WO2017204418A1 - 사마귀 치료를 위한 블레오마이신을 함유하는 마이크로니들 패치 및 이의 제작방법 - Google Patents

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bleomycin
poly
biodegradable polymer
microneedle array
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노주영
정혜린
이한솔
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Definitions

  • the present invention relates to a microneedle patch and a manufacturing method thereof. More specifically, the present invention relates to a microneedle patch coated with bleomycin for the treatment of warts and a method of manufacturing the same.
  • Warts are caused by infection of the Human Papilloma Virus (HPV) and are an infectious skin disease that causes overgrowth of the epidermis in the skin or mucous membranes, resulting in keratinization of the stratum corneum. HPV is distributed between the stratum corneum and epidermal layer of the skin and can occur in various parts of the body. Warts are most common on hands and feet, but depending on where they occur, they cause problems in daily life and cosmetics.
  • HPV Human Papilloma Virus
  • Wart treatments include cryotherapy, CO 2 laser treatment, electrocauterization, salicylic acid application, bleomycin lesion injection, and surgical resection.
  • the bleomycin intra-lesion injection therapy is usually performed when the treatment is not done properly, and shows a cure rate of 47-83%.
  • Bleomycin is extracted from Streptomyces verticillus and has antitumor, antibacterial and antiviral functions.
  • Intralesional injection therapy is performed by removing the callus at the wart site and then diluting 15 mg of bleomycin in 5 ml and injecting between the epidermis and dermis layers using a 30 gauge needle (0.305 mm x 12.7 mm). The amount to be injected varies depending on the size of the wart. For example, if the wart is 5 mm in size, 0.2 ml, 10 mm is 0.5 ml, and if greater than 10 mm, up to 1.0 ml is injected.
  • bleomycin injection therapy like other wart treatments, causes fear of pain in children as well as in children, and is a major obstacle to effective treatment.
  • the present invention provides a microneedle patch having a microneedle that can deliver a drug to a desired skin layer, and a method of manufacturing the same, by minimizing pain with a delivery system having a short injection length that enters the skin as compared to a general injection through a microneedle.
  • the present invention combines microneedles and bleomycin, which is an effective delivery system, to minimize the fear and rejection of treatments resulting from pain, thereby quantitatively delivering bleomycin to the granular layer where the wart virus proliferates. It provides a needle patch and a method of manufacturing the same.
  • a microneedle array consisting of a pad base and a plurality of microneedle protruding from the pad base; And a microneedle patch is provided comprising a drug coating comprising bleomycin at a concentration of about 100 ⁇ g / cm 2 or more on the microneedle.
  • the length of the microneedle may be about 400 ⁇ m or more.
  • the microneedle array is at least one biodegradable selected from the group consisting of poly (lactic acid)), poly (L-lactic acid), poly (glycolic acid), and poly (lactic-co-glycolic acid). It may be formed of a polymer.
  • the microneedle array can have a tensile modulus of at least about 2.5 GPa and a tensile strength of at least about 50 MPa.
  • the drug coating may be formed by dip coating the microneedle array in a solution containing bleomycin.
  • the drug coating may further include a thickening agent to increase the viscosity and to prevent the drug from flowing down in the microneedle.
  • the thickener may be carboxymethylcellulose or a salt thereof.
  • the solution may comprise about 15% (w / w) bleomycin and about 8% (w / w) carboxymethylcellulose or salts thereof.
  • the drug coating may be coated with bleomycin from the tip end of the microneedle to a position of about 40% to 50%.
  • a microneedle array having a pad base and a plurality of microneedle protruding from the pad base by a molding process; (b) treating the surface of the microneedle with UV and ozone; And (c) dipping the microneedle array in a solution containing bleomycin and drying the microneedle patch.
  • the microneedle array is at least one biodegradation selected from the group consisting of poly (lactic acid)), poly (L-lactic acid), poly (glycolic acid), and poly (lactic-co-glycolic acid) It may be formed of a polymer.
  • step (a) comprises (i) poly (lactic acid)), poly (L-lactic acid), poly (glycolic acid), and poly (lactic-co-glycolic acid) in the microneedle array mold.
  • step (ii) a step of filling the molten biodegradable polymer into a hole formed in the microneedle array mold comprising the molten biodegradable polymer under reduced pressure is added. It can be included as.
  • the solution containing bleomycin may further comprise a thickener, preferably about 15% (w / w) bleomycin and about 8% (w / w) carboxymethylcellulose Or salts thereof.
  • step (c) may be performed by immersing in a solution containing bleomycin to a position of about 40% to 50% from the tip end of the microneedle and drying.
  • the soaking and drying process of step (c) can be performed multiple times (eg, three soaking and drying at 15 minute intervals).
  • warts can be effectively removed while at the same time reducing pain and fear during the wart treatment process.
  • microneedle patch may contain a quantity of drug and deliver a quantity of drug to the site where the wart is formed.
  • the microneedle has an excellent mechanical strength, it can penetrate the thick stratum corneum to effectively deliver the drug.
  • the patient's rejection can be minimized and the patient's convenience can be achieved.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing step by step a method of manufacturing a microneedle patch according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a schematic diagram showing a part of the manufacturing method of the microneedle patch according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is an SEM image of a microneedle patch according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a view showing the mechanical strength test results of the microneedle patch according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 is a schematic diagram of a wart treatment process using a microneedle according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention includes a microneedle array (10) consisting of a pad base (11) and a plurality of microneedles (12) protruding from the pad base (11); And a drug coating part 13 including bleomycin at a concentration of about 100 ⁇ g / cm 2 or more on the microneedle 10.
  • concentration of bleomycin is a concentration necessary for treating warts clinically, and may be preferably in the range of 100 to 1,000 ⁇ g / cm 2 , more preferably 400 to 600 ⁇ g / cm 2 .
  • the microneedles may include 100 ug / cm 2 or more of bleomycin, which is a clinically necessary amount of bleomycin for treating warts.
  • the method of manufacturing the microneedle patch 1 according to an embodiment of the present invention includes (a) a pad base 11 and a plurality of microneedle protruding from the pad base 11. Fabricating the microneedle array (10) having a (12) by a molding process; (b) treating UV and ozone on the surface of the microneedle 12; And (c) dipping the microneedle array 10 in a solution containing bleomycin and drying it.
  • the manufacturing of the microneedle array 10 by a molding process may be performed using a microneedle array mold.
