CN115154883B - 一种可更换载药储层的水凝胶微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可更换载药储层的水凝胶微针及其制备方法，包括用于刺入皮肤的水凝胶微针贴片，以及能够贴附在水凝胶微针贴片上配合使用的载药储层；水凝胶微针贴片包括不含药物的空白微针以及含有药物的载药微针；空白微针是预聚物溶液在微针模具中酯化交联得到的；载药微针和载药储层是在预聚物溶液中掺入药物，得到水性混合物后诱导化学交联得到的；水凝胶微针贴片和载药储层采用的预聚物溶液相同，所述预聚物溶液是PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂溶于水形成的。本发明水凝胶微针具有良好的机械性能，整体结构分为微针部分和载药储层部分，可以突破微针载药量小的限制，只需要更换载药储层不用更换微针就能实现长期高效给药。
Description
技术领域
本发明涉及医药材料领域，具体涉及一种可更换载药储层的水凝胶微针及其制备方法。
背景技术
透皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)，是指药物通过皮肤吸收的一种方法。药物通过被动扩散的形式进入皮肤，经皮肤的毛细血管吸收后进入人体血液循环并达到血药浓度，产生治疗效果，从而实现治疗和预防疾病的最终目的。
TDDS作为无创伤性给药的新途径，与传统的口服给药和注射给药相比，该系统具有其独特的优势:首先避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活作用，提高了药物的生物利用度。其次给药后血药浓度持久可控，增强疗效的同时，降低药物毒性和不良反应，提高药物的安全性，另外，通过体表皮肤给药可自主决定给药时间，随时中断给药，减轻注射用药的痛苦，提高患者的依从性和可接受性。但是TDDS也存在着巨大的障碍，透皮给药的应用仅限于分子量较小的亲脂性药物，皮肤表皮最外层10-20μm的角质层是限制药物分子尤其是大分子药物吸收的关键，使得很多药物难以顺利透过皮肤到达治疗部位从而发挥药效。因此，如何使药物克服角质层的屏障作用，顺利进入体内，达到有效剂量，发挥药效，起到治疗的作用成为透皮吸收的关键。
微针(microneedle)作为促进透皮吸收的一种物理方法，是克服皮肤角质层屏障作用的最佳方法之一。微针是由硅、聚合物、金属、碳水化合物、玻璃等不同材料制成的微米级穿透针结构。它以阵列形式设计的微米级针头突破皮肤角质层，以进入表皮和真皮上层区域，可作为药物渗透的透皮给药系统。这种透皮递送方式避免感染和针刺伤。其次，微针可以通过控制针体的长度应用于特定的皮肤层。然后，相比于肌肉注射等方式，微针能实现患者自我管理。最后，对肝脏有明显的首过效应、会被过早代谢药物，微针给药可以很好的避免药物的提前损失。基于不同的结构，微针可分为：固体微针、空心微针、涂层微针和可溶解微针、水凝胶微针等。
目前，载药微针通常采用可以被人体吸收的物质作为基材，在突破皮肤角质层后，基材被皮下组织溶解，进而递送药物进入皮下组织，但由于微针本身载药量小，且目前基本为一体式结构，仅有针尖部分可以有效的释放，因此给药量较少，在药物释放结束后需要整体更换载药微针，成本高，患者依从性降低。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种可更换载药储层的水凝胶微针及其制备方法，解决现有技术中一体式的微针给药量较少，需要整体重复更换导致成本高的技术问题。
为达到上述技术目的，
第一方面，本发明的技术方案提供一种可更换载药储层的水凝胶微针：
