CN114712695A - 一种用于特应性皮炎的双层微针贴片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于特应性皮炎的双层微针贴片的制备方法，该方法通过双模板复制，制备得到双层微针；采用甲基丙烯酸酯明胶，通过紫外光固化形成针尖内层，然后将形成的微针转移入大模板中，采用透明质酸钠，通过烘干形成针尖外层，从而制备出双层微针贴片。本发明制备的双层微针贴片具有优异的机械性能，能够成功扎入特应性皮炎患者增厚的皮肤，扎入皮肤后，针尖和背衬层迅速分离，外层针尖在组织液的作用下迅速溶解，留下的内层针尖生物相容性强，可缓释治疗药物，在抗炎同时修复表皮屏障，从而减轻特应性皮炎症状，其功能多样、疗效显著，适用范围广。

Description

一种用于特应性皮炎的双层微针贴片的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种用于特应性皮炎的双层微针贴片及其制备方法。
背景技术
特应性皮炎是一种常见的反复发作的慢性炎症性皮肤病，其特征是皮肤干燥、瘙痒、湿疹斑块、表皮屏障缺陷和对过敏原的免疫性高反应性，其对个人及其家庭的生活质量造成重大影响，对患者和经济构成重大威胁。目前临床上主要通过外用或者注射药物治疗特应性皮炎，然而，直接在皮肤上外用存在需多次涂抹、利用率低、依从性差等缺点；而注射的治疗方式则会不可避免地导致疼痛，甚至会产生血管破裂、注射部位坏死等严重后果。
微针已被证明是一种有效的药物输送工具，其可以无创，无感染地穿透表皮层并进入内部组织，不仅能通过缓控释避免多次给药，还可以通过定位将所需的剂量降至最低。由于微针具有微观尺寸，其通过在皮肤刺破小孔来递送药物，不会到达血管和末梢神经，因此不会造成疼痛和出血。
CN107405301A涉及一种包括一个或多个微针的微针贴片组合物，所述微针各自包括：(a)含有分散在可生物降解聚合物的基质中的治疗活性成分的锥形尖端部分，其能够在将所述一个或多个微针插入皮肤中之后提供所述治疗活性成分的持续释放，和(b)覆盖于所述尖端部分上的含有水溶性聚合物的可溶解性微针背衬层部分，所述一个或多个微针被附着于可移除基底的表面并从所述表面延伸。
WO 02/046193公开了一种微针装置(10)和制造方法，提供用于将分子或能量输送穿过或进入生物屏障，例如皮肤。该装置可包括由第一材料和第二材料形成的一个或多个微针，其中第二材料分散在整个第一材料中或形成微针的一部分。第一材料优选地是聚合物。第二材料可以是成孔剂、结构成分、生物传感器或用于释放的分子，例如药物。该装置还可以包括基底和从基底延伸的多根微针，其中微针具有斜面或锥形尖端部分、纵向延伸的外部通道或两者。制造这些装置的方法包括提供具有多个微凹陷的模具，这些微凹陷限定了微针的表面；用第一成型材料填充微凹陷；并模制该材料，从而形成微针。
虽然上述现有技术对一些微针贴片已有研究和研发，但是现有技术中还在存在一些问题，例如没有特别针对特应性皮炎的微针贴片，以及微针贴片由于机械性能不足而无法成功刺入特应性皮炎患者增厚的皮肤进入表皮深处，造成治疗效果不佳。
因此，本发明通过双模板复制和固化的方法，研发了一种双层微针贴片，具有优异的机械性能，能够成功扎入特应性皮炎患者增厚的皮肤，扎入皮肤后，针尖和背衬层分离，外层针尖在组织液的作用下迅速溶解，留下的内层针尖生物相容性强，可缓释治疗药物，在抗炎同时修复表皮屏障，从而减轻特应性皮炎症状，其功能多样、疗效显著，适用范围广，对于缓解特应性皮炎症状具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种用于特应性皮炎的双层微针贴片及其制备方法。
为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为：一种用于特应性皮炎的双层微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
1)制备内层微针：将含治疗药物的微针针尖内层原材料溶液填充入带有针状孔的小模板，微针针尖内层原材料溶液固化后，将微针背衬层原材料溶液填入模板，烘干后脱模得到内层微针贴片；
2)制备双层微针：将微针针尖外层原材料溶液填充入带有针状孔的大模板，刮除多余溶液后将内层微针贴片用力对位压入大模板中，烘干后脱模，制得双层微针贴片。
进一步地，所述微针针尖内层原材料溶液选自甲基丙烯酸酯明胶、甲基丙烯酰化透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种。其中装载的治疗药物选自曲安奈德、糠酸莫米松和地塞米松中的一种或多种，浓度为20-25mg/mL。
