CN117427028A - 一种微型经皮给药平台及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及解酒药物技术领域，尤其涉及一种微型经皮给药平台及其应用。本发明提供了一种微型经皮给药平台，包括粘性衬底和载药针体；所述载药针体包括缓释针尖和速释针身，所述速释针身与粘性衬底接触；所述载药针体在所述粘性衬底上阵列排列；所述载药针体中包括解酒保肝药物。所述微型经皮给药解决了传统给药方式的弊端，使给药变得快捷、安全和舒适。

Description

一种微型经皮给药平台及其应用

技术领域

本发明涉及解酒药物技术领域，尤其涉及一种微型经皮给药平台及其应用。

背景技术

急性酒精中毒是短时间内摄入过多酒精而导致的，症状通常为意识不清，动作不协调以及恶心和呕吐等，甚至可能导致昏迷，行为失调或死亡。治疗急性酒精中毒治疗方案通常以补液、抑酸等为主，虽然能够纠正患者电解质失衡问题，促进酒精排出，但药物起效时间较长，对肝功能的改善存在局限性；或是选择注射纳洛酮等解酒药物，首先可静脉注射0.4～2mg，然后静脉滴注0.4mg。必要时，2～3h后可重复。但是以上这些方法都需要在医院进行治疗，耗时长，并且需要经过专业训练的人员进行操作，治疗过程繁琐漫长并且不能在醉酒症状出现后就立刻给药，需要送往医院就医，不够便捷，特别是醉酒人群送医存在依从性差的情况。

传统的皮下注射给药痛感明显，患者的依从性较差，并且对于某些酒后行为失去控制的患者进行皮下注射存在一些困难；如若注射器重复使用还容易引发交叉感染，然而一次性使用的注射其会产生的大量的医疗垃圾，环境友好型差；以最常见的静脉注射为例，静脉注射可能引起血管的损伤；静脉注射药物可能会引起血管内膜的炎症，进而引起血栓性浅静脉炎；静脉注射在消毒不完全的情况下，可能直接通过穿刺的针头或药品传染其他疾病；最重要的一点，静脉注射常会伴有大量微米级的塑料颗粒，这种颗粒常常随血液运行到身体各处，但不能完全代谢掉，最终出现身体毛细血管末梢如脑、肾等功能的逐渐损伤。而口服给药的弊端在于无法避免的首过效应，药效经过胃部和肝脏的消化吸收后会大打折扣，而且会对身体造成负担；并且对于醉酒严重的患者，会存在吞咽困难的情况，严重的甚至会卡在气管造成窒息。

发明内容

本发明的目的在于提供一种微型经皮给药平台及其应用，所述微型经皮给药解决了传统给药方式的弊端，使给药变得快捷、安全和舒适。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种微型经皮给药平台，包括粘性衬底和载药针体；

所述载药针体包括缓释针尖和速释针身，所述速释针身与粘性衬底接触；所述载药针体在所述粘性衬底上阵列排列；

所述载药针体中包括解酒保肝药物。

优选的，所述载药针体的形状为扁圆椎体或正圆椎体；

所述载药针体中的缓释针尖和速释针身的高度比为1：(1～4)。

优选的，所述载药针体的高度为0.3～2mm，底径为0.15～0.5mm，针尖的直径为10～15μm，相邻两载药针体之间的距离为0.2～2mm。

优选的，所述解酒保肝药物包括纳洛酮、纳美芬、葛根提取物、玉米肽和茶多酚中的一种或几种。

优选的，所述缓释针尖中的解酒保肝药物与所述速释针身中的解酒保肝药物的质量比为1：(4～6)。

优选的，所述缓释针尖中还包括第一可溶性聚合物，所述缓释针尖中的解酒保肝药物与第一可溶性聚合物的质量比为1：(1～3)；

所述第一可溶性聚合物包括甲基丙烯酸化透明质酸钠、甲基丙烯酸化明胶、交联壳聚糖水凝胶和丝素蛋白水凝胶中的一种或几种。

优选的，所述速释针身中还包括第二可溶性聚合物，所述解酒保肝药物与第二可溶性聚合物的质量比为1：(1～3)；

所述第二可溶性聚合物包括聚乙烯醇、透明质酸钠、明胶、蚕丝蛋白和壳聚糖中的一种或几种。

优选的，所述粘性衬底包括可溶性高分子聚合物层和背胶的硬片，所述可溶性高分子聚合物层与速释针身接触。

优选的，所述可溶性高分子聚合物层中的可溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇、透明质酸钠、明胶、蚕丝蛋白和壳聚糖中的一种或几种；