  • a biodegradable polymer is loaded into a microneedle array mold 50 prepared from a microneedle master structure using polydimethylsiloxane (PDMS, Sylgard 186, Dow Corning, MI), and a vacuum oven (EYELA, Tokyo) is about 200 ° C. , Japan), and then melt the biodegradable polymer at room temperature to dry and harden the biodegradable polymer, and then separate the microneedle array 10 from the mold 50 to produce the microneedle array 10.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • MI polydimethylsiloxane
  • EYELA a vacuum oven
  • step (a) comprises the steps of (i) loading a biodegradable polymer into the microneedle array mold 50, (ii) heating the mold loaded with the biodegradable polymer to melt the biodegradable polymer, and (iii) drying the biodegradable polymer at room temperature and then separating to obtain the microneedle array 10.
  • step (a) may further comprise filling the biodegradable polymer into the cavity of the mold 50 under reduced pressure conditions. That is, in one embodiment of the present invention, between step (ii) and step (iii), the molten biodegradable polymer is introduced into a hole formed in the microneedle array mold including the molten biodegradable polymer under reduced pressure.
  • the method may further include filling.
  • the decompression condition may be performed, for example, at ⁇ 70 kPa, but is not limited thereto.
  • the microneedle array 10 may include poly (lactic acid)) (PLA, Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL), poly (L-lactic acid) (L-PLA), poly (glycolic acid) (PGA), and poly ( It may be formed of at least one biodegradable polymer selected from the group consisting of lactic-co-glycolic acid (PLGA).
  • the microneedle array 10 needs mechanical strength to penetrate the stratum corneum due to the nature of the warts. If the microneedle array 10 has sufficient mechanical strength, the microneedle array 10 may penetrate the skin without breaking and bending. However, if the microneedle array 10 has a low mechanical strength value, successful skin penetration may be difficult. That is, the microneedle array preferably has a tensile modulus of about 2.5 GPa or more and a tensile strength of about 50 MPa or more.
  • microneedle arrays when forming a microneedle array with an L-PLA having a molecular weight of about 100,000, it is preferable to have a tensile strength of 55 to 82 MPa and a mechanical strength of Tensile modulus of 2.8 to 4.1 GPa. Can be used. Microneedle arrays formed from low molecular weight PLGA exhibited mechanical strengths of tensile strength of about 40 MPa and tensile modulus of about 1.4 GPa. Thus, the microneedle array 10, in particular the microneedle 12, is preferably formed of PLA or L-PLA.
  • the microneedle array 10 manufactured by the above-described method includes a pad base 11 and a plurality of microneedles 12 protruding perpendicularly to the pad base 11, for example.
  • a tip is formed at the tip end of the microneedle 12.
  • the pad base 11 and the microneedles 12 may be formed in one body, and about 100 microneedles 12 may be formed on the pad base 11, but is not limited thereto.
  • the microneedle 12 may be formed in a pyramid shape, for example, a square having a base of about 250 ⁇ m and a pyramid shape having a height of about 600 ⁇ m.
  • the length (or height) of the microneedle 12 may be about 400 ⁇ m or more, preferably 400 to 1,000 ⁇ m, more preferably 500 to 8000 ⁇ m, and particularly preferably about 600 ⁇ m.
  • the surface of the biodegradable polymer may be changed to hydrophilic by treating the surface of the microneedle 12 with UV and ozone [step (b)], ie, biodegradable by the process of step (c).
  • UV and ozone ie, biodegradable by the process of step (c).
  • the hydrophilic drug can be uniformly coated on the surface of the microneedle 12.
  • the UV / Ozone treatment is performed by the UV-zone treatment system (MT-UV-O 05, Minuta Tech, Korea) may be performed for about 3 minutes at about 16W using the device, but is not limited thereto.
  • Step (c) is performed by dipping the microneedle array 10 in a solution containing bleomycin and drying.
  • the soaking and drying process may be performed a plurality of times (for example, three soaking and drying at 15 minute intervals).
  • bleomycin may be contained in the microneedle well 20 and coated on the microneedle 10 using a dip-coating method.
  • the microneedle well 20 may be formed in a shape corresponding to the microneedle array 10, and may include a partition wall 22 that accommodates the well base 21 and the bleomycin coating solution 24.
  • the bleomycin coating solution 24, in addition to bleomycin, may further include a thickener to increase the viscosity and to allow the drug to not flow down the microneedle.
  • the thickener may be carboxymethyl cellulose (CMC) or salts thereof (eg, carboxymethyl cellulose sodium salt, CMC sodium salt).
  • aqueous medium ie distilled water
  • sodium CMC 4% (w / w) and bleomycin 16% (w / w) [Formulation A]
  • Sodium CMC 8% (w / w) and bleomycin 15% (w / w) [Formulation B]
  • Sodium CMC 11% (w / w) and bleomycin 15% (w / w) [Formulation C]
  • a coating solution containing sodium CMC 14% (w / w) and bleomycin 14% (w / w) [Formulation D After three immersion coating, the results of comparing the coating amount of the drug according to the CMC content are shown in Table 1 below.
  • the amount of bleomycin coated when the content of sodium CMC is 4% (w / w) was less than 62.89 ⁇ 6.82 ug, but when the content of sodium CMC was 8% (w / w)
  • the amount of bleomycin increased markedly to 518.12 ⁇ 46.68 ug.
  • the highest coating content on the other hand, when the sodium CMC content was 11% (w / w) and 15% (w / w), the amount of coated bleomycin decreased to 349.43 ⁇ 17.6 ug and 213.79 ⁇ 37.9 ug, respectively. This is believed to be due to the high viscosity.
  • the drug is finally evenly coated on the microneedle needle 12, and for an effective bleomycin coating, it is desirable to contain about 8% of CMC or a salt thereof. That is, the coating solution preferably contains about 15% (w / w) bleomycin and about 8% (w / w) carboxymethylcellulose or salts thereof.
  • Each coating solution 24 may immerse the microneedle 12 of the microneedle array 10 in the coating solution multiple times at predetermined time intervals.
  • the microneedles 12 of the microneedle array 10 may be dip-coated three times in the coating solution 24, and each 15 minutes when the microneedles 10 are soaked three times. You can give a drying time. Since the drug coated three times on the microneedle 12 is thicker than other microneedles once coated, the final drying (for example, after soaking three times) prevents the coated drug from being pushed off when applied to the skin. ) Is preferably performed for at least 24 hours.