包括用于刺入皮肤的水凝胶微针贴片，以及能够贴附在水凝胶微针贴片上配合使用的载药储层；水凝胶微针贴片包括不含药物的空白微针或含有药物的载药微针；空白微针是预聚物溶液在微针模具中酯化交联得到的；载药微针和载药储层是在预聚物溶液中掺入药物，得到水性混合物后诱导化学交联得到的；水凝胶微针贴片和载药储层采用的预聚物溶液相同，所述预聚物溶液是PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂溶于水形成的。
进一步地，预聚物溶液中，PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂的质量比为(10～20):(5～10):1。
进一步地，PMVE/MAH的型号为Gantrez AN-139；致孔剂为蔗糖；预聚物溶液中，PMVE/MAH和水的比例为(1～2)g：10mL。
进一步地，水性混合物中药物的含量为10％～40％。
第二方面，本发明提供一种可更换载药储层的水凝胶微针的制备方法，包括以下步骤：
取PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂溶于水形成预聚物溶液；
将预聚物溶液加入到微针模具中，抽气后进行酯化交联，得到空白微针；或者向预聚物溶液中加入药物，形成水性混合物，再加入到微针模具中，抽气后进行酯化交联，得到载药微针；
向预聚物溶液中加入药物，形成水性混合物，摊铺均匀后先干燥处理，再诱导发生化学交联，得到薄膜状的载药储层。
进一步地，PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂的质量比为(10～20):(5～10):1；PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂加入到水中搅拌12～24h，再经过离心处理，得到无气泡的预聚物溶液。
进一步地，离心处理是以3000～4000r/min的转速离心10～20min。
进一步地，微针模具采用聚二甲基硅氧烷模具，每针均为330um×330um×600um的正四棱锥结构，每针的间隔为330um。
进一步地，酯化交联是抽气后的预聚物溶液或水性混合物在70～90℃保温12～24h。
进一步地，干燥处理是水性混合物在室温下干燥48～72小时；化学交联是干燥处理后的水性混合物在70～90℃保温12～24h。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1.以PMVE/MAH和聚乙烯醇为主要基材制备出的水凝胶微针具有良好的机械性能，能够很好的刺透皮肤将药物输送到皮肤内；
2.添加的致孔剂大大加速了水凝胶微针的吸水溶胀速率和药物释放速率；
3.制备出来的水凝胶微针，保留了水凝胶生物相容性好等一些优良特性，同时也能很好的透过角质层达到药物输送的效果。
4.微针整体结构分为微针部分和载药储层部分，可以突破微针载药量小的限制，只需要更换载药储层不用更换微针就能实现长期高效给药；本发明水凝胶微针-载药储层能够实现在48～72h内比较稳定的长时间给药。
附图说明
图1是本发明的结构示意图；
图2是本发明实施例2制得的水凝胶以及物理共混基材的红外谱图；
图3是本发明实施例2所制得的水凝胶微针溶胀前的实物图片；
图4是本发明实施例2所制得的水凝胶微针溶胀后的实物图片；
图5是本发明实施例2所制得的水凝胶微针俯视方向的显微镜图；
图6是本发明实施例2所制得的水凝胶微针侧视方向的显微镜图；
图7是本发明实施例2所制得的水凝胶微针俯视方向的扫描电镜图；
图8是本发明实施例2所制得的水凝胶微针亚甲基蓝染色图；
图9是本发明丹参实验组和对照组的药物释放曲线图；
图10是本发明水凝胶微针应力应变曲线图；
图11是本发明水凝胶微针-载药储层连续给药药物释放曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