所述背胶的硬片中的硬片材料为硅胶片或聚乙烯片；所述背胶的硬片为边长为1～3cm的方形或直径为1～3cm的圆形。

本发明还提供了上述技术方案所述微型经皮给药平台在制备长效解酒护肝药物中的应用。

本发明提供了一种微型经皮给药平台，包括粘性衬底和载药针体；所述载药针体包括缓释针尖和速释针身，所述速释针身与粘性衬底接触；所述载药针体在所述粘性衬底上阵列排列；所述载药针体中包括解酒保肝药物。本发明所述微型经皮给药平台具有双重给药功能，所述双重给药是指短期快速释放药物使药物起效，然后长期缓慢释放药物维持药物效果，且药物都通过皮肤吸收，两种释放出的药物可以是同种解酒保肝药物，也可以是具有协同作用的不同解酒保肝药物。其中构成针身的材料溶解快，因此可以在插入皮下后迅速溶解，将针尖分离，同时也能快速释放包封的药物，使药物迅速起效。

与传统的解酒手段相比，本发明所述的解酒保肝的双重释放经皮给药微型平台克服了传统给药方式的不便，主要有以下优势：

1)透皮给药，避免首过效应；

2)无毒副作用，并且不会产生感染风险；

3)使用便捷，携带方便，无需经过专业培训，无需到专门场所接受治疗；

4)无痛微创，患者依从性好，创口愈合时间极短；

5)可以通过改变包封的药物种类来针对不同的醉酒人群；

由此可见，上述微型经皮给药平台解决了传统给药方式的弊端，使给药变得快捷、安全和舒适，为酒精中毒患者提供了一种快速解酒的微型经皮给药平台。

附图说明

图1为本发明所述微型经皮给药平台的制备流程示意图；

图2为对比例1所述不含药物的双重释放经皮给药微型平台的微针形貌；

图3为将对比例1所述不含药物的双重释放经皮给药微型平台作用到猪皮表面后的光学显微镜图和荧光显微镜图；

图4为实施例1所述微型经皮给药平台的针尖位移与压力的关系图；

图5为实施例1所述微型经皮给药平台的缓释曲线。

具体实施方式

本发明提供了一种微型经皮给药平台，包括粘性衬底和载药针体；

所述载药针体包括缓释针尖和速释针身，所述速释针身与粘性衬底接触；所述载药针体在所述粘性衬底上阵列排列；

所述载药针体中包括解酒保肝药物。

在本发明中，所述粘性衬底优选包括可溶性高分子聚合物层和背胶的硬片，所述可溶性高分子聚合物层与速释针身接触。

在本发明中，所述可溶性高分子聚合物层中的可溶性高分子聚合物优选包括聚乙烯醇、透明质酸钠、明胶、蚕丝蛋白和壳聚糖中的一种或几种，当所述可溶性高分子聚合物为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述背胶的硬片中的硬片材料优选为硅胶片或聚乙烯片；所述背胶的硬片优选为边长为1～3cm的方形或直径为1～3cm的圆形。本发明对所述背胶的硬片中背胶的种类没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的种类即可。

在本发明中，所述载药针体的形状优选为扁圆椎体或正圆椎体；所述载药针体中的缓释针尖和速释针身的高度比优选为1:(1～4)，更优选为1：4。

在本发明中，所述载药针体的高度优选为0.3～2mm，更优选为0.6～1.6mm，最优选为1.0～1.3mm；底径优选为0.15～0.5mm，更优选为0.2～0.4mm，最优选为0.25～0.35mm；针尖的直径优选为10～15μm，更优选为12～13μm；相邻两载药针体之间的距离优选为0.2～2mm，更优选为0.5～1.8mm，最优选为0.8～1.2mm。

在本发明中，所述解酒保肝药物包括纳洛酮、纳美芬、葛根提取物、玉米肽和茶多酚中的一种或几种，当所述解酒保肝药物为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述缓释针尖中还包括第一可溶性聚合物，所述缓释针尖中的解酒保肝药物与第一可溶性聚合物的质量比优选为1：(1～3)，更优选为1:1、1:2或1:3；所述第一可溶性聚合物优选包括甲基丙烯酸化透明质酸钠、甲基丙烯酸化明胶、交联壳聚糖水凝胶和丝素蛋白水凝胶中的一种或几种，当所述第一可溶性聚合物为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述速释针身中还优选包括第二可溶性聚合物，所述解酒保肝药物与第二可溶性聚合物的质量比优选为1：(1～3)，更优选为1:1、1:2或1:3；所述第二可溶性聚合物优选包括聚乙烯醇、透明质酸钠、明胶、蚕丝蛋白和壳聚糖中的一种或几种，当所述第二可溶性聚合物为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述缓释针尖中的解酒保肝药物与所述速释针身中的解酒保肝药物的质量比优选为1：(4～6)，更优选为1:4、1:5或1:6。