  • the drug coating part 13 is formed on the outer circumferential surface of the microneedle 12 of the microneedle array 10.
  • the drug coating part 13 includes bleomycin, and the bleomycin may be coated to a position of about 40% to 50% from the tip end of the microneedle. This is important for quantitative delivery of drugs. That is, when the drug is coated on the entire microneedle 12 of the microneedle array 10, there is a fear that a difference between the coating amount and the delivery amount.
  • the bleomycin coated on the microneedle 12 was dissolved and quantitatively confirmed by nano drop.
  • Formulation B coating solution when one microneedle (12) was immersed, a total of 100 microneedle arrays (10) were coated with 65.97 ⁇ 5.8 ⁇ g of bleomycin, and two immersions were 215.55 ⁇ 24.01 For immersion 3 ⁇ g, 518.12 ⁇ 46.6 ⁇ g bleomycin was coated.
  • FIG. 3A is an SEM image of the microneedle array before coating
  • FIG. 3B is an SEM image of the microneedle array coated with bleomycin once
  • d of FIG. 3 is a microneedle coated with bleomycin three times.
  • a high magnification SEM image of the array, d 'in FIG. 3 is a low magnification SEM image of a microneedle array coated with bleomycin three times.
  • the tip end (ie, the microneedle) of the microneedle array 10 is immersed in the drug by the dip coating method as described above.
  • the drug is evenly coated from the tip end of the to a position of about 40% to 50%.
  • the tip of the microneedle immersed in the coating solution was coated with a thin film (see b in FIG. 3). .
  • the microneedle immersed three times was the thickest drug coated and the bottom of the coating had a round shape (Fig. 3d).
  • the d 'of Figure 3 is uniformly coated with the drug to the microneedle located at the edge. That is, as the number of microneedles is increased, it can be visually confirmed that the drug is coated on the microneedles. It can also be seen that the drug is uniformly coated on 100 microneedles.
  • the first drug coating was well coated on the hydrophobic microneedle 12 due to the hydrophilic conversion of the surface due to the UV / Ozone coating. From the second coating, the hydrophilic interaction between the already coated surface and the drug, It can be seen that due to the adhesive force of the drug, a thick and uniform coating surface was formed on the microneedle.
  • Figure 4 is a view showing the mechanical strength test results of the microneedle according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4a is the form of the PLGA microneedle after poking the pig skin with a force of 30N
  • a 'in Figure 4 is the form of the PLA microneedle after poking the pig skin with 30N
  • b of Figure 4 is the form of the PLGA microneedle after poking the pig skin to 40N
  • b 'of Figure 4 is the form of PLA microneedle after poking the pig skin to 40N
  • b' 'of Figure 4 Is a pig skin stained with trypan blue after poking the pig skin with PLA microneedle with a force of 40N.
  • each microneedle made of L-PLA and 50:50 Poly (DL-lacide-co-glycolide) (PLGA, LACTEL, Birmingham, AL) Stinging into thick pig skin confirmed microneedle suitability in wart skin.
  • Microneedles made of PLGA and L-PLA were prepared to confirm whether the microneedles were successfully punctured on pig skin according to the mechanical strength of the polymer. The microneedle was placed on each skin and pressed for 2 minutes using 30N and 40N force using a skin pressurizing device.
  • the skin was then stained with a trypan blue 0.4% (Sigma-Aldrich) solution on a microneedle pierced skin for 5 minutes. After the trypan blue solution was removed, the blue dots were counted using an optical microscope. The shape of the microneedle was confirmed by SEM using the needle after being stuck on the skin.
  • microneedle made of PLGA was unable to withstand the force from 30N, the microneedles were broken and the microneedles were not embedded in the skin, and the microneedle array also started to break (FIG. 4 a).
  • the microneedle made of PLA penetrated the skin without bending and breaking (FIG. 4 a).
  • Thick pig skin insertion using microneedle made of PLA resulted in 52.7 ⁇ 8.7 holes out of a total of 100 needles.
  • the needles of the PLGA broke into many pieces and resulted in only the crushing caused by the pressing, not by the needle being nailed (Fig. 4b).
  • the needle of the PLA pierced the skin and showed no bending of the needle (b 'of FIG. 4). This is because the needle was pressed with strong force to penetrate the stratum corneum of the skin so that the needle could pass through the skin without bending.
  • a force of 40 N was applied, 72.7 ⁇ 2.5 skin penetration holes were formed out of a total of 100 needles.
  • the needle of PLA penetrated the skin without breaking and bending than the needle of PLGA.
  • PLA and PLGA microneedles penetrate the skin without breaks and bends in normal skin, while PLA needles can penetrate the skin with thick stratum corneum without breaking. This indicates that it has mechanical strength that can penetrate any skin regardless of skin thickness. Warts can occur anywhere on a person's skin, starting with a thin mouth mucosa and up to the sole of a thick stratum corneum. Microneedles made of PLA are particularly suitable for treating warts because they have the strength to penetrate the skin layer no matter where the warts are located in the body.
  • Bleomycin drug delivery through microneedles confirmed that the longer the patch was delivered, the higher the amount of drug delivered. That is, as shown in FIG. 5, when the microneedle was pierced for 10 minutes, the bleomycin delivered to the skin showed a delivery efficiency of 74.03% of the drug coated with 383.57 ⁇ 1.57 ug / 100 needles, and patched with 15 minutes. Further increase in adhesion time resulted in 82.31% delivery efficiency of the entire drug with 426.47 ⁇ 10.44 ug / 100 needles. That is, it can be confirmed that most of the bleomycin is delivered to the skin at the administration time of 15 minutes or more.
  • the microneedle patch obtained in accordance with the present invention may deposit a conventional support layer under the pad base.
  • the support layer may be a release liner or a laminate thereof commonly used in the field of transdermal absorbents, for example, polyethylene, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride coated with silicone resin or fluorine resin. Film, paper, or a laminate thereof may be used.
  • the microneedle patch obtained according to the present invention can laminate a protective film for protecting the microneedle on the microneedle array.
  • the protective film may be a drug-non-absorbing and flexible material commonly used in the field of transdermal absorption, for example, polyolefin, polyether, multi-layer ethylene vinyl acetate film (multi- Layer ethylene vinyl acetate film, polyester (polyester), polyurethane (polyurethane) and the like can be used.