现有技术中的微针基本为一体式结构，仅有针尖部分可以有效的释放，因此给药量较少，在药物释放结束后需要整体更换载药微针；即使设计成分体式结构，但仅仅给出结构上的设想，对于材料的匹配性、强度等方面的问题不加考虑，也无法获得所需的可更换式微针；基于此，设计了本发明。
一、本发明水凝胶微针的结构
参见图1，本发明水凝胶微针包括能够配合的载药储层1和水凝胶微针贴片2，载药储层1和水凝胶微针贴片2的基体材料相同，保证相容性，同时载药储层1和水凝胶微针贴片2均可进行载药处理，或者载药储层1进行载药处理，水凝胶微针贴片2不载药直接采用空白微针，即水凝胶微针贴片2可以采用载药微针或者空白微针；水凝胶微针贴片2的一面带有若干根微针，为了便于描述，将带有微针的一面记为正面，不带微针的另一面为背面，该描述仅为了更清楚地描述本发明，而不是对结构的限定；在使用时，水凝胶微针贴片2的微针扎进皮肤4，将载药储层1贴在水凝胶微针贴片2的背面，通过固定膜3将载药储层1和水凝胶微针贴片2固定在皮肤4上。
二、本发明水凝胶微针的制备
(1)预聚物溶液的制备
精密称取一定质量比，例如(10～20):(5～10):1的Gantrez AN-139、聚乙烯醇、蔗糖粉末溶于去离子水，搅拌12～24h使之完全溶解。将混合溶液装入离心管，以3000～4000r/min的转速离心10～20min，从而除去溶液中的气泡，得到预聚物溶液。
(2-1)水凝胶微针贴片的制备
使用移液枪取一定量的预聚物溶液于圆形聚二甲基硅氧烷模具(每针规格为底部长宽均为330um，高600um的正四棱锥结构，每针的间隔为330um，每个模具规模为10×10共计100根针)中，填满空腔，小心铺平预聚物溶液。然后将装有预聚物溶液的模具放入真空干燥器抽气20～30min，使预聚物溶液可以到达模具针尖最底部。结束后将模具置于真空干燥箱中，设置温度70～90℃，时间12～24h，使之充分酯化交联。从真空干燥箱中取出产品，用手术刀片从模具中剥离出微针贴片，即可得到所制备的水凝胶微针贴片，置于干燥器中备用，此处所得为不载药的空白微针。
载药微针的制备是在预聚物溶液中加入药物，药物含量为10％～40％，形成水性混合物，再加入到微针模具中抽气后进行酯化交联，其它步骤及条件与空白微针的制备方法相同。
(2-2)载药储层的制备
按步骤(1)制备预聚物溶液，加入适量的药物形成均匀的水性混合物(药物含量为10％～40％)。将水性混合物均匀地分布在硅模具上，并将其放置在水平表面上。混合物在室温下干燥48～72小时。干燥后，薄膜在70～90℃下固化12～24小时，诱导发生化学交联。然后，将带有药物的聚合物薄膜从底座上剥离，即可得到载药储层。
使用的时候只需要将载药储药层贴在水凝胶微针贴片的背部即可。
载药储层的厚度优选1～2mm，重量优选15～25mg，更进一步优选为20mg，表面积与微针底座面积相当。载药储层的厚度和重量也可以为其它数值，具体根据所需用量和模具来定。
聚乙烯醇(PVA)是一种白色粉末。因为乙烯醇非常的不稳定，无法通过乙烯醇聚合得到，所以聚乙烯醇是由聚乙酰乙烯酯水解得到的。PVA分子结构链上含有大量的亲水基团：羟基，这一特性使PVA具有较好的亲水性和吸水性。而且侧基羟基所占的空间比较小，使得PVA具有很好的透气性。PVA材料的型号非常多样，根据醇解度和聚合度不同，表现出的理化性质也大不相同。本发明采用聚乙烯醇1788型，醇解度87.0～89.0％；其制备方法简单，有着较低廉的价格；PVA属于可降解型高分子，是环境友好型材料。
Gantrez AN-139为甲基乙烯基醚与马来酸酐的交替共聚物(PMVE/MAH)，是一种典型的聚电解质。聚电解质按是一类线型或支化的合成和天然水溶性高分子，其结构单元上含有能电离的基团；能够被广泛应用于生物粘合剂、增稠剂、成膜剂及伤口护理敷剂上。Gantrez AN-139/聚乙烯醇可在高温环境发生酯化反应交联成胶。