进一步地，所述微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液选自透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
进一步地，所述微针针尖内层原材料溶液在固化之前需要避光放置。
进一步地，所述微针贴片针尖的阵列数大于20，内层针尖长度为0.2-1mm，外层针尖长度为0.4-1.5mm。
进一步地，所述针尖为圆锥形、三棱锥形或四棱锥形，当针尖为圆锥形时，其底部半径为100-300μm；当针尖为三棱锥形或四棱锥形时，其底部边长为100-300μm。
进一步地，所述针尖外层为圆锥形、三棱锥形或四棱锥形，当针尖外层为圆锥形时，其底部半径为100-600μm；当针尖外层为三棱锥形或四棱锥形时，其底部边长为100-600μm。
进一步地，所述微针针尖内层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液通过真空或离心的方式充分填充入模板。
进一步地，所述微针针尖内层原材料溶液的固化方法为向微针针尖内层原材料溶液中加入体积百分比为1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮，在紫外光照射下聚合。
进一步地，加入微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液后，微针贴片的烘干温度为37℃。
本发明还提供了一种通过上述制备方法制得的用于特应性皮炎的双层微针贴片，具有优异的机械性能，能够成功扎入特应性皮炎患者增厚的皮肤，扎入皮肤后，针尖和背衬层分离，外层针尖在组织液的作用下迅速溶解，留下的内层针尖生物相容性强，可缓释治疗药物，在抗炎同时修复表皮屏障，从而减轻特应性皮炎症状，其功能多样、疗效显著，适用范围广。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的用于特应性皮炎的双层微针贴片制备方法，通过多模板复制和分步固化，将微针针尖内层原材料溶液填充入带有针状孔的小模板，微针针尖内层原材料溶液固化后，将微针背衬层原材料溶液填入模板，烘干后脱模得到内层微针贴片；将微针针尖外层原材料溶液填充入带有针状孔的大模板，刮除多余溶液后将内层微针贴片用力对位压入大模板中，烘干后脱模，制得双层微针贴片，制备方法简单、可靠；
2)本发明提供的双层微针贴片扎入皮肤后，针尖和背衬层分离，外层针尖在组织液的作用下迅速溶解，留下的内层针尖生物相容性强，不易产生免疫排斥反应；
3)本发明提供的双层微针贴片扎入皮肤后可缓释治疗药物，在抗炎同时修复表皮屏障，从而减轻特应性皮炎症状；
附图说明
图1为本发明一种用于特应性皮炎的双层微针贴片的制备示意图；
图2为本发明的双层微针贴片结构示意图；
图3为本发明的双层微针贴片针尖结构示意图；
图4为实施例3中对照组和实验组HE染色图，其中A为对照组HE染色结果，B为实验组HE染色结果。
具体实施方式
为了使本领域技术领域人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明的实施例作进一步详细描述。
下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
本发明提供了一种用于特应性皮炎的双层微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
1)制备内层微针：将含治疗药物的微针针尖内层原材料溶液填充入带有针状孔的小模板，微针针尖内层原材料溶液固化后，将微针背衬层原材料溶液填入模板，烘干后脱模得到内层微针贴片；
2)制备双层微针：将微针针尖外层原材料溶液填充入带有针状孔的大模板，刮除多余溶液后将内层微针贴片用力对位压入大模板中，烘干后脱模，制得双层微针贴片。
所述微针针尖内层原材料溶液选自甲基丙烯酸酯明胶、甲基丙烯酰化透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种。其中装载的治疗药物选自曲安奈德、糠酸莫米松和地塞米松中的一种或多种，浓度为20-25mg/mL。
所述微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液选自透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
所述微针针尖内层原材料溶液在固化之前需要避光放置。
所述微针贴片针尖的阵列数大于20，内层针尖长度为0.2-1mm，外层针尖长度为0.4-1.5mm。
所述针尖为圆锥形、三棱锥形或四棱锥形，当针尖为圆锥形时，其底部半径为100-300μm；当针尖为三棱锥形或四棱锥形时，其底部边长为100-300μm。