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Abstract

본 발명은 패드 베이스 및 상기 패드 베이스에 돌출된 복수의 마이크로니들로 이루어진 마이크로니들 어레이; 및 상기 마이크로니들 상에 약 100 μg/cm2 이상의 농도로 블레오마이신을 포함하는 약물코팅부를 포함하는 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

사마귀 치료를 위한 블레오마이신을 함유하는 마이크로니들 패치 및 이의 제작방법
본 발명은 마이크로니들 패치 및 이의 제작방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 사마귀 치료를 위하여 블레오마이신이 코팅된 마이크로니들 패치 및 이의 제작방법에 관한 것이다.
사마귀는 Human Papilloma Virus(HPV)의 감염으로부터 생성되며, 피부나 점막에 표피의 과다 증식을 일으켜 각질층의 각화를 유발하는 감염성 피부질환이다. HPV는 피부의 각질층과 표피층 사이에 분포하며 인체의 다양한 부위에서 발생될 수 있다. 사마귀는 손, 발에 가장 흔히 발생되나, 발생하는 위치에 따라 일상생활이나 미용적 측면에서 문제를 야기한다.
사마귀 중 20~30%는 치료에 잘 반응하지 않거나 재발되는 경우가 있으며, 소아의 경우에 치료에 대한 공포감으로 치료를 꺼려하여 효과적인 치료에 한계를 가진다. 사마귀 치료 방법으로는 냉동치료, CO2 레이저 처리, 전기 소작술(electrocauterization), salicylic acid 도포, 블레오마이신(bleomycin) 병변 내 주사요법, 외과적 절제술 등이 시행되고 있다.
상기 블레오마이신 병변 내 주사 요법은 일반적인 치료법으로 제대로 완치가 이루어지지 않을 경우 시행되며, 47~83%의 완치율을 나타낸다. 블레오마이신은 Streptomyces verticillus에서 추출되었으며, 항종양, 항균, 항바이러스 기능을 갖는다. 블레오마이신 병변 내 주사 요법은 사마귀 부위의 굳은살을 제거한 후에 블레오마이신 15mg을 5ml에 희석하여 30 gauge needle (0.305 mm x 12.7 mm)을 사용하여 epidermis 층과 dermis 층 사이에 주사함으로써 수행된다. 주사하는 양은 사마귀의 크기에 따라 다양하며, 예를 들어 사마귀의 크기가 5mm인 경우 0.2ml, 10mm인 경우 0.5ml, 10mm보다 큰 경우 최대 1.0ml까지 주사한다.
한편, 사마귀의 크기가 크거나 여러 군데 있는 경우 주입해야 할 블레오마이신의 용량이 많아지게 되고, 용량을 조절하는데 있어 번거로움이 생기고, 이와 더불어 고통과 거부감이 야기된다. 또한, 일반 주사기로 블레오마이신을 투여하는 경우 약물의 투여 속도와 투여 용량이 일정하지 않다는 문제점을 가지며, epidermis 층과 dermis 층 사이에 국소적으로 주사해야 하기 때문에 섬세한 주사 작업을 필요로 한다. 또한, 다른 사마귀 치료법과 같이 블레오마이신 병변 내 주사요법은 소아뿐만 아니라 모든 환자에 있어서 통증에 대한 공포심을 유발하여 효과적인 치료에 큰 장애가 되고 있다.
따라서, 사마귀의 효과적인 치료를 위해 약물의 정량 전달성과 환자의 편의성 모두 해결할 수 있는 방법이 당업계에 요구된다.
본 발명은 마이크로니들을 통하여 일반 주사에 비하여 피부에 들어가는 주사의 길이가 짧은 전달 시스템으로 통증을 최소화하며, 원하는 피부층에 약물을 전달할 수 있는 마이크로니들을 구비한 마이크로니들 패치 및 이의 제작방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 효과적인 전달 시스템인 마이크로니들과 블레오마이신을 조합하여 통증으로부터 야기되는 치료에 대한 공포심과 거부감을 최소화하여 블레오마이신을 정량적으로 사마귀 바이러스가 증식하는 과립층(granular layer)으로 전달할 수 있는 마이크로니들 패치 및 그 제작방법을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 패드 베이스 및 상기 패드 베이스에 돌출된 복수의 마이크로니들로 이루어진 마이크로니들 어레이; 및 상기 마이크로니들 상에 약 100 μg/cm2 이상의 농도로 블레오마이신을 포함하는 약물코팅부를 포함하는 마이크로니들 패치가 제공된다.
일 구현예에서, 상기 마이크로니들의 길이는 약 400 μm 이상일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 마이크로니들 어레이가 poly(lactic acid)), poly(L-lactic acid), poly(glycolic acid), 및 poly(lactic-co-glycolic acid)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 생분해성 고분자로 형성될 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 마이크로니들 어레이는 약 2.5 GPa 이상의 인장 탄성률 및 약 50 MPa 이상의 인장 강도를 가질 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 약물 코팅부는 상기 마이크로니들 어레이를 블레오마이신을 함유하는 용액에 담금 방식(dip coating)에 의하여 형성될 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 약물 코팅부는 점성을 높여주고, 마이크로니들에서 약물이 흘러내리지 않게 코팅되도록 하는 증점제를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 증점제는 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염일 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 용액은 약 15 %(w/w)의 블레오마이신 및 약 8 %(w/w)의 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 약물 코팅부는 상기 마이크로니들의 상단(tip end)으로부터 약 40% ∼ 50%의 위치까지 블레오마이신이 코팅될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 패드 베이스 및 상기 패드 베이스에 돌출된 복수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 몰딩 과정에 의하여 제작하는 단계; (b) 상기 마이크로니들의 표면에 UV 및 Ozone을 처리를 하는 단계; 및 (c) 상기 마이크로니들 어레이를 블레오마이신을 함유하는 용액에 담그고 건조하는 단계를 포함하는 마이크로니들 패치의 제작방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 마이크로니들 어레이는 poly(lactic acid)), poly(L-lactic acid), poly(glycolic acid), 및 poly(lactic-co-glycolic acid)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 생분해성 고분자로 형성될 수 있다.
