CN108524916B - 一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法。该方法为：(1)按一定比例称取CS与PVP，将两者混合均匀，然后加入一定量的中华眼镜蛇神经毒素的水溶液，得到含药的基质液；(2)将含药的基质液注入微针模具中，然后将微针模具在4℃温度下进行第一次离心，除去并收集微针模具表面多余的含药基质液，然后干燥1h后取出备用；(3)微针背衬层的制备：称取适量背衬材料，将其溶于去离子水，搅拌均匀后注入具有含药基质液的微针模具，然后将微针模具在4℃温度下进行第二次离心，干燥成形，最后脱模得到载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针(DMN‑NT)。

Description

一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法
技术领域
本发明属于微针技术领域，特别是涉及一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法。
背景技术
经皮给药系统(Transdermal drug delivery system，TDDS)已经被广泛应用于药物递送，具有以下优点：首先，TDDS因给药方便是患者首选的给药方式之一；其次，TDDS可以维持药物释放并降低给药频率，同时药物的持续释放也能减小血浆药物水平波动，减少不良反应；最后，透皮递送作为一种无痛的给药方式具有良好的患者依从性。尽管TDDS具有如此多的优点，但它只适用于分子量低、油水分配系数适宜和熔点低的药物。这主要是由于皮肤最外层的角质层(Stratum corneum，SC)阻止了水溶性药物和高分子亲脂性药物的进入。然而，破坏SC的手段是不可行的，因其是防止感染、皮下组织脱水和抵抗外部因素损伤身体的第一道屏障。许多策略，如渗透促进剂、离子导入、电穿孔和超声，已被用于增加药物经皮吸收量。但是大多数的方法对于大分子药物的透皮递送束手无策。
近年来，越来越多的研究表明微针技术用于大分子药物经皮给药是切实可行的，其作用机理为在皮肤的SC上形成微米级的通道使药物顺利通过。微针MN一般分为固体微针、涂层微针、中空微针和可溶性微针(Dissolving microneedle，DMN)这四种，可由多种材料制成，包括金属、无机硅、玻璃、聚合物等。固体微针作用于皮肤能够在SC上建立通道以增加皮肤渗透性。然而，固体微针产生的通道持续时间短，会导致药物渗透率下降。涂层微针通过将药物溶液涂覆于微针表面成功地解决了这个问题。但是精确地涂覆微针是困难的，并且每次给药可递送的药量相当低，不适用于高剂量药物给药。尽管中空微针可用于连续给药，但每针仅有一个出口，并可能被真皮组织阻塞。此外，这三种类型的微针的针尖可能在皮肤内断裂具有潜在风险。最近，由可降解的水溶性聚合物制成的DMN被用于经皮递送蛋白类药物，已引起人们极大的关注。通常，DMN作用于皮肤后，构成针体部分的生物相容性聚合物可溶解在少量组织液中，包封于其中的蛋白类药物即可释放。因此DMN是大分子药物理想的经皮递送方式，其不仅具有其他微针的优点，而且针体部分的完全溶解不会引起人体危害并且制备成本低廉。
硫酸软骨素(Chondroitin sulfate，CS)是一种广泛存在于软骨、骨骼、皮肤、韧带、肌腱等结缔组织细胞外基质中的糖胺聚糖，无特殊气味，具有良好的水溶性，其水溶液略带有粘稠性。CS是关节炎治疗中常用的营养补充剂，且临床研究表明患者对其具有良好的耐受性，过量服药未出现大的副作用，也未发现任何药物相互作用。多项研究表明其对关节炎的治疗具有潜在益处。
综上所述，本发明公开了一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法，该可溶性微针通过CS和另外两种生物相容性良好且可降解材料——聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone，PVP)和羧甲基纤维素(Carboxymethyl cellulose，CMC)制备得到。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可溶性微针的制备方法。
为了达到上述的目的，本发明采取以下技术方案：