在本发明中，所述微型经皮给药平台的针尖具有自锁功能，由两种交联度不同的水凝胶构成，针尖上半部分由交联度高的材料构成，使药物缓慢释放，达到药物长久起效的目的；针尖下半部分由交联度低的材料构成，膨胀系数大，刺入皮下后迅速膨胀，形成倒钩结构，可以起到固定给药平台的作用。同时，本发明所述的微型经皮给药平台具有无痛微创，使用门槛低，无需对使用人员进行培训，易于给药，给药效率高以及绿色环保不会产生大量医疗垃圾的多重优点。与现有的解酒药物给药手段相比，患者依从性强。在常温条件下采用聚乙烯醇、透明质酸钠、明胶、蚕丝蛋白、壳聚糖、甲基丙烯酸化透明质酸、甲基丙烯酸化明胶，交联壳聚糖水凝胶和丝素蛋白水凝胶包封药物，既能短期快速释放起效，又能长期缓慢释放维持药效，更能通过改变包封药物种类来针对不同醉酒人群，起到解酒保肝的功效。

在本发明中，所述微型经皮给药平台的制备方法，优选包括以下步骤(如图1所示)：

提供微针模板；

在所述微针模板中滴加缓释针尖溶液后，固化，再滴加速释针身溶液，固化，然后贴上含有背胶的聚乙烯板，脱模，得到所述微型经皮给药平台。

本发明提供微针模板。

在本发明中，所述微针模板的制备方法优选包括：将固态的聚二甲基硅氧烷坯模的表面进行激光雕刻，得到所述微针模板。

在本发明中，所述固态的聚二甲基硅氧烷坯模的制备方法优选为将固化剂和液态聚二甲基硅氧烷混合，得到混合浆料；将所述混合浆料进行浇注，固化，得到所述固态的聚二甲基硅氧烷坯模。

在本发明中，所述固化剂优选包括PDMS固化剂。

在本发明中，所述固化剂和所述液态聚二甲基硅氧烷的质量比优选为1:10。

在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。所述混合完成后，本发明还优选包括在真空条件下去除气泡的过程，本发明对所述去除气泡的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述浇注优选为将所述混合浆料浇注在水平放置的容器内。在本发明中，所述固化的温度优选为60℃；时间优选为4h。

本发明对所述激光雕刻的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

得到微针模板后，本发明在所述微针模板中滴加缓释针尖溶液后，固化，再滴加速释针身溶液，固化，然后贴上含有背胶的聚乙烯板，脱模，得到所述微型经皮给药平台。

本发明对所述滴加、固化和脱模的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

本发明还提供了上述技术方案所述微型经皮给药平台在制备长效解酒护肝药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方法进行即可。

下面结合实施例对本发明提供的微型经皮给药平台及其应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

如图1所示，制作微针模板(微针高度为600μm，底径为300μm，针尖的直径为15μm，相邻微针之间的间距为0.8mm，10*10阵列)：按照1:10的质量比，将固化剂(所述固化剂的种类为PDMS固化剂)和液态聚二甲基硅氧烷混合并搅拌均匀后，在真空条件下去除气泡后，浇注在水平放置的容器内，在60℃的烘箱中固化4h，得到固态的聚二甲基硅氧烷坯模，封装待用；

将所述固态的聚二甲基硅氧烷坯模置于激光置于激光雕刻机工作仓内，开启激光雕刻机，使用激光微加工技术在所述固态的聚二甲基硅氧烷坯模上进行打孔得到10*10的微针模板，立刻将打孔完成后的模板进行超声清洗后封装保存，得到微针模板(结构参数为：针体高度为600±10μm，底径为300±10μm，相邻微针之间的间距为800μm，微针阵列为10*10，针尖的直径为15μm)；

将50mg纳洛酮和10g溶剂(所述溶剂的种类为水)混合，得到浓度为10mg/mL的纳洛酮溶液；

将0.2g甲基丙烯酸化透明质酸钠和10g溶剂(所述溶剂为水)混合，得到质量浓度为2％的甲基丙烯酸化透明质酸钠溶液；

将2gmL聚乙烯醇和10mL浓度为10mg/mL的纳洛酮溶液混合，得到混合液；

将所述纳洛酮溶液滴加在所述微针模板的模腔内，将其完全覆盖，然后进行真空处理15min，此时所述纳洛酮溶液已经充满了模腔移除多余的药物溶液后，继续真空处理20min，用将所述甲基丙烯酸化透明质酸钠溶液覆盖模腔，真空处理10min后，移除多余溶液，真空处理40min后，干燥8h，进行紫外照射(条件为紫外光灯管20％功率照射20s)，形成缓释针尖(高度为300μm)；

将所述混合液滴加在所述模腔上，真空处理40min，形成速释针身和粘性衬底中的高分子聚合物；随后将模具放置在通风处自然风干，干燥，然后在聚乙烯板上背胶，将其切割成为10*10mm的小片，用它贴上阵列，脱模，得到所述微型经皮给药平台。