다른 구현예에서, 단계(a)는 (i) 마이크로니들 어레이 몰드에 poly(lactic acid)), poly(L-lactic acid), poly(glycolic acid), 및 poly(lactic-co-glycolic acid)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 생분해성 고분자를 로딩하는 단계, (ii) 상기 생분해성 고분자가 로딩된 몰드를 가온하여 생분해성 고분자를 용융하는 단계, 및 (iii) 실온에서 상기 생분해성 고분자를 건조한 후, 분리하여 마이크로니들 어레이를 얻는 단계를 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 단계(ii) 및 단계(iii) 사이에, 감압 조건하에서 상기 용융된 생분해성 고분자를 포함하는 상기 마이크로니들 어레이 몰드에 형성된 구멍 안으로 상기 용융된 생분해성 고분자를 채우는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 블레오마이신을 함유하는 용액이 증점제를 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 15 %(w/w)의 블레오마이신 및 약 8 %(w/w)의 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 단계(c)가 상기 마이크로니들의 상단(tip end)으로부터 약 40% ∼ 50%의 위치까지 블레오마이신을 함유하는 용액에 담그고 건조함으로써 수행될 수 있다.
또다른 구현예에서, 단계(c)의 상기 담금 및 건조 공정은 복수회(예를 들어, 15분 간격으로 3회의 담금 및 건조) 수행될 수 있다.
본 발명에 의하면, 사마귀 치료과정에서 통증과 공포를 줄이면서 이와 동시에 효과적으로 사마귀를 제거할 수 있다.
또한, 마이크로니들 패치에 정량의 약물을 함유할 수 있고, 사마귀가 형성된 부위에 정량의 약물을 전달할 수 있다.
또한, 마이크로니들은 우수한 기계적 강도를 가짐으로써, 두꺼운 각질층을 뚫고 들어가 효과적으로 약물을 전달할 수 있다.
또한, 환자의 거부감을 최소화하여, 환자의 편의성을 도모할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 패치의 제작방법을 단계별로 도시한 개략도이다.
도 2은 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 패치의 제작방법의 일부를 도시한 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 패치의 SEM 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 패치의 기계적 강도 시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들을 이용한 사마귀 치료과정의 모식도이다.
이하에서는 도면을 참조하여 본 발명의 구체적인 실시예를 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명의 사상이 그와 같은 실시예에 제한되지 않고, 본 발명의 사상은 실시예를 이루는 구성요소의 부가, 변경 및 삭제 등에 의해서 다르게 제안될 수 있을 것이나, 이 또한 발명의 사상에 포함되는 것이다.
본 발명은 패드 베이스(11) 및 상기 패드 베이스(11)에 돌출된 복수의 마이크로니들(12)로 이루어진 마이크로니들 어레이(10); 및 상기 마이크로니들(10) 상에 약 100 μg/cm2 이상의 농도로 블레오마이신을 포함하는 약물코팅부(13)를 포함하는 마이크로니들 패치를 제공한다. 상기 블레오마이신의 농도는 임상적으로 사마귀를 치료하는데 필요한 농도로서, 바람직하게는 100 ∼ 1,000 μg/cm2, 더욱 바람직하게는 400 ∼ 600 μg/cm2 범위의 농도일 수 있다.
또한, 이 경우 임상학적으로 사마귀를 치료하는데 필요한 블레오마이신의 양인 100ug/cm2 이상의 블레오마이신을 마이크로니들에 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 패치의 제작방법을 단계별로 도시한 개략도이며, 도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 패치의 제작방법의 일부를 도시하는 개략도이다. 도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 패치(1)의 제작방법은, (a) 패드 베이스(11) 및 상기 패드 베이스(11)에 돌출된 복수의 마이크로니들(12)을 갖는 마이크로니들 어레이(10)를 몰딩 과정에 의하여 제작하는 단계; (b) 상기 마이크로니들(12)의 표면에 UV 및 Ozone을 처리를 하는 단계; 및 (c) 상기 마이크로니들 어레이(10)를 블레오마이신을 함유하는 용액에 담그고 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 마이크로니들 어레이(10)를 몰딩 과정에 의하여 제작하는 단계[단계(a)]에서는 마이크로니들 어레이 몰드를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, Polydimethylsiloxane (PDMS, Sylgard 186, Dow Corning, MI)를 이용하여 마이크로니들 마스터 구조체로부터 준비된 마이크로니들 어레이 몰드(50)에 생분해성 고분자를 로딩하고, 약 200℃의 진공 오븐(EYELA, Tokyo, Japan)을 사용하여 상기 생분해성 고분자를 용융한 후, 실온에서 생분해성 고분자를 건조하여 굳힌 뒤, 상기 몰드(50)로부터 마이크로니들 어레이(10)을 분리함으로써 마이크로니들 어레이(10)를 제작할 수 있다. 즉, 단계(a)는 (i) 상기 마이크로니들 어레이 몰드(50)에 생분해성 고분자를 로딩하는 단계, (ii) 상기 생분해성 고분자가 로딩된 몰드를 가온하여 생분해성 고분자를 용융하는 단계, 및 (iii) 실온에서 상기 생분해성 고분자를 건조한 후, 분리하여 마이크로니들 어레이(10)를 얻는 단계를 포함할 수 있다.
필요할 경우, 단계(a)는 감압 조건하에서 몰드(50) 구멍 안으로 상기 생분해성 고분자를 채우는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 일 구현예에서, 단계(ii) 및 단계(iii) 사이에, 감압 조건하에서 상기 용융된 생분해성 고분자를 포함하는 상기 마이크로니들 어레이 몰드에 형성된 구멍 안으로 상기 용융된 생분해성 고분자를 채우는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 감압 조건은 예를 들어 -70 kPa에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 마이크로니들 어레이(10)는 poly(lactic acid))(PLA, Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL), poly(L-lactic acid)(L-PLA), poly(glycolic acid)(PGA), 및 poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 생분해성 고분자로 형성될 수 있다.
상기 마이크로니들 어레이(10)는 사마귀의 특성상 각질층을 뚫고 들어갈 기계적 강도가 필요하다. 마이크로니들 어레이(10)의 기계적 강도가 충분하면 마이크로니들 어레이(10)의 부서짐과 휘는 현상이 없이 피부를 투과할 수 있으나, 낮은 기계적 강도 값을 가지는 경우 성공적인 피부 투과가 어려울 수 있다. 즉, 상기 마이크로니들 어레이는 약 2.5 GPa 이상의 인장 탄성률 및 약 50 MPa 이상의 인장 강도를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어 분자량 약 100,000의 L-PLA로 마이크로니들 어레이를 형성할 경우, 55∼82 MPa의 인장 강도(Tensile strength) 및 2.8∼4.1 GPa의 인장 탄성률(Tensile modulus)의 기계적 강도를 가짐으로써 바람직하게 사용될 수 있다. 저분자량의 PLGA로 형성된 마이크로니들 어레이는 약 40 MPa의 인장강도 및 약 1.4 GPa의 인장 탄성률의 기계적 강도를 나타낸. 따라서, 마이크로니들 어레이(10), 특히 마이크로니들(12)은, PLA 또는 L-PLA로 형성되는 것이 바람직하다.