一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法，包括如下步骤：
(1)按一定比例称取硫酸软骨素(CS)与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，将两者混合均匀，然后加入一定量的中华眼镜蛇神经毒素的水溶液，得到含药的基质液；
(2)将含药的基质液注入微针模具中，然后将微针模具在4℃温度下进行第一次离心，部分含药基质液位于微孔中，除去微针模具表面剩余的含药基质液，然后将微孔中含有基质液的微针模具干燥1h后取出备用；
(3)微针背衬层的制备：称取适量背衬材料，将其溶于去离子水，搅拌均匀后注入步骤(2)干燥后的微针模具中，然后将微针模具在4℃温度下进行第二次离心，干燥成形，最后脱模得到载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针(DMN-NT)。
优选的，所述聚乙烯吡咯烷酮为PVP-K30。
优选的，所述硫酸软骨素与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为5:1～1:2。更优选的，所述硫酸软骨素与聚乙烯吡咯烷酮的质量为1:1。在该比例下，载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针(DMN-NT)成形性和机械强度最优。
优选的，所述含药的基质液中基质材料与水的质量比为3:5～5:3，所述基质材料即硫酸软骨素和聚乙烯吡咯烷酮
优选的，所述第一次离心和第二次离心的条件为离心速度为4000rpm/min，离心时间为10min。
优选的，所述背衬材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硫酸软骨素(CS)、或羧甲基纤维素(CMC)中的一种或多种。更优选的，所述背衬材料为羧甲基纤维素。
优选的，所述干燥为冷冻干燥、真空干燥或常温常压干燥。更优选的，干燥为常温常压干燥。选择常温常压干燥虽然干燥时间较长，但是得到的载药可溶性微针能够顺利脱模，且针形完整。
本发明具有以下技术特点：
1)本发明在基质液CS中加入PVP-K30能够有效提高所制备DMN-NT的机械强度；
2)本发明所得微针针体高度为500μm，能够有效减小给药过程造成的疼痛；
3)本发明中华眼镜蛇神经毒素位于微针针体上部，长度约为微针针体总长的一半，能够使药物快速透皮。
附图说明
图1本发明微针制备流程示意图。
图2不同比例CS与PVP-K30对机械强度的影响。
图3不同比例基质材料与加水量对机械强度的影响。
图4不同干燥方法对成形性的影响(A.冷冻干燥，B.真空干燥，C.常温常压干燥)。
图5 DMN-NT表观形态(正置光学显微镜：(A)40X，(B)100X；扫描电子显微镜：(C)50X，(D)150X)。
图6 DMN-NT表观形态(倒置荧光显微镜：(A)40X，(B)100X)。
图7 DMN-NT穿透能力测试图。
图8 DMN-NT累积释放曲线图。
具体实施方式
以下具体实施例是对本发明提供的方法与技术方案的进一步说明，但不应理解成对本发明的限制。
一、原料以及仪器
中华眼镜蛇神经毒素(NT，纯度>97％，云南龙凤谷生物药业有限公司)；硫酸软骨素(CS，郑州欧泰化工产品有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30，美国Sigma-Aldrich公司)；羧甲基纤维素(CMC，国药集团化学试剂有限公司)；异硫氰酸荧光素(FITC，美国Sigma-Aldrich公司)；异硫氰酸荧光素单标记的神经毒素(FITC-NT，纯度>99％，自制)；台盼蓝(上海源叶生物科技有限公司)；实验用水为去离子水，其他试剂均为分析纯。
微针模具(台州薇凯生物科技有限公司)；HF-50数显推拉力计、HLX-S推拉力计测试机架(美国PACK公司)；B008便携式显微镜(深圳超眼科技有限公司)；TL6R立式低速冷冻离心机(湖南赫西仪器装备有限公司)；TGL-16G台式离心机(上海安亭科学仪器厂)；DZF-6050真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)；Labconco冷冻干燥机(美国Labconco公司)；Nikon Eclipse Ci-L正置显微镜、Nikon Ti-S倒置荧光显微镜(日本尼康株式会社)；S-3000N扫描电子显微镜、E-1010离子溅射仪(株式会社日立制作所)；Waters Alliancee2695高效液相色谱仪(美国Waters公司)；CP225D型电子分析天平(德国Sartorius公司)。