具体地，本发明中以两种生物相容性聚合物材料聚(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物(Gantrez AN-139，Mw＝130000)、聚乙烯醇(Mw＝1750±50)，在高温环境酯化交联作为水凝胶微针基材，蔗糖作为致孔剂加速水凝胶微针的溶胀；Gantrez AN-139与PVA的酯化聚合路线为：
其中n和m表示聚合度。
本发明主要作用机理：水凝胶微针的针尖部分刺进皮肤后，就会吸收细胞间质液溶胀，水溶性药物分子就可以在水凝胶的三维网络结构中自由流动，根据渗透压不同，水溶性药物分子就会从水凝胶微针中扩散进入皮下；或者从载药储层中扩散进入空白微针，再进入皮下。
下面通过具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
精密称取Gantrez AN-139粉末1g，聚乙烯醇粉末0.5g，0.1g蔗糖溶于10ml去离子水，搅拌12h使之完全溶解。将混合溶液装入离心管，以4000r/min的转速离心10min，从而除去溶液中的气泡，得到预聚物溶液。
使用移液枪取0.1ml的预聚物溶液于聚甲基硅氧烷模具中，填满空腔，小心铺平预聚物溶液。然后将装有预聚物溶液的模具放入真空干燥器抽气20min，使预聚物溶液可以到达模具针尖最底部。结束后将模具置于恒温干燥箱中，设置温度80℃，时间24h，使之充分酯化交联。从烘箱去除后，用手术刀片从模具中小心剥离出微针贴片，即可得到所制备的水凝胶微针贴片，置于干燥器中保存。
在所制备的预聚物溶液中加入适量药物，使药物浓度为10％，形成均匀的水性混合物。将水性混合物均匀地分布在硅模具上，并将其放置在水平表面上。混合物在室温下干燥48小时。干燥后，薄膜在80℃下固化24小时，通过酯形成诱导发生化学交联。然后，只需将带有附着薄膜的脱模衬里从底座上剥离，即可得到载药储层。
使用的时候只需要将储药层贴在水凝胶微针贴片的背部即可。
实施例2
精密称取Gantrez AN-139粉末1.5g，聚乙烯醇粉末0.75g，0.1g蔗糖溶于10ml去离子水，搅拌12h使之完全溶解。将混合溶液装入离心管，以4000r/min的转速离心10min，从而除去溶液中的气泡，得到预聚物溶液。
使用移液枪取0.15ml的预聚物溶液于聚甲基硅氧烷模具中，填满空腔，小心铺平预聚物溶液。然后将装有预聚物溶液的模具放入真空干燥器抽气20min，使预聚物溶液可以到达模具针尖最底部。结束后将模具置于恒温干燥箱中，设置温度80℃，时间24h，使之充分酯化交联。从烘箱去除后，用手术刀片从模具中小心剥离出微针贴片，即可得到所制备的水凝胶微针贴片，置于干燥器中保存。
在所制备的预聚物溶液中加入适量药物，使药物浓度为20％，形成均匀的水性混合物。将水性混合物均匀地分布在硅模具上，并将其放置在水平表面上。混合物在室温下干燥48小时。干燥后，薄膜在80℃下固化24小时，通过酯形成诱导发生化学交联。然后，只需将带有附着薄膜的脱模衬里从底座上剥离，即可得到载药储层。
使用的时候只需要将储药层贴在水凝胶微针贴片的背部即可。
实施例3
精密称取Gantrez AN-139粉末2g，聚乙烯醇粉末1.0g，0.1g蔗糖溶于10ml去离子水，搅拌12h使之完全溶解。将混合溶液装入离心管，以4000r/min的转速离心10min，从而除去溶液中的气泡，得到预聚物溶液。
使用移液枪取0.2ml的预聚物溶液于聚甲基硅氧烷模具中，填满空腔，小心铺平预聚物溶液。然后将装有预聚物溶液的模具放入真空干燥器抽气20min，使预聚物溶液可以到达模具针尖最底部。结束后将模具置于恒温干燥箱中，设置温度80℃，时间24h，使之充分酯化交联。从烘箱去除后，用手术刀片从模具中小心剥离出微针贴片，即可得到所制备的水凝胶微针贴片，置于干燥器中保存。
