合,并进一步加入纯水至丝素浓度为0.09g/mL,备用。
(4)丝素微针的浇注与成型:将(3)中的混合溶液浇注于15*15微孔阵列的PDMS模具表面,160μL每单位阵列。将浇注好的PDMS模具至于真空度为0.09MPa以上的真空干燥箱20-30min,脱出溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔。最后将脱泡后的PDMS系统至于恒温恒湿环境(φ=65%,T=278K)中干燥平衡36h以上,即得到微针及其底座一体化的高溶胀、不溶失、高载药率丝素微针给药系统,脱模后即可使用。
选取小分子溶胀剂为乙二醇甲醚制备一系列的微针对其进行溶失率和溶胀率的测试,测试结果见图1和图2所示,其中溶失率的测试方法为:称取丝素蛋白微针0.1g(m1)左右,每组5个平行样,按浴比1/100加入10mL去离子水,于37℃水浴恒温振荡器中24h,浸泡后样品离心10min,取上清液于278nm测定紫外吸光度并计算丝素蛋白浓度,按照公式(1)计算丝素蛋白溶失率(溶出的丝素蛋白质量/微针中丝素蛋白质量)。
公式(1)中的C1:丝素蛋白浓度,m1:微针质量,φ1:微针含固率,S:小分子溶胀剂与丝素质量比。
溶胀率的测试方法为:取上述溶离心后下层丝素微针,去离子水冲洗、离心三3次,并以滤纸吸去表面水分,称量其湿重m2,按照公式(2)计算微针溶胀率。
公式(2)中的m1:微针质量,m2:溶胀后微针质量,φ1:微针含固率,S:小分子溶胀剂与丝素质量比。
由图1可以看出本发明优选的技术方案中当小分子溶胀剂乙二醇甲醚与丝素按质量比1:100至1:5进行共混,该丝素蛋白微针的溶失率在5-15%,溶胀率在100-1500%。
在电子显微镜下观察干态下的丝素蛋白微针阵列、干态下丝素蛋白微针和溶胀后的微针显微照片,分别见图3、图4、图5以及图6,也可以看出该丝素蛋白微针的溶胀率较高。
选取一个实施例中制备的丝素蛋白微针阵列刺入猪皮,然后浸泡于福尔马林溶液24h固定,取出洗净,荧光立体显微镜下观察刺入面;采用Leica CM1950冷冻切片机对微针刺入的猪皮切成15μm厚的切片,于荧光立体显微镜下观察,拍摄猪皮上刺入的微孔切面图,如图7和图8所示。由图7和图8可见,本发明的丝素微针刺破深度在200~250μm之间,证明了该方案下的丝素微针具备良好突破皮肤角质层的能力,并且刺破的深度没有进入皮下层,不会碰到痛觉神经,不会产生刺痛感,较好的实现了微针的效果。
选取药物为胰岛素(M药物/M丝素=1/20)制备的一个实施例制备的丝素微针刺入400~500μm厚的猪皮,并将丝素膜贴敷于相同规格的猪皮,包覆于12mL透皮释放池,并垫上1.5cm厚的泡沫后以夹子固定好。从取样口加入12mL(V)PBS缓冲液以及转子,致于TT-6/TT-8透皮释放仪恒温释放,水浴温度32℃,转子转速500r/min。分别于1、2、3、4、6、8、16、24、28、32h取样1mL(Vi),采用FM4P-TCSPC荧光光谱仪,于激发波长:280nm、检测波长:290~550nm、狭缝宽度:2nm条件下检测,记录316nm波长处的衍射强度,计算释药池药物浓度Ci并描绘微针累积释药率随时间变化曲线,得到图9(药物为胰岛素)的曲线图。由此可见该方法制得的微针释药率超过60%,释药速率快,有利于药物的透皮吸收。
对图9得到的各点进行拟合,以得出本发明的丝素蛋白微针的透皮释药过程线性规律,拟合图如图10所示,图10中,拟合得到的线性方程为:y=0.39037+1.84749x,可得稳定释药阶段的释药率为:y=0.39037+1.84749*44=81.68%,单位时间释药率为:1.84749%,即INS/SF=1/20时,该微针中80%以上胰岛素可于44h内以1.84749%的速率稳定释放。图10可得各凝胶微针透皮释药曲线前阶段都具备良好的线性规律,释药速率及单位时间释放率基本恒定,有望实现大、小分子药物的控释性透皮给药。
以上数据说明通过控制微针载药量或者提高微针使用数量,可以实现为患者提供恒定治疗剂量的血药浓度,彻底避免了传统注射给药因血药浓度过高带来的冲击性,控释性好。
综上所述,通过本发明制得的微针溶胀率高、溶失率小,在刺入皮肤后,微针溶胀,形成释药通道,分子间隙明显增大,药物得以高效、稳定释放;与此同时,该微针属不溶性丝素微针,皮肤表面刺出的微孔可稳定存在,保持整个释放过程中的释药速率的高效性与持久性,释药率高,有望突破微针载药量低,释药量少的使用局限。溶胀型微针的确具备显著的促进释药能力,且与水凝胶微针溶胀性能正相关。
Claims (6)
1.一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将丝素溶液与小分子溶胀剂进行共混,所述小分子溶胀剂为乙二醇甲醚或乙二醇乙醚,其中,所述小分子溶胀剂乙二醇甲醚或乙二醇乙醚与丝素按质量比为1:10至1:5进行共混;
(2)将步骤(1)中的共混溶液与药物均匀混合后,加入纯水稀释至丝素浓度为0.09g/mL;
(3)将步骤(2)中稀释后的混合溶液浇注于微孔PDMS模具表面,将浇注好的微孔PDMS模具置于真空度大于0.09MPa的真空干燥箱中20-30min,脱去溶液以及模具微孔中的气泡并使溶液充分进入模具微孔,最后将脱泡后的PDMS系统置于恒温恒湿环境中干燥平衡至恒重,干燥平衡时间至少为36h,脱模后即得到丝素微针给药系统,所述微针给药系统不溶于水,其溶失率为5-7%,在去离子水中的溶胀率为500%-1000%,载药率为2%-15%,释药率>60%,所述微针给药系统的微针头部刺入溶胀部分与微针尾部丝素膜部分复合后形成一种透皮释药系统,所述透皮释药系统使胰岛素在48h内透皮释药过程线性释药率超过80%。
2.根据权利要求1所述的一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统的制备方法,其特征在于,所述小分子溶胀剂还可以为氨基葡萄糖盐酸盐、L-丝氨酸、缩二脲中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统的制备方法,其特征在于,所述小分子溶胀剂乙二醇甲醚或乙二醇乙醚与丝素按质量比为1:100至1:10进行共混。
4.根据权利要求2所述的一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统的制备方法,其特征在于,所述小分子溶胀剂氨基葡萄糖盐酸盐与丝素按质量比1:10进行共混。
5.根据权利要求2所述的一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统的制备方法,其特征在于,所述小分子溶胀剂L-丝氨酸与丝素按质量比1:20进行共混。
6.根据权利要求2所述的一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统的制备方法,其特征在于,所述小分子溶胀剂缩二脲与丝素按质量比1:20进行共混。
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