二、制备方法
本实施例中的载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法，包括如下步骤，本发明制备方法的流程图参见图1：
(1)按一定比例称CS与PVP-K30，将两者混合均匀，然后加入一定量的中华眼镜蛇神经毒素的水溶液，得到含药的基质液；
(2)将含药的基质液注入微针模具中，然后将微针模具在4℃温度下进行第一次离心，部分含药基质液位于微孔中，除去微针模具表面剩余的含药基质液，然后将微孔中含有基质液的微针模具干燥1h后取出备用；
(3)微针背衬层的制备：称取适量背衬材料，将其溶于去离子水，搅拌均匀后注入步骤(2)干燥后的微针模具中，然后将微针模具在4℃温度下进行第二次离心，干燥成形，最后脱模得到载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针(DMN-NT)。
三、微针制备条件的优化
1.CS与PVP-K30的比例
分别以CS与PVP-K30配比为纯CS、5∶1、3∶1、2∶1、3∶2、1∶1、2∶3、1∶2，其它条件相同制备DMN-NT，显微镜下观察其成形性并采用HF-50数显推拉力计测定其机械强度(纵向与横向的断裂力)。实验5次取平均值，结果如图2所示，以CS与PVP-K30配比为1∶1制备的DMN-NT成形性和机械强度最优。
2.加水量的比例
在DMN-NT制备的过程中，需要向CS与PVP-K30的基质液中加入适量水，而加水量会直接影响所得DMN-NT的机械强度，因此本实验通过考察基质材料与加水量的比例确定其最优配比。分别以基质材料与加水量的比例(M/M)为3∶5、4∶5、1∶1、5∶4、5∶3，其它条件相同制备DMN-NT，显微镜下观察其成形性并采用HF-50数显推拉力计测定其机械强度。实验5次取平均值，结果如图3所示，基质材料与加水量的比例5∶4时，基质溶液的流动性适宜，所得DMN-NT的机械强度最好，因此确定基质材料与加水量的最优比例为5∶4。
3.微针背衬层材料的选择
在DMN-NT制备的过程中，选择不同材料制作DMN-NT的背衬层会影响最终制剂的柔韧性，因此本实验考察不同材料对最终制剂柔韧性的影响。分别以500mg PVP-K30、800mgCS、30mg CMC为背衬层材料与1mL水混合均匀，其它条件相同制备DMN-NT，分别记录其柔韧性。结果显示以CMC为材料制作的背衬层柔韧性最佳。
4.微针脱模前干燥方法的选择
微针模具中的基质溶液经过干燥方可脱模，干燥方法会影响DMN-NT最终的成形性。本实验考察不同干燥方法对最终制剂成形性的影响。分别以冷冻干燥、真空干燥、常温常压干燥这三种方法干燥，将DMN-NT的成形性作为考察指标，其它条件相同制备DMN-NT。结果如图4所示，常温常压干燥虽然时间较长，但所得DMN-NT能够顺利脱模，且针形完整，故最终选用常温常压干燥。
5.微针制备的优选方案
按1:1的比例分别称取CS与PVP k30各500mg于烧杯中，加入7mg/mL的NT水溶液0.8mL，充分溶解并搅拌均匀。将含药的基质液注入微针模具中，在4℃条件下，4000rpm/min，离心10min，除去并收集微针模具表面的含药基质液，放入干燥器中干燥1h后取出备用。称取150mg CMC，溶于5mL去离子水，搅拌均匀后注入微针模具，相同条件下离心10min，取出具有含药基质液的微针模具后放入干燥器中，干燥24h后取出，用弯镊小心脱模，即得DMN-NT。
四、微针的表征
将上述优选方案制备得到的DMN-NT作如下表征。
1.微针含药量测定
将优选方案制备得到的DMN-NT溶于1mL去离子水中，提取10min后，以8000rpm/min离心，5min后取上清液过0.45μm微孔滤膜，测定其含药量，所得每片DMN-NT含药15.4±0.5μg。
2.微针形态特征
将所制备的DMN-NT分别置于正置光学显微镜和扫描电子显微镜下观察其不同角度的外观形态。结果如图5所示，DMN-NT针体呈四棱锥形，表面平整，长度约为500μm，底部宽度约为300μm，中心间距约为900μm。
3.载药部位