在所制备的预聚物溶液中加入适量药物，使药物浓度为30％，形成均匀的水性混合物。将水性混合物均匀地分布在硅模具上，并将其放置在水平表面上。混合物在室温下干燥48小时。干燥后，薄膜在80℃下固化24小时，通过酯形成诱导发生化学交联。然后，只需将带有附着薄膜的脱模衬里从底座上剥离，即可得到载药储层。
使用的时候只需要将储药层贴在水凝胶微针贴片的背部即可。
性能测试
由于实施例1配方中基材含量较少，水凝胶交联程度不高，因此溶胀速率较快，药物释放相对实施例2会更快，但是强度有所下降；而实施例3配方中基材含量较多，水凝胶交联程度较高，强度有所提高，但是溶胀速率变慢，药物释放速度相对实施例2有所下降；固化温度优选为80℃，过低反应慢，过高微针成型较差；因此，本发明下述所有测试数据都是实施例2所制备的微针测试得出。
将预聚物溶液中的两种基材Gantrez AN-139粉末和聚乙烯醇粉末混合，作为物理共混基材，和实施例2的水凝胶微针贴片进行红外光谱测试。
如图2红外所示，物理共混的基材只有1780cm-1处存在明显的酸酐特征峰，而发生了化学交联反应的组分在1735cm-1处出现了新的峰，判断是Gantrez AN-139的酸酐基团打开并与PVA的羟基发生了酯化反应，形成新的酯键，从而证明的水凝胶的成功合成。
如图3和图4所示，实施例2所制得的水凝胶微针贴片浸泡在PBS缓冲液中，完全浸泡后3min就完全溶胀，可以看到溶胀后的微针(图4)没有缺损，针尖完整，适合作为药物载体。
如图5至图7所示，实施例2所制得的水凝胶微针分布均匀，针尖完整无缺损。
图8是实施例2所制得的水凝胶微针亚甲基蓝染色图片。
以丹参作为模型药物负载到水凝胶微针得到载药微针，载药微针总质量为30mg左右，其中药物质量约为0.34mg，作为实验组，丹参水溶液作为对照组，使用franz扩散池(7ml)、新生猪皮模拟体外药物扩散。
从图9丹参实验组和对照组的药物释放曲线图可以看出，水凝胶微针开始释放药物缓慢，这一期间水凝胶微针吸收皮肤组织间隙液开始溶胀并释放少量药物；6h之后水凝胶充分溶胀，药物分子通过水凝胶3d网络结构自由流动进入皮肤组织；在16h水凝胶微针达到最大释放量，约为74％。整体来说，微针组给药效率远高于对照组，也说明了微针突破皮肤角质层，提高给药量的优势。
图10是水凝胶微针应力应变曲线图，从图可以知道负载药物的微针强度会相对减少，这可能是由于单一基材的微针排列更为紧密，而负载药物的微针结构会相对松散，导致强度下降。根据文献资料：尖端直径为10um，每根针强度需要至少0.02N可以穿刺皮肤；尖端直径为74um，每根针需要至少0.167N可以穿刺皮肤。由图可以知道两种微针贴片(每片100针)的强度分别为11.0N、10.2N，而本发明水凝胶微针的尖端直径大约为20um，可以判断本发明的微针可以满足穿刺皮肤的强度要求。
图11为水凝胶微针-载药储层连续给药示意图，此处使用的水凝胶微针本身不负载药物(制备条件同实施例2)，而是通过载药储层(约20mg，载药10％)扩散药物。
分别在24h，48h各更换了载药储层。第一片载药储层的透皮给药率大约在61％左右，比图9直接将药物负载在水凝胶微针中效果略有降低，可能是由于药物分子在水凝胶微针与储药层之间的扩散受阻；而第二片与第三片储药层的透皮效率分别为54.5％、43.5％，透皮效率进一步下降，认为可能是水凝胶微针的针体部分有所损耗，皮肤的微孔通道有些已经关闭导致，此时不再进行载药储层的更换；因此，本发明能够在72h内形成连续给药且透皮效率比较稳定，优选更换两次载药储层；更进一步地优选为采用载药微针+更换两次载药储层。