对比例1

参考实施例1，区别在于，将纳洛酮替换为磺酰罗丹明，得到不含药物的双重释放经皮给药微型平台。

测试例

使用对比例1所述的不含药物的双重释放经皮给药微型平台进行动物皮肤实验：预先将平整的新鲜去毛猪皮消毒后，取所述不含药物的双重释放经皮给药微型平台分别将针尖对准猪皮表层垂直刺入，用手按压给药微型平台的背面，按压时间为2min，然后取下作用后的给药平台，可在光学显微镜和荧光显微镜下观察作用后的猪皮；

其中图2为对比例1所述不含药物的双重释放经皮给药微型平台的微针形貌，由图2可知，不管是从明场还是暗场中均能明显观察到微针的针尖和针身分层；

图3为作用到猪皮表面后的光学显微镜图和荧光显微镜图，由图3可知，在光学显微镜下可以观察到微针刺穿了猪皮留下来的针孔，而在荧光显微镜下可观察到，作用后的猪皮表面发出红色荧光，其他部分显示黑色，说明红色荧光为高分子微针纹身贴片上的微针负载的罗丹明B所留，并且猪皮的横截面可以明显观察到缓释针尖和针身包封的染剂发出的荧光，表明所制备的给药微型平台可以有效的刺穿猪皮，在皮下溶解从而将负载的药物释放到皮下，使药物可以经皮吸收；

将实施例1所述微型经皮给药平台进行力学测试，同时在与力学试验机连接的计算机上得到具体的针尖位移与压力的熟知，进行多组重复性实验，将多组数据取平均值，通过对数据的处理得到位移与压力的关系图，其中图4为实施例1所述微型经皮给药平台的针尖位移与压力的关系图，由图4可知，从图中可得出微针的力学性能较好，相对锋利，可以刺穿皮肤。

将实施例1所述微型经皮给药平台进行缓释效果测试，测试过程为：将模拟皮肤置于扩散池的供给室及接受室之间，在接受室内加入7mL的PBS(PH＝7.4)，加热至37℃，并将磁力搅拌速度调至300rpm。将微针或贴片置于供给室皮肤上，分别在0min、30min、1h、2h、4h、8h、16h以及24h分别从接受室取出200μL接受液除菌过滤并通过高效液相色谱检测，在每个时间点取出200μL接受液的同时加入200μL新鲜的PBS。最后测得每个时间点的药物浓度；测试结果如图5所示，由图5可知，该解酒贴片既能短期快速释放起效，又能长期缓慢释放维持药效，半个小时内释放大部分药物，随后2h缓慢释放剩余药物。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种微型经皮给药平台，其特征在于，包括粘性衬底和载药针体；

所述载药针体包括缓释针尖和速释针身，所述速释针身与粘性衬底接触；所述载药针体在所述粘性衬底上阵列排列；

所述载药针体中包括解酒保肝药物。

2.如权利要求1所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述载药针体的形状为扁圆椎体或正圆椎体；

所述载药针体中的缓释针尖和速释针身的高度比为1：(1～4)。

3.如权利要求2所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述载药针体的高度为0.3～2mm，底径为0.15～0.5mm，针尖的直径为10～15μm，相邻两载药针体之间的距离为0.2～2mm。

4.如权利要求1所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述解酒保肝药物包括纳洛酮、纳美芬、葛根提取物、玉米肽和茶多酚中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述缓释针尖中的解酒保肝药物与所述速释针身中的解酒保肝药物的质量比为1：(4～6)。

6.如权利要求1～5任一项所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述缓释针尖中还包括第一可溶性聚合物，所述缓释针尖中的解酒保肝药物与第一可溶性聚合物的质量比为1：(1～3)；

所述第一可溶性聚合物包括甲基丙烯酸化透明质酸钠、甲基丙烯酸化明胶、交联壳聚糖水凝胶和丝素蛋白水凝胶中的一种或几种。

7.如权利要求1～5任一项所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述速释针身中还包括第二可溶性聚合物，所述解酒保肝药物与第二可溶性聚合物的质量比为1：(1～3)；

所述第二可溶性聚合物包括聚乙烯醇、透明质酸钠、明胶、蚕丝蛋白和壳聚糖中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述粘性衬底包括可溶性高分子聚合物层和背胶的硬片，所述可溶性高分子聚合物层与速释针身接触。

9.如权利要求8所述的微型经皮给药平台，其特征在于，所述可溶性高分子聚合物层中的可溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇、透明质酸钠、明胶、蚕丝蛋白和壳聚糖中的一种或几种；

所述背胶的硬片中的硬片材料为硅胶片或聚乙烯片；所述背胶的硬片为边长为1～3cm的方形或直径为1～3cm的圆形。

10.权利要求1～9任一项所述微型经皮给药平台在制备长效解酒护肝药物中的应用。