상술한 방법으로 제작된 마이크로니들 어레이(10)는 패드 베이스(11) 및 상기 패드 베이스(11)에 예를 들어 수직으로 돌출된 복수의 마이크로니들(12)을 포함한다. 상기 마이크로니들(12)의 상단(tip end)에는 첨점이 형성된다. 패드 베이스(11)와 마이크로니들(12)은 한 몸으로 형성될 수 있고, 패드 베이스(11) 상에 마이크로니들(12)은 대략 100개가 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 마이크로니들(12)은 피라미드 형상으로 형성될 수 있고, 일례로 밑변이 약 250 μm인 정사각형이고, 높이는 약 600 μm 인 피라미드 형상으로 형성될 수 있다. 상기 마이크로니들(12)의 길이(혹은 높이)는 약 400 μm 이상일 수 있으며, 바람직하게는 400 ∼ 1,000 μm, 더욱 바람직하게는 500 ∼ 8000 μm, 특히 바람직하게는 약 600 μm 일 수 있다.
상기 마이크로니들(12)의 표면에 UV 및 Ozone을 처리를 하는 단계[(단계(b)]에 의하여 생분해성 고분자의 표면을 친수성으로 바꿀 수 있다. 즉, 단계(c)의 공정에 의하여 생분해성 고분자의 표면의 성질을 소수성으로부터 친수성으로 바꿈으로써, 친수성 약물을 마이크로니들(12)의 표면에 균일하게 코팅할 수 있다. 상기 UV/Ozone 처리는 UV-ozone cure system (MT-UV-O 05, Minuta Tech, Korea) 장치를 이용하여 약 16W에서 대략 3분 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단계(c)는 상기 마이크로니들 어레이(10)를 블레오마이신을 함유하는 용액에 담그고 건조함으로써 수행된다. 상기 담금 및 건조 공정은 복수회(예를 들어, 15분 간격으로 3회의 담금 및 건조) 수행될 수 있다. 예를 들어, 블레오마이신은 마이크로니들 웰(20)에 수용되어, 담금(dip-coating) 방법을 이용하여 마이크로니들(10) 위에 코팅될 수 있다. 마이크로니들 웰(20)은 마이크로니들 어레이(10)와 대응되는 형상으로 형성될 수 있고, 웰 베이스(21)와 블레오마이신 코팅 용액(24)을 수용하는 격벽(22)을 포함할 수 있다.
블레오마이신 코팅용액(24)은, 블레오마이신에 추가하여, 점성을 높여주고, 마이크로니들에서 약물이 흘러내리지 않게 코팅되도록 하는 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 증점제는 카르복시메틸셀룰로오즈(carboxymethyl cellulose, CMC) 또는 이의 염(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오즈 소듐염, CMC sodium salt)일 수 있다.
일 실시예에서, 수성매질(즉, 증류수) 중에, 소듐 CMC 4 %(w/w) 및 블레오마이신 16 %(w/w)[Formulation A]; 소듐 CMC 8 %(w/w) 및 블레오마이신 15 %(w/w)[Formulation B]; 소듐 CMC 11 %(w/w) 및 블레오마이신 15 %(w/w)[Formulation C]; 및 소듐 CMC 14 %(w/w) 및 블레오마이신 14 %(w/w)[Formulation D]을 함유하는 코팅 용액을 준비하였다. 3번의 담금 코팅을 진행한 후 CMC 함량에 따른 약물의 코팅량을 비교한 결과는 하기 표 1과 같다.
Formulation Number of dipping Coated bleomycin (ug)
A 3 62.89±6.82
B 3 518.12±46.68
C 3 349.43±17.6
D 3 213.79±37.9
상기 표 1의 결과로부터, 소듐 CMC의 함량이 4 %(w/w)일 때 코팅된 블레오마이신의 양은 62.89±6.82 ug으로 적었으나, 소듐 CMC의 함량이 8 %(w/w)일 때에는 코팅된 블레오마이신의 양은 518.12±46.68 ug로 현저하게 증가하였다. 가장 코팅 함량이 높았으며, 한편, 소듐 CMC의 함량이 11 %(w/w) 및 15 %(w/w)일 때, 코팅된 블레오마이신의 양은 각각 349.43±17.6 ug, 213.79±37.9 ug으로 감소하였으며, 이는 높은 점성에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 최종적으로 마이크로니들 니들(12) 위에 약물이 고르게 코팅이 되고, 효과적인 블레오마이신 코팅을 위해서는, 약 8%의 CMC 또는 이의 염을 함유하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 코팅 용액은 약 15 %(w/w)의 블레오마이신 및 약 8 %(w/w)의 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염을 포함하는 것이 바람직하다.
각각의 코팅용액(24)으로 마이크로니들 어레이(10)의 마이크로니들(12)을 기설정된 시간 간격으로 다수회 코팅 용액에 담금(dip-coating) 할 수 있다. 일례로, 마이크로니들 어레이(10)의 마이크로니들(12)을 코팅용액(24)에 3번 담금(dip-coating)을 할 수 있고, 마이크로니들(10)을 3번 담금을 할 때 15분 간격으로 건조 시간을 줄 수 있다. 마이크로니들(12) 위에 3번 코팅이 된 약물은 한번 코팅한 다른 마이크로니들에 비해 코팅 두께가 두껍기 때문에, 피부 적용시 코팅된 약물이 밀려 벗겨지지 않도록, 최종 건조(예를 들어 3번 담금후의 건조)는 24시간 이상 수행되는 것이 바람직하다.