所述针尖外层为圆锥形、三棱锥形或四棱锥形，当针尖外层为圆锥形时，其底部半径为100-600μm；当针尖外层为三棱锥形或四棱锥形时，其底部边长为100-600μm。
所述微针针尖内层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液通过真空或离心的方式充分填充入模板。
所述微针针尖内层原材料溶液的固化方法为向微针针尖内层原材料溶液中加入体积百分比为1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮，在紫外光照射下聚合。
加入微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液后，微针贴片的烘干温度为37℃。
本发明通过多模板复制和分步固化，将微针针尖内层原材料溶液填充入带有针状孔的小模板，微针针尖内层原材料溶液固化后，将微针背衬层原材料溶液填入模板，烘干后脱模得到内层微针贴片；将微针针尖外层原材料溶液填充入带有针状孔的大模板，刮除多余溶液后将内层微针贴片用力对位压入大模板中，烘干后脱模，制得双层微针贴片，制备方法简单、可靠。
本发明提供的双层微针贴片扎入皮肤后，针尖和背衬层分离，外层针尖在组织液的作用下迅速溶解，留下的内层针尖生物相容性强，不易产生免疫排斥反应；
本发明提供的双层微针贴片扎入皮肤后可缓释治疗药物，在抗炎同时修复表皮屏障，从而减轻特应性皮炎症状。
以下为实施例：
实施例1
一种基于甲基丙烯酸酯明胶和透明质酸钠的双层微针贴片，按照如下方法制备：
(1)配制微针针尖内层原材料溶液
微针针尖内层原材料溶液：配制含有治疗药物(曲安奈德，浓度为20mg/mL)的质量分数为30％的甲基丙烯酸酯明胶作为微针针尖内层原材料溶液，向微针针尖内层原材料溶液中添加体积分数为1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮，形成待固化微针原材料溶液并避光放置，该待固化微针针尖内层原材料溶液在紫外光照射下聚合即使微针针尖内层原材料溶液固化。
(2)配制微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液
微针针尖外层原材料溶液：配制含有质量分数为22.5％的透明质酸钠作为微针针尖外层原材料溶液，搅拌均匀并离心除去气泡后，4℃储存备用。
(3)制备双层微针贴片内层
首先，将微针针尖内层原材料溶液加入小模板中，并通过真空干燥使其充分填充到模板的空腔中，将多余的微针针尖内层原材料溶液移除。随后，为了固化微针针尖内层原材料溶液，使用UV辐照(350mW)30秒。重复填充-固化步骤，使模板针尖被充分填充。接着，加入微针背衬层原材料溶液，5000rpm离心后，37℃干燥12小时，脱模即获得双层微针贴片内层。
(4)制备双层微针贴片
首先，将微针针尖外层原材料溶液加入大模板中，并通过真空干燥使其充分填充到模板的空腔中，将多余的微针针尖外层原材料溶液移除。然后将上述脱模后的双层微针贴片内层通过定位法按入大模板中，37℃干燥6h，脱模获得双层微针贴片，如图1、2所示。
实施例2
一种基于聚乙二醇二丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的双层微针贴片，按照如下方法制备：
(1)配制微针针尖内层原材料溶液
微针针尖内层原材料溶液：配制含有治疗药物(地塞米松，浓度为20mg/mL)的质量分数为20％的聚乙二醇二丙烯酸酯作为微针针尖内层原材料溶液，向微针针尖内层原材料溶液中添加体积分数为1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮，形成待固化微针原材料溶液并避光放置，该待固化微针针尖内层原材料溶液在紫外光照射下聚合即使微针针尖内层原材料溶液固化。
(2)配制微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液
微针针尖外层原材料溶液：配制含有质量分数为40％的聚乙烯吡咯烷酮作为微针针尖外层原材料溶液，搅拌均匀并离心除去气泡后储存备用。
(3)制备双层微针贴片内层
首先，将微针针尖内层原材料溶液加入小模板中，并通过真空干燥使其充分填充到模板的空腔中，将多余的微针针尖内层原材料溶液移除。随后，为了固化微针针尖内层原材料溶液，使用UV辐照(350mW)30秒。重复填充-固化步骤，使模板针尖被充分填充。接着，加入微针背衬层原材料溶液，5000rpm离心后，37℃干燥12小时，脱模获得双层微针贴片内层。
(4)制备双层微针贴片