本发明涉及以两种生物相容性聚合物材料聚(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物(Gantrez AN-139，Mw＝130000)、聚乙烯醇(Mw＝1750±50)，在高温环境酯化交联作为水凝胶微针基材，蔗糖作为致孔剂加速水凝胶微针的溶胀。水凝胶微针阵列通过穿透皮肤角质层并吸收组织间隙液，使蔗糖快速溶解，形成大量孔隙加速聚合物基质膨胀，水溶性药物通过膨胀的阵列和大量的孔隙在水凝胶三维网络空间扩散并快速进入皮肤组织。
水凝胶微针的最大优势在于本身可以不载药，而是把药物加载到微针的背衬层，即药物可以装入相应的储层，例如聚合膜、或冻干的储层，这大大增加了载药量。该水凝胶微针不仅具有非常好的力学性能，可以满足刺透皮肤将药物输送到皮肤内的强度要求，其载药能力、载药效率和药物释放都有很好的效果，同时还保留了水凝胶的一些优良特性。因此，其应用领域广阔。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种可更换载药储层的水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述水凝胶微针包括用于刺入皮肤的水凝胶微针贴片，以及能够贴附在水凝胶微针贴片上配合使用的载药储层；
所述水凝胶微针贴片包括不含药物的空白微针或含有药物的载药微针；空白微针是预聚物溶液在微针模具中酯化交联得到的；
所述载药储层是在预聚物溶液中掺入药物，得到水性混合物后诱导化学交联得到的；载药微针是在预聚物溶液中掺入药物，得到水性混合物后酯化交联得到的；
水凝胶微针贴片和载药储层采用的预聚物溶液相同，所述预聚物溶液是PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂溶于水形成的；
预聚物溶液中，PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂的质量比为15:7.5:1；
致孔剂为蔗糖；
所述制备方法包括以下步骤：
取PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂溶于水形成预聚物溶液；
将预聚物溶液加入到微针模具中，抽气后进行酯化交联，得到空白微针；或者向预聚物溶液中加入药物，形成水性混合物，再加入到微针模具中，抽气后进行酯化交联，得到载药微针；酯化交联是抽气后的预聚物溶液或水性混合物在70~90℃保温12~24 h；
向预聚物溶液中加入药物，形成水性混合物，摊铺均匀后先干燥处理，再诱导发生化学交联，得到薄膜状的载药储层；干燥处理是水性混合物在室温下干燥48~72小时；化学交联是干燥处理后的水性混合物在70~90℃保温12~24 h。
2.根据权利要求1所述的可更换载药储层的水凝胶微针的制备方法，其特征在于，PMVE/MAH的型号为Gantrez AN-139；预聚物溶液中，PMVE/MAH和水的比例为（1～2）g：10mL。
3.根据权利要求1所述的可更换载药储层的水凝胶微针的制备方法，其特征在于，水性混合物中药物的含量为10%~40%。
4.根据权利要求1所述的可更换载药储层的水凝胶微针的制备方法，其特征在于，PMVE/MAH、聚乙烯醇和致孔剂加入到水中搅拌12~24h，再经过离心处理，得到无气泡的预聚物溶液。
5.根据权利要求1所述的可更换载药储层的水凝胶微针的制备方法，其特征在于，离心处理是以3000~4000 r/min的转速离心10~20 min。
6.根据权利要求1所述的可更换载药储层的水凝胶微针的制备方法，其特征在于，微针模具采用聚二甲基硅氧烷模具，每针均为330um×330um×600um的正四棱锥结构，每针的间隔为330um。
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