상기와 같이 마이크로니들 어레이(10)의 마이크로니들(12)을 다수회 코팅 용액에 담금을 하면, 마이크로니들 어레이(10)의 마이크로니들(12)의 외주면에 약물 코팅부(13)가 형성된다. 상기 약물 코팅부(13)는 블레오마이신을 포함하며, 상기 마이크로니들의 상단(tip end)으로부터 약 40% ∼ 50%의 위치까지 블레오마이신이 코팅될 수 있다. 이는 약물의 정량 전달을 위하여 중요하다. 즉, 마이크로니들 어레이(10)의 마이크로니들(12) 전체에 약물이 코팅된 경우, 코팅량과 전달량 사이에 차이가 발생할 우려가 있다.
마이크로니들(12) 위에 코팅된 블레오마이신의 정량과 정량전달을 확인하기 위하여 마이크로니들(12) 위에 코팅된 블레오마이신을 녹여 나노 드롭(nano drop)으로 정량 확인을 하였다. Formulation B 코팅용액을 사용하여, 마이크로니들(12)을 한번 담금을 한 경우, 전체 100개의 마이크로니들 어레이(10)에 65.97±5.8 μg의 블레오마이신이 코팅되었으며, 2번 담금을 한 경우 215.55±24.01 μg, 3번 담금한 경우에는 518.12±46.6 μg의 블레오마이신이 코팅되었다.
도 3의 a는 코팅되기 전의 마이크로니들 어레이의 SEM 이미지이고, 도 3의 b는 블레오마이신을 1회 코팅한 마이크로니들 어레이의 SEM 이미지이며, 도 3의 d는 블레오마이신을 3회 코팅한 마이크로니들 어레이의 고배율 SEM 이미지이고, 도 3의 d'은 블레오마이신을 3회 코팅한 마이크로니들 어레이의 저배율 SEM 이미지이다. 도 3을 참조하면, 블레오마이신 약물의 코팅 방법은 상술한 바와 같이 담금(dip coating) 방법으로 마이크로니들 어레이(10)의 팁 끝(즉, 마이크로니들)만 약물에 담궈, 마이크로니들 어레이(10)의 상단(tip end)으로부터 약 40% ∼ 50%의 위치까지 약물이 고르게 코팅하는 것이 바람직하다.
1회 코팅용액에 담금한 마이크로니들의 팁 끝에 얇게 약물이 코팅이 되어 있으며(도 3의 b를 참조), 2회 담금한 마이크로니들은 1번 담금한 마이크로니들에 비해 아랫부분이 조금 두껍게 코팅되었다. 3번 담금한 마이크로니들은 가장 두껍게 약물이 코팅되었으며 코팅의 아랫부분이 둥그렇게 두꺼운 모양을 가지고 있다(도 3의 d). 또한 도 3의 d'을 보면 가장자리에 위치한 마이크로니들까지 균일하게 약물이 코팅되어 있다. 즉, 마이크로니들을 담금하는 횟수가 증가될수록 약물이 마이크로니들 위에 코팅되는 함량이 많아 진다는 것을 육안으로 확인할 수 있다. 또한 100개의 마이크로니들 위에 균일하게 약물이 코팅되는 것을 확인할 수 있다.
첫 번째 약물 코팅은 UV/Ozone 코팅으로 인한 표면의 친수성 변환으로 인해 소수성 마이크로니들(12) 위에도 약물이 잘 코팅되었고, 두 번째 코팅부터는 이미 코팅이 되어있는 표면과 약물의 사이에서 친수성 상호작용과, 약물의 접착력으로 인해 마이크로니들 위에 두껍고 균일한 모양의 코팅 표면이 만들어진 것을 확인할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들의 기계적 강도 시험 결과를 나타내는 도면이다. 도 4의 a는 돼지 스킨을 30N의 힘으로 찌르고 난 뒤의 PLGA 마이크로니들의 형태이고, 도 4의 a'은 돼지 스킨을 30N으로 찌르고 난 뒤의 PLA 마이크로니들의 형태이며, 도 4의 a''는 30N의 힘으로 PLA 마이크로니들로 돼지 스킨을 찌르고 난 뒤 트리판 블루로 염색한 돼지 스킨의 형태이다. 또한, 도 4의 b는 돼지 스킨을 40N으로 찌르고 난 뒤 PLGA 마이크로니들의 형태이고, 도 4의 b'는 돼지 스킨을 40N으로 찌르고 난 뒤의 PLA 마이크로니들의 형태이며, 도 4의 b''는 40N의 힘으로 PLA 마이크로니들로 돼지 스킨을 찌르고 난 뒤 트리판 블루로 염색시킨 돼지 스킨의 형태이다.
마이크로니들이 사마귀의 두꺼운 표피층을 뚫을 강도를 가지고 있는지 시험하기 위해, L-PLA 및 50:50 Poly(DL-lacide-co-glycolide)(PLGA, LACTEL, Birmingham, AL)로 제조된 각각의 마이크로니들을 두꺼운 돼지 피부에 찔러 사마귀 피부에서의 마이크로니들 적합성을 확인하였다. 고분자의 기계적 강도에 따라 돼지의 피부 위에 마이크로니들이 성공적으로 찔리는지 확인하기 위하여 PLGA와 L-PLA로 제조된 마이크로니들을 각각 준비하였다. 마이크로니들은 각각의 피부 위에 올려 둔 뒤, 피부 가압장치를 이용하여 30N과 40N의 힘으로 2분 동안 눌러 주었다. 그 다음 피부를 트리판 블루(trypan blue 0.4% (Sigma-Aldrich)) 용액으로 5분 동안 마이크로니들 뚫은 피부 위에 올려 염색하였다. 트리판 블루 용액을 제거한 후 파란 점을 광학현미경을 이용하여 점의 개수를 세었다. 마이크로니들의 형태는 피부 위에 찌르고 난 뒤의 니들을 SEM을 이용하여 확인하였다.
PLGA로 제조된 마이크로니들은 30N에서부터 힘을 견디지 못하고 마이크로니들이 부서져 피부 내에 마이크로니들이 박히지도 못하였고, 마이크로니들 어레이도 부셔지기 시작하는 것을 확인할 수 있다(도 4의 a). 이에 반하여, PLA로 제조된 마이크로니들은 휘어짐과 부서지는 현상 없이 피부를 투과하였다(도 4의 a'). PLA로 제조된 마이크로니들을 이용하여 두꺼운 돼지 스킨 삽입 결과 총 100개의 니들 중에 52.7±8.7개의 구멍이 생겼다.