首先，将微针针尖外层原材料溶液加入大模板中，并通过真空干燥使其充分填充到模板的空腔中，将多余的微针针尖外层原材料溶液移除。然后将上述脱模后的双层微针贴片内层通过定位法按入大模板中，37℃干燥6h，脱模获得双层微针贴片，如图1、2所示。
实施例3产品的药效测试
用于特应性皮炎的双层微针贴片作用于小鼠特应性皮炎
以实施例1制备的双层微针贴片为例，用4％(w/v)的水合氯醛腹腔注射麻醉6只重量20-25g的雄性小鼠，背部备皮，通过多次涂抹二硝基氯苯创建小鼠特应性皮炎模型；
将上述特应性皮炎小鼠随机分为对照组和实验组，每组3只：对照组不接受任何治疗；实验组将双层微针贴片应用到小鼠背部，滴加少量生理盐水加速背衬层溶解，并用3M透明敷料将双层微针贴片固定在小鼠背部；治疗12天后，从小鼠背部创面取样，进行HE染色；
由图4所示的HE染色结果可见，对照组表皮增厚，说明特应性皮炎症状严重；而实验组小鼠表皮变薄，接近正常，皮肤基本恢复，表明本用于特应性皮炎的双层微针贴片可在抗炎同时修复表皮屏障，其功能多样、疗效显著，适用范围广，相对于对照组的自修复，本双层微针贴片具有良好的减轻特应性皮炎症状的能力。
本发明制备的用于特应性皮炎的双层微针贴片，与市售制剂地塞米松乳膏和他克莫司软膏、微针贴片相比，经可溶性微针贴片治疗后，可显著降低表皮厚度，促进皮肤天然屏障功能的修复，改善特应性皮炎症状。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于特应性皮炎的双层微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)制备内层微针：将含治疗药物的微针针尖内层原材料溶液填充入带有针状孔的小模板，微针针尖内层原材料溶液固化后，将微针背衬层原材料溶液填入模板，烘干后脱模得到内层微针贴片；
2)制备双层微针：将微针针尖外层原材料溶液填充入带有针状孔的大模板，刮除多余溶液后将内层微针贴片用力对位压入大模板中，烘干后脱模，制得双层微针贴片。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述微针针尖内层原材料溶液选自甲基丙烯酸酯明胶、甲基丙烯酰化透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸酯，其中装载的治疗药物选自曲安奈德、糠酸莫米松和地塞米松中的一种或多种，浓度为20-25mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液选自透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述微针针尖内层原材料溶液在固化之前需要避光放置。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述双层微针的针尖的阵列数大于20，内层针尖长度为0.2-1mm，外层针尖长度为0.4-1.5mm。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述针尖内层为圆锥形、三棱锥形或四棱锥形，当针尖内层为圆锥形时，其底部半径为100-300μm；当针尖内层为三棱锥形或四棱锥形时，其底部边长为100-300μm。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述针尖外层为圆锥形、三棱锥形或四棱锥形，当针尖外层为圆锥形时，其底部半径为100-600μm；当针尖外层为三棱锥形或四棱锥形时，其底部边长为100-600μm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，微针针尖内层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液通过真空或离心的方式充分填充入模板。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述微针针尖内层原材料溶液的固化方法为向微针针尖内层原材料溶液中加入体积百分比为1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮，在紫外光照射下聚合。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加入微针背衬层原材料溶液和微针针尖外层原材料溶液后，微针贴片的烘干温度为37℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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