用FITC单标记NT(FITC-NT)，按上述方法用FITC-NT代替NT制备DMN-NT，将其置于倒置荧光显微镜下观察药物所在微针针体的位置。结果如图6所示，FITC-NT位于微针针体的上部，长度约为针体总长的一半。
4.微针的稳定性
制备的DMN-NT分别在﹣20℃、4℃、常温条件下分别存放1周、1个月、3个月，测定其剩余含药量。结果如表1所示，在同种条件下，保存时间越长DMN-NT中含药量越低。而在不同条件下保存相同时间，在-20℃条件下DMN-NT中含药量最高，但各组差距仍较小。综上，DMN-NT的稳定性良好且更适合储存于低温环境中。
表1 DMN-NT在不同条件下的稳定性
Figure BDA0001680317580000071
Figure BDA0001680317580000072
5.微针穿透能力测试
取雌性Wistar大鼠，腹腔注射戊巴比妥(50mg/kg)，待大鼠麻醉后，先用小动物剃毛器剃去大部分鼠毛，再用电动剃须刀剃去剩余鼠毛，取下皮肤，剥离脂肪组织和筋膜，用生理盐水反复清洗后，用滤纸吸干，再用锡箔纸包裹后，放入-80℃冰箱。使用时，从-80℃冰箱取出锡箔纸包裹的皮肤，小心打开，取出皮肤，放入生理盐水浸泡30min后使用。
将鼠皮角质层向上放置于平面上。用大拇指将DMN-NT按压于皮肤，停留1min后，用医用胶布固定DMN-NT，10min后取下DMN-NT，用0.4％台盼蓝溶液浸染皮肤表面，15min后除去皮肤表面的染色剂，并用生理盐水清洗干净，观察皮肤表面染色小孔的情况。结果如图7所示，本课题制备的DMN-NT能够顺利穿透SC。
五、微针体外皮肤渗透实验
向Franz扩散池的接收室内注入pH值为7.4的pbs缓冲液作为接收液，同时超声排出接收室内多余的空气。将制得的DMN-NT置于处理好的离体大鼠皮上并施加一定力度的力，1min后用医用胶带固定，处理过程中须保证皮肤的完整性。处理完成后将皮肤置于8mL接受室上，皮肤角质层朝上，皮肤组织朝向接收室，保证皮肤的有效扩散面积均与接收液的液面相接触，同时另设一组给予NT溶液。固定好供给池和接收室后将扩散池置于恒温磁力搅拌器上，以600r/min的转速以模拟人体皮肤下的血液和组织液内循环，保持温度在32℃恒温。分别于透皮0、10、20、30min和1、2、3、4、6、8h后收集0.5mL接收液作为样品进行含量的测定，取样后及时补充等量的新鲜接收液。将取出的接收液样品以0.45μm微孔滤膜进行过滤，测定浓度，通过计算处理，绘制药物的累积渗透曲线。结果如图8所示，前20min DMN中的NT较少透过皮肤，累计渗透百分比为12.1％，而1h后透过皮肤的NT的累积渗透百分比已大于50％，4h后达到最大值95.8％。本实验中的NT溶液组由于未在实验过程中测到，故认为NT几乎没有透过皮肤。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求保护范围内。

Claims (2)

1.一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按一定比例称取硫酸软骨素与聚乙烯吡咯烷酮，将两者混合均匀，然后加入一定量的中华眼镜蛇神经毒素的水溶液，得到含药的基质液；所述硫酸软骨素与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1:1；所述含药的基质液中基质材料与水的质量比为5:4，所述基质材料即硫酸软骨素和聚乙烯吡咯烷酮；所述聚乙烯吡咯烷酮为PVP-K30；
（2）将含药的基质液注入微针模具中，然后将微针模具在4℃温度下进行第一次离心，部分含药基质液位于微孔中，除去微针模具表面剩余的含药基质液，然后将微孔中含有基质液的微针模具干燥1 h后取出备用；
（3）微针背衬层的制备：称取适量背衬材料，将其溶于去离子水，搅拌均匀后注入步骤（2）干燥后的微针模具中，然后将微针模具在4℃温度下进行第二次离心，干燥成形，最后脱模得到载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针；所述背衬材料为羧甲基纤维素；所述干燥为常温常压干燥。
2.根据权利要求1所述的一种载中华眼镜蛇神经毒素的可溶性微针的制备方法，其特征在于，所述第一次离心和第二次离心的条件为离心速度为4000 rpm/min，离心时间为10min。
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