40N에서 PLGA의 니들은 많은 조각으로 부서지고 니들이 박히는 것이 아닌 단지 눌러져서 생기는 부서짐이 생기었다(도 4의 b). PLA의 니들은 피부를 찔러 들어가고 니들의 휘어짐도 나타나지 않았다(도 4의 b'). 이는 니들이 강한 힘으로 눌러져 피부의 각질층을 뚫었기 때문에 휘어짐 없이 니들이 피부를 통과할 수 있었기 때문이다. 40N의 힘을 가한 경우, 총 100개의 니들 중 72.7±2.5개의 피부 투과구멍이 생기였다. 결과적으로 두꺼운 피부 조직의 경우 PLA의 니들이 PLGA의 니들보다 부서짐과 휘는 현상이 없이 피부를 투과하였다.
PLA와 PLGA 마이크로니들은 둘 다 일반 피부에서는 부러짐과 휘는 현상이 없이 피부를 투과하지만 PLA 니들은 두꺼운 각질층을 가진 피부에서도 부러지는 현상 없이 투과가 잘 되었다. 이는 피부 두께에 상관 없이 어느 피부에서도 뚫을 수 있는 기계적 강도를 가지고 있음을 나타낸다. 사마귀는 사람의 피부 부위에 상관없이 생기는데, 얇은 입 점막부터 시작해서 두꺼운 각질층을 가진 발바닥에 까지 생긴다. PLA로 만든 마이크로니들은 사마귀가 몸의 어느 부위에 생겨도 상관없이 피부 층을 뚫을 수 있는 강도를 가지고 있으므로, 사마귀 치료에 특히 적합하다.
마이크로니들을 통한 블레오마이신 약물전달은 패치를 붙여 전달하는 시간이 길수록 더 많은 양의 약물이 전달이 되는 것을 확인하였다. 즉, 도 5에서와 같이 마이크로니들을 10분 동안 찌르고 있는 경우 피부에 전달된 블레오마이신은 383.57±1.57 ug / 100 needles로 전체 코팅되어 있는 약물의 74.03%의 전달 효율을 나타내었으며, 15분으로 패치 부착 시간을 더 증가한 결과 426.47±10.44 ug / 100 needles로 전체 약물의 82.31%의 전달 효율을 얻었다. 즉, 15분 이상의 투여 시간에서 대부분의 블레오마이신이 피부로 전달됨을 확인할 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 마이크로니들 패치는 패드 베이스 아래에 통상의 지지층을 적층시킬 수 있다. 상기 지지층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 얻어진 마이크로니들 패치는 마이크로니들을 보호하기 위한 보호 필름을 마이크로니들 어레이 상에 적층시킬 수 있다. 상기 보호 필름은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multi-layer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 등을 사용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 패드 베이스 및 상기 패드 베이스에 돌출된 복수의 마이크로니들로 이루어진 마이크로니들 어레이; 및
    상기 마이크로니들 상에 약 100 μg/cm2 이상의 농도로 블레오마이신을 포함하는 약물코팅부
    를 포함하는 마이크로니들 패치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들의 길이가 약 400 μm 이상인 마이크로니들 패치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이가 poly(lactic acid)), poly(L-lactic acid), poly(glycolic acid), 및 poly(lactic-co-glycolic acid)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 생분해성 고분자로 형성된 마이크로니들 패치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이가 약 2.5 GPa 이상의 인장 탄성률 및 약 50 MPa 이상의 인장 강도를 갖는 마이크로니들 패치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물 코팅부가 상기 마이크로니들 어레이를 블레오마이신을 함유하는 용액에 담금 방식에 의하여 형성되는 마이크로니들 패치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 용액이 증점제를 추가로 포함하는 마이크로니들 패치.
  7. 제6항에 있어서, 상기 증점제가 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염인 마이크로니들 패치.
  8. 제5항에 있어서, 상기 용액이 약 15 %(w/w)의 블레오마이신 및 약 8 %(w/w)의 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염을 포함하는 마이크로니들 패치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약물 코팅부가 상기 마이크로니들의 상단(tip end)으로부터 약 40% ∼ 50%의 위치까지 블레오마이신이 코팅되는 마이크로니들 패치.
  10. (a) 패드 베이스 및 상기 패드 베이스에 돌출된 복수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 몰딩 과정에 의하여 제작하는 단계;
    (b) 상기 마이크로니들의 표면에 UV 및 Ozone을 처리를 하는 단계; 및
    (c) 상기 마이크로니들 어레이를 블레오마이신을 함유하는 용액에 담그고 건조하는 단계
    를 포함하는 마이크로니들 패치의 제작방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이가 poly(lactic acid)), poly(L-lactic acid), poly(glycolic acid), 및 poly(lactic-co-glycolic acid)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 생분해성 고분자로 형성된 마이크로니들 패치의 제작방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계(a)가 (i) 마이크로니들 어레이 몰드에 poly(lactic acid)), poly(L-lactic acid), poly(glycolic acid), 및 poly(lactic-co-glycolic acid)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 생분해성 고분자를 로딩하는 단계,
    (ii) 상기 생분해성 고분자가 로딩된 몰드를 가온하여 생분해성 고분자를 용융하는 단계, 및
    (iii) 실온에서 상기 생분해성 고분자를 건조한 후, 분리하여 마이크로니들 어레이를 얻는 단계를 포함하는 마이크로니들 패치의 제작방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계(ii) 및 단계(iii) 사이에, 감압 조건하에서 상기 용융된 생분해성 고분자를 포함하는 상기 마이크로니들 어레이 몰드에 형성된 구멍 안으로 상기 용융된 생분해성 고분자를 채우는 단계를 추가로 포함하는 마이크로니들 패치의 제작방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 블레오마이신을 함유하는 용액이 증점제를 추가로 포함하는 마이크로니들 패치의 제작방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 블레오마이신을 함유하는 용액이 약 15 %(w/w)의 블레오마이신 및 약 8 %(w/w)의 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염을 포함하는 마이크로니들 패치의 제작방법.
  16. 제10항에 있어서, 단계(c)가 상기 마이크로니들의 상단(tip end)으로부터 약 40% ∼ 50%의 위치까지 블레오마이신을 함유하는 용액에 담그고 건조함으로써 수행되는 마이크로니들 패치의 제작방법.
  17. 제10항 또는 제16항에 있어서, 단계(c)의 상기 담금 및 건조 공정이 복수회 수행되는 마이크로니들 패치의 제작